本發(fā)明涉及頭孢克肟側(cè)鏈酸的合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種頭孢克肟側(cè)鏈酸的制備方法。

背景技術(shù)：

頭孢克肟是第三代口服頭孢類抗菌素藥物，經(jīng)體內(nèi)外研究顯示，該藥物抗菌譜廣，對(duì)化膿性鏈球菌、肺炎球菌、無乳鏈球菌、淋球菌、流感桿菌、摩拉卡他菌及大腸桿菌、肺炎桿菌等多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌具有良好抗菌活性，抗菌作用強(qiáng)，對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶具有較強(qiáng)的穩(wěn)定性，因此在臨床醫(yī)學(xué)中具有較為廣泛的使用。

頭孢克肟側(cè)鏈酸是合成頭孢克肟類抗菌素的重要中間體，而現(xiàn)有工藝中頭孢克肟側(cè)鏈酸的合成通常是由頭孢克肟開環(huán)側(cè)鏈酸與硫脲在甲醇-水溶液中并在縛酸劑醋酸鈉和碳酸氫鈉的存在下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)制得，該反應(yīng)中需要使用有機(jī)溶劑甲醇，而在生產(chǎn)中對(duì)于甲醇的存貯與使用需要配備較高的安全措施，并且生產(chǎn)工藝中還需對(duì)甲醇進(jìn)行回收工序，既增加工藝流程又增加生產(chǎn)成本，還存在生產(chǎn)安全隱患。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供了一種頭孢克肟側(cè)鏈酸的制備方法，該制備方法無需使用有機(jī)溶劑，采用水相溶液進(jìn)行反應(yīng)，能夠提高收率、降低成本。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的頭孢克肟側(cè)鏈酸的制備方法，設(shè)有由頭孢克肟開環(huán)側(cè)鏈酸與硫脲在水相溶液中反應(yīng)制得頭孢克肟側(cè)鏈酸的步驟，該步驟包括：

a、將頭孢克肟開環(huán)側(cè)鏈酸加入水中，控溫15~20℃，加入碳酸氫銨，至頭孢克肟開環(huán)側(cè)鏈酸溶解，然后調(diào)節(jié)pH至4.5±0.2，加入活性炭脫色，過濾得到頭孢克肟開環(huán)側(cè)鏈酸的銨鹽水溶液；

b、將硫脲加入水中，再加入碳酸氫銨溶解，澄清、過濾后得到硫脲溶液；

c、將頭孢克肟開環(huán)側(cè)鏈酸的銨鹽水溶液加入到硫脲溶液中進(jìn)行反應(yīng)，待反應(yīng)完畢，調(diào)反應(yīng)溶液pH至4.5±0.2，然后再用鹽酸溶液調(diào)pH至2.0~2.5，過濾、洗滌后得到固體頭孢克肟側(cè)鏈酸。

本發(fā)明的頭孢克肟側(cè)鏈酸的制備方法是利用頭孢克肟開環(huán)側(cè)鏈酸與碳酸氫銨發(fā)生成鹽反應(yīng)，將不溶于水的頭孢克肟開環(huán)側(cè)鏈酸轉(zhuǎn)化成溶于水的銨鹽，再進(jìn)一步將硫脲溶于水獲得的硫脲溶液與頭孢克肟開環(huán)側(cè)鏈酸的銨鹽水溶液進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，生產(chǎn)不溶于水的頭孢克肟側(cè)鏈酸固體，最后再對(duì)反應(yīng)溶液經(jīng)過調(diào)pH、脫水、過濾、洗滌的處理操作得到產(chǎn)物頭孢克肟側(cè)鏈酸。該制備方法采用在水相溶液進(jìn)行反應(yīng)，整個(gè)過程不需使用有機(jī)溶劑，反應(yīng)結(jié)束后對(duì)產(chǎn)物的處理操作簡單，不需進(jìn)行溶劑回收工序，減少了因蒸發(fā)溶劑等處理對(duì)產(chǎn)物活性及穩(wěn)定性的影響，因此該制備方法能夠提高產(chǎn)物的生產(chǎn)收率，降低生產(chǎn)成本，而且在安全生產(chǎn)及對(duì)生產(chǎn)環(huán)境影響方面都具有顯著的效益。

作為對(duì)上述方式的進(jìn)一步限定，所述步驟a得到的頭孢克肟開環(huán)側(cè)鏈酸的銨鹽水溶液中頭孢克肟開環(huán)側(cè)鏈酸的銨鹽濃度為30%~45%。

作為對(duì)上述方式的進(jìn)一步限定，所述步驟b得到的硫脲溶液中硫脲濃度為10%~15%。

作為對(duì)上述方式的進(jìn)一步限定，所述步驟c中控制頭孢克肟開環(huán)側(cè)鏈酸的銨鹽水溶液加入到硫脲溶液過程加入時(shí)間為50~70分鐘。

作為對(duì)上述方式的進(jìn)一步限定，所述步驟c的反應(yīng)溫度為20~27℃，反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)，反應(yīng)以40~60r/min的攪拌速率進(jìn)行攪拌。

作為對(duì)上述方式的進(jìn)一步限定，所述步驟a、c中均采用碳酸氫銨調(diào)節(jié)pH至4.5±0.2。

本發(fā)明進(jìn)一步限定制備方法中反應(yīng)物的最佳濃度配比、混合速率，及反應(yīng)溫度、時(shí)間等反應(yīng)條件，使反應(yīng)能夠在加快反應(yīng)速率、避免副反應(yīng)發(fā)生、減少產(chǎn)物后處理工序等方面達(dá)到最優(yōu)，從而顯著提高收率，降低生產(chǎn)成本，增加經(jīng)濟(jì)效益。

綜上所述，采用本發(fā)明的技術(shù)方案，獲得的頭孢克肟側(cè)鏈酸的制備方法，是以頭孢克肟開環(huán)側(cè)鏈酸與硫脲在水相溶液中進(jìn)行反應(yīng)制得頭孢克肟側(cè)鏈酸，制備方法中無需使用有機(jī)溶劑，且產(chǎn)物的后處理操作簡單，不需進(jìn)行溶劑回收工序，能夠提高產(chǎn)物的生產(chǎn)收率，降低生產(chǎn)成本，帶來顯著的經(jīng)濟(jì)效益，并且在安全生產(chǎn)及對(duì)生產(chǎn)環(huán)境影響方面具有積極作用，適于大規(guī)模工業(yè)應(yīng)用。

附圖說明

下面結(jié)合附圖及具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作更進(jìn)一步詳細(xì)說明：

圖1為本發(fā)明實(shí)施例獲得的頭孢克肟側(cè)鏈酸液相色譜檢測(cè)譜圖；

圖2為常規(guī)方法獲得的頭孢克肟側(cè)鏈酸液相色譜檢測(cè)譜圖。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例

本實(shí)施例涉及一種制備頭孢克肟側(cè)鏈酸的方法，包括以下步驟：

頭孢克肟開環(huán)側(cè)鏈酸通過實(shí)驗(yàn)室合成反應(yīng)制備得到，以乙酰乙酸叔丁酯為原料，經(jīng)過肟化、烴化、氯代酸解反應(yīng)合成頭孢克肟開環(huán)側(cè)鏈酸，純度＞92%；

a、在500ml四口瓶中，依次加入150g水、100g頭孢克肟開環(huán)側(cè)鏈酸，控溫15~20℃，緩慢加入碳酸氫銨，直至頭孢克肟開環(huán)側(cè)鏈酸溶解，然后使用碳酸氫銨調(diào)節(jié)pH值至4.5±0.2，再加入活性炭脫色，在15℃攪拌30分鐘，過濾得到頭孢克肟開環(huán)側(cè)鏈酸的銨鹽水溶液；該步驟中碳酸氫銨加入量為30.67g；

b、將34.6g硫脲、230ml水、3.85g碳酸氫銨依次加入到500ml四口瓶中，溶解澄清，抽濾即得硫脲溶液，該硫脲溶液的質(zhì)量濃度為12.89%；

c、在1000ml四口瓶中，將頭孢克肟開環(huán)側(cè)鏈酸的銨鹽水溶液，在20~27℃下，滴加到硫脲溶液中，約1小時(shí)滴加完畢，滴加過程中用碳酸氫銨調(diào)反應(yīng)溶液pH值為4.5±0.2，并在25~27℃下保溫反應(yīng)3小時(shí)，然后用質(zhì)量濃度10%的鹽酸調(diào)pH至2.0~2.5、過濾、用200ml純水洗滌、烘干后得到固體頭孢克肟側(cè)鏈酸81.94g，摩爾收率達(dá)74.98%。對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行液相色譜檢測(cè)，得到的液相色譜譜圖如圖1所示，檢測(cè)結(jié)果見下表所示：

由上表結(jié)果計(jì)算得到，產(chǎn)物頭孢克肟側(cè)鏈酸的純度為99.75%。

對(duì)比例

采用常規(guī)方法由頭孢克肟開環(huán)側(cè)鏈酸制備頭孢克肟側(cè)鏈酸，制備方法如下：

在500ml的四口瓶中，依次加入190ml水、179g甲醇、34.6g硫脲、64.2g醋酸鈉、76.8g碳酸氫鈉，20℃攪拌30分鐘，基本溶解；然后在20~25℃下分批加入頭孢克肟開環(huán)側(cè)鏈酸，0.5~1小時(shí)加完，保溫反應(yīng)4小時(shí)，降溫至15℃，抽濾得到固體；

在2000ml的四口瓶中，加入1000ml水，再加入上步得到的固體，在20~25℃下攪拌30分鐘，溶解澄清，加入5g活性炭，攪拌20分鐘，抽濾得到濾液；濾液重新加入2000ml四口瓶中，用質(zhì)量濃度30%的鹽酸調(diào)pH2.0~2.5，降溫15℃，抽濾得到固體；最后用200ml純水洗滌固體、烘干后得到頭孢克肟側(cè)鏈酸77.78g，摩爾收率達(dá)71.17%。對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行液相色譜檢測(cè)，得到的液相色譜譜圖如圖2所示，檢測(cè)結(jié)果見下表所示：

由上表結(jié)果計(jì)算得到，產(chǎn)物頭孢克肟側(cè)鏈酸的純度為99.55%。由于甲醇對(duì)頭孢克肟側(cè)鏈酸有一定的溶解度，母液中殘留的頭孢克肟側(cè)鏈酸較水相中多，所以導(dǎo)致收率較低。

將對(duì)比例和實(shí)施例的結(jié)果進(jìn)行比較可見，本發(fā)明的頭孢克肟側(cè)鏈酸的制備方法，采用在水相溶液進(jìn)行反應(yīng)，無需使用有機(jī)溶劑甲醇，避免了回收及溶劑殘留處理的環(huán)節(jié)，產(chǎn)物的后處理操作簡單，能夠提高產(chǎn)物的生產(chǎn)收率，降低生產(chǎn)成本，帶來顯著的經(jīng)濟(jì)效益，并且在安全生產(chǎn)及對(duì)生產(chǎn)環(huán)境影響方面具有積極作用。