本發(fā)明涉及一種通式(i)所示的稠合環(huán)γ-氨基酸衍生物，或者其立體異構體、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其藥物組合物以及在鎮(zhèn)痛領域的用途。
背景技術：
：電壓門控鈣通道由α1亞單位和輔助蛋白α2δ、β、γ亞基共同構成。α2δ蛋白可以調節(jié)鈣通道的密度及鈣通道電壓依賴性動力學(felixetal(1997)j.neuroscience17:6884-6891；klugbaueretal(1999)j.neuroscience19:684-691；hobometal(2000)eur.j.neuroscience12:1217-1226；andqinetal(2002)mol.pharmacol.62:485-496)。已經證實，對電壓依賴性鈣通道亞基α2δ表現出高親合力結合的化合物可有效治療疼痛，例如普瑞巴林和加巴噴丁。在哺乳動物中，α2δ蛋白有4個亞型，每個亞型均由不同的基因編碼。α2δ亞型1和亞型2與普瑞巴林表現出高親和力，而α2δ亞型3和亞型4無顯著的藥物結合力。然而，對于加巴噴丁，其較大程度改善糖尿病周圍神經病變患者病痛的比例約為60％(actaneurol.scand.101:359-371,2000)，對于普瑞巴林，雖然其耐受性優(yōu)于加巴噴丁，但其安全性更低，且有濫用或者使患者產生依賴的可能(amjhealthsystpharm.2007；64(14):1475-1482)。鑒于加巴噴丁和普瑞巴林的局限性，需要開發(fā)新的具有更好藥效的化合物。wo2002085839描述了可治療癲癇、神經變性障礙、疼痛等疾病的二環(huán)氨基酸類似物及其衍生物、前藥以及可藥用鹽和溶劑合物，其通式化合物如下：其中r1、r2各自獨立地選自氫、c1-6直鏈或支鏈烷基、c3-6環(huán)烷基、苯基或苯甲基，且式(xvii)中，r1、r2同時為氫，該文獻的化合物與本發(fā)明的化合物結構差異較大，不認為此文獻中具體描述是本發(fā)明的一部分。wo2004031124說明書中記載了其發(fā)明發(fā)合物作為中間體可制得的下式氨基酸衍生物，其通式化合物如下：其中n選自0、1或2，r1、r1a、r2、r2a、r3、r3a、r4和r4a各自獨立地選自氫、c1-6直鏈或支鏈烷基，或者r1和r2、或r2和r3結合形成任選被1或2個c1-6烷基取代的c3-7環(huán)烷基，該文獻的化合物與本發(fā)明的化合物結構差異較大，不認為此文獻中具體描述是本發(fā)明的一部分。wo2009041453描述了可治療疼痛的稠合環(huán)γ-氨基酸衍生物或其藥用鹽，其通式化合物如下：其中r1、r2、r2'、r4、r5、r6、r7、r8、r8'各自獨立地選自氫、鹵素、c1-6烷基或者r2和r2'與它們結合的碳原子一起形成c3-7環(huán)烷基，r3為氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6烷基鹵基團、羥基c1-6烷基、硫烷基c1-6烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷基硫烷基、c1-6烷基硫烷基c1-6烷基、c2-7?；虼鷆1-6烷基、c2-7酰氧基c1-6烷基或c3-7環(huán)烷基，不認為此文獻中具體描述是本發(fā)明的一部分。wo2010079668描述了可治療疼痛的稠合環(huán)γ-氨基酸衍生物或其藥用鹽，其通式化合物如下：其中r1、r5各自獨立地選自氫或c1-6烷基，r2、r3、r4和r4'各自獨立地選自氫原子、c1-6烷基或c3-6環(huán)烷基，或者r4和r4'相結合形成c3-6環(huán)烷基，r6選自氫、c1-6烷基或氨基保護基，r7選自氫、c1-6烷基或羧基保護基，r8和r8'相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素、c1-6烷基硫基、c1-6烷氧基或c1-6硫烷基，或者r8和r8'與它們結合的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基，該文獻的化合物與本發(fā)明的化合物結構差異較大，不認為此文獻中具體描述是本發(fā)明的一部分。wo2010084798a1描述了可治療疼痛的稠合環(huán)γ-氨基酸衍生物或其藥用鹽，其通式化合物如下：其中r1選自氫或c1-6烷基，r2選自氫、鹵素、c1-6烷基、鹵素取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6烷硫基，r3選自氫、鹵素、c1-6烷基、鹵素取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6烷硫基，r41選自氫或c1-6烷基，m和n獨立選自0、1或2。該文獻的化合物與本發(fā)明的化合物結構有差異，不認為此文獻中具體描述是本發(fā)明的一部分。技術實現要素：本發(fā)明的一個目的是提供一種結構新穎、藥效好的稠合環(huán)γ-氨基酸衍生物，或者其所有的立體異構體、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽、共晶或者前藥，本發(fā)明的另一目的在于提供一種包括所述的稠合環(huán)γ-氨基酸衍生物或者其立體異構體、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽、共晶或者前藥的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的在于提供所述稠合環(huán)γ-氨基酸衍生物或者其所有的立體異構體、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽、共晶或者前藥以及所述的藥物組合物在鎮(zhèn)痛領域的用途。本發(fā)明提供了一種通式(i)所示的化合物，或者其所有的立體異構體、溶劑化物、前藥代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶：其中：r2與r2’、r2與r3、r3與r3’、r3與r4、r4與r4’、r2與r4或r1與r5中任其一組直接連接并與其連接的碳原子一起形成1個3至6元的碳環(huán)，所述的碳環(huán)任選進一步被0至3個選自f、cl、br、i、羥基或c1-6烷基的取代基所取代；r1、r2、r2’、r3、r3’、r4、r4’和r5中未參與形成所述碳環(huán)的取代基各自獨立地選自h、f、cl、br、i、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c3-6環(huán)烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基或環(huán)烷基任選進一步被0至3個選自f、cl、br、i、羥基、c1-6烷基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基所取代；條件是當r2與r3或者r3與r4任其一組形成1個3碳環(huán)時，所述碳環(huán)被1至3個選自f、cl、br、i、羥基、c2-6烯基、c2-6炔基或c3-6環(huán)烷基的取代基所取代；r6選自h、c1-6烷基或氨基保護基；r7選自h、c1-6烷基或羧基保護基；r8和r8’各自獨立地選自h、f、cl、br、i或c1-6烷基，所述的烷基任選進一步被0至3個選自f、cl、br、i、羥基、c1-6烷基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基所取代。本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，提供了一種通式(i)所示的化合物，或者其所有的立體異構體、溶劑化物、前藥代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶：r2與r2’、r2與r3、r3與r3’、r3與r4、r4與r4’、r2與r4或r1與r5中任其一組直接連接并與其連接的碳原子一起形成1個3至6元的碳環(huán)，所述的碳環(huán)任選進一步被0至3個選自f、cl、br、i、羥基或c1-6烷基的取代基所取代，所述的碳環(huán)優(yōu)選進一步被0至3個選自f、cl、br、i、羥基、甲基、乙基、丙基或丁基取代基所取代，剩余的取代基各自獨立地選自h、f、cl、br、i、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c3-6環(huán)烷基，優(yōu)選h、f、cl、br、i、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基任選進一步被0至3個選自f、cl、br、i、羥基、c1-6烷基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基所取代；條件是當r2與r3或者r3與r4任其一組與其連接的碳原子一起形成1個3碳環(huán)時，所述碳環(huán)被1至3個選自f、cl、br、i、羥基、c2-6烯基、c2-6炔基或c3-6環(huán)烷基的取代基所取代，優(yōu)選進一步被1至3個選自f、cl、br、i、羥基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基的取代基所取代；r6選自h、c1-6烷基或氨基保護基，優(yōu)選h、甲基、乙基、丙基、丁基或氨基保護基，所述的氨基保護基優(yōu)選c1-6烷氧基羰基、c1-6烷基?；?、c6-10芳基?；3-15環(huán)烷基氧基羰基、c6-10芳基亞甲基、c3-10雜芳基亞甲基、芐基、三苯甲基或鄰苯二甲?；龅耐檠趸驶?、烷基?；?、芳基酰基、環(huán)烷基氧基羰基、芳基亞甲基或雜芳基亞甲基任選進一步被0至5個選自f、cl、br、i、羥基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或3至15元碳環(huán)基所取代，更優(yōu)選甲?；?、乙?；?、苯基?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐基氧基羰基、苯氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、金剛烷基氧基羰基、芐基羰基、芐基、三苯甲基或鄰苯二甲酰基；r7選自h、c1-6烷基或羧基保護基，優(yōu)選h、甲基、乙基、丙基、丁基或氨基保護基，所述的羧基保護基優(yōu)選c1-6烷基、芐基、c1-6烷基-(＝o)o-c1-6烷基-、c1-6烷基-o(＝o)-c1-6烷基-、(c1-6烷基)3硅基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚滿基或3-2-苯并[c]呋喃酮亞基，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、三氯乙基、芐基、對硝基芐基、鄰硝基芐基、對甲氧基芐基、對叔丁基芐基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、異丁酰氧基甲基、戊氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基乙基、丙酰氧基丙基、丁酰氧基乙基、異丁酰氧基乙基、新戊酰氧基乙基、己酰氧基乙基、異丁酰氧基甲基、乙基丁酰氧基甲基、二甲基丁酰氧基甲基、戊酰氧基乙基、甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基乙基、異丙氧基羰氧基乙基、叔丁氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基乙基、乙氧基羰氧基乙基、異丙氧基羰氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚滿基和3-2-苯并[c]呋喃酮亞基；r8和r8’各自獨立地選自h、f、cl、br、i或c1-4烷基，優(yōu)選h、f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基或丁基，所述的烷基、甲基、乙基、丙基或丁基任選進一步被0至3個選自f、cl、br、i、羥基、c1-6烷基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基所取代。本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，提供了一種通式(ia)所示的化合物，或者其所有的立體異構體、溶劑化物、前藥代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶：r2’、r3、r3’和r4’各自獨立地選自h、f、cl、br、i、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基或c3-6環(huán)烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基或環(huán)烷基任選進一步被0至3個選自f、cl、br、i、羥基、c1-6烷基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基所取代。其余取代基的定義與通式(i)中相同。本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，通式(ia)所示的化合物中：r1、r2’、r3、r3’、r4’和r5各自獨立地選自h、f、cl、br、i、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基或c3-6環(huán)烷基，優(yōu)選h、f、cl、br、i、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基任選進一步被0至3個選自f、cl、br、i、羥基、c1-6烷基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基所取代；r6選自h、c1-6烷基或氨基保護基，優(yōu)選h、甲基、乙基、丙基、丁基或氨基保護基，所述的氨基保護基優(yōu)選c1-6烷氧基羰基、c1-6烷基酰基、c6-10芳基?；?、c3-15環(huán)烷基氧基羰基、c6-10芳基亞甲基、c3-10雜芳基亞甲基、芐基、三苯甲基或鄰苯二甲?；?，所述的烷氧基羰基、烷基?；⒎蓟；h(huán)烷基氧基羰基、芳基亞甲基或雜芳基亞甲基任選進一步被0至5個選自f、cl、br、i、羥基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或3至15元碳環(huán)基所取代，更優(yōu)選甲酰基、乙?；?、苯基酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐基氧基羰基、苯氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、金剛烷基氧基羰基、芐基羰基、芐基、三苯甲基或鄰苯二甲?；?；r7選自h、c1-6烷基或羧基保護基，優(yōu)選h、甲基、乙基、丙基、丁基或氨基保護基，所述的羧基保護基優(yōu)選c1-6烷基、芐基、c1-6烷基-(＝o)o-c1-6烷基-、c1-6烷基-o(＝o)-c1-6烷基-、(c1-6烷基)3硅基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚滿基或3-2-苯并[c]呋喃酮亞基，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、三氯乙基、芐基、對硝基芐基、鄰硝基芐基、對甲氧基芐基、對叔丁基芐基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、異丁酰氧基甲基、戊氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基乙基、丙酰氧基丙基、丁酰氧基乙基、異丁酰氧基乙基、新戊酰氧基乙基、己酰氧基乙基、異丁酰氧基甲基、乙基丁酰氧基甲基、二甲基丁酰氧基甲基、戊酰氧基乙基、甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基乙基、異丙氧基羰氧基乙基、叔丁氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基乙基、乙氧基羰氧基乙基、異丙氧基羰氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚滿基和3-2-苯并[c]呋喃酮亞基；r8和r8’各自獨立地選自h、f、cl、br、i或c1-6烷基，優(yōu)選h、f、cl、br、i或c1-4烷基，更優(yōu)選h、f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基或丁基，所述的烷基、甲基、乙基、丙基或丁基任選進一步被0至3個選自f、cl、br、i、羥基、c1-6烷基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基所取代。本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，提供了一種通式(ib)、(ic)或(id)所示的化合物，或者其所有的立體異構體、溶劑化物、前藥代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶：其中，r9和r9’各自獨立的選自h、f、cl、br、i、cf3、c1-4烷基或c1-4烷氧基；n選自1、2、或3。其余取代基的定義與通式(i)中相同。本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，通式(ib)、(ic)或(id)所示的化合物中：r1、r2、r2’、r3、r3’、r4、r4’和r5各自獨立地選自h、f、cl、br、i、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c3-6環(huán)烷基，優(yōu)選h、f、cl、br、i、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基任選進一步被0至3個選自f、cl、br、i、羥基、c1-6烷基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基所取代；r6選自h、c1-6烷基或氨基保護基，優(yōu)選h、甲基、乙基、丙基、丁基或氨基保護基，所述的氨基保護基優(yōu)選c1-6烷氧基羰基、c1-6烷基酰基、c6-10芳基?；?、c3-15環(huán)烷基氧基羰基、c6-10芳基亞甲基、c3-10雜芳基亞甲基、芐基、三苯甲基或鄰苯二甲?；?，所述的烷氧基羰基、烷基?；⒎蓟；?、環(huán)烷基氧基羰基、芳基亞甲基或雜芳基亞甲基任選進一步被0至5個選自f、cl、br、i、羥基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或3至15元碳環(huán)基所取代，更優(yōu)選甲?；?、乙?；?、苯基?；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐基氧基羰基、苯氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、金剛烷基氧基羰基、芐基羰基、芐基、三苯甲基或鄰苯二甲?；?；r7選自h、c1-6烷基或羧基保護基，優(yōu)選h、甲基、乙基、丙基、丁基或氨基保護基，所述的羧基保護基優(yōu)選c1-6烷基、芐基、c1-6烷基-(＝o)o-c1-6烷基-、c1-6烷基-o(＝o)-c1-6烷基-、(c1-6烷基)3硅基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚滿基或3-2-苯并[c]呋喃酮亞基，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、三氯乙基、芐基、對硝基芐基、鄰硝基芐基、對甲氧基芐基、對叔丁基芐基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、異丁酰氧基甲基、戊氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基乙基、丙酰氧基丙基、丁酰氧基乙基、異丁酰氧基乙基、新戊酰氧基乙基、己酰氧基乙基、異丁酰氧基甲基、乙基丁酰氧基甲基、二甲基丁酰氧基甲基、戊酰氧基乙基、甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基乙基、異丙氧基羰氧基乙基、叔丁氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基乙基、乙氧基羰氧基乙基、異丙氧基羰氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚滿基和3-2-苯并[c]呋喃酮亞基；r8和r8’各自獨立地選自h、f、cl、br、i或c1-6烷基，優(yōu)選h、f、cl、br、i或c1-4烷基，更優(yōu)選h、f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基或丁基，所述的烷基、甲基、乙基、丙基或丁基任選進一步被0至3個選自f、cl、br、i、羥基、c1-6烷基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基所取代；r9和r9’各自獨立的選自h、f、cl、br、i、cf3、c1-4烷基或c1-4烷氧基，優(yōu)選h、f、cl、br、i、cf3、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或丁氧基；n選自1、2、或3。本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，提供了一種通式(ie)或(if)所示的化合物，或者其所有的立體異構體、溶劑化物、前藥代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶：r10和r10’各自獨立的選自h、f、cl、br、i、cf3、c1-4烷基或c1-4烷氧基；p選自0、1、2、或3；條件是當p選自0時，r10和r10’不同時為h。其余取代基的定義與通式(i)中相同。本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，通式(ie)或(if)所示的化合物中：r1、r2、r2’、r3’、r4、r4’和r5各自獨立地選自h、f、cl、br、i、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c3-6環(huán)烷基，優(yōu)選h、f、cl、br、i、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基任選進一步被0至3個選自f、cl、br、i、羥基、c1-6烷基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基所取代；r6選自h、c1-6烷基或氨基保護基，優(yōu)選h、甲基、乙基、丙基、丁基或氨基保護基，所述的氨基保護基優(yōu)選c1-6烷氧基羰基、c1-6烷基?；6-10芳基?；?、c3-15環(huán)烷基氧基羰基、c6-10芳基亞甲基、c3-10雜芳基亞甲基、芐基、三苯甲基或鄰苯二甲?；?，所述的烷氧基羰基、烷基?；⒎蓟；?、環(huán)烷基氧基羰基、芳基亞甲基或雜芳基亞甲基任選進一步被0至5個選自f、cl、br、i、羥基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或3至15元碳環(huán)基所取代，更優(yōu)選甲酰基、乙酰基、苯基?；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐基氧基羰基、苯氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、金剛烷基氧基羰基、芐基羰基、芐基、三苯甲基或鄰苯二甲?；?；r7選自h、c1-6烷基或羧基保護基，優(yōu)選h、甲基、乙基、丙基、丁基或氨基保護基，所述的羧基保護基優(yōu)選c1-6烷基、芐基、c1-6烷基-(＝o)o-c1-6烷基-、c1-6烷基-o(＝o)-c1-6烷基-、(c1-6烷基)3硅基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚滿基或3-2-苯并[c]呋喃酮亞基，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、三氯乙基、芐基、對硝基芐基、鄰硝基芐基、對甲氧基芐基、對叔丁基芐基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、異丁酰氧基甲基、戊氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基乙基、丙酰氧基丙基、丁酰氧基乙基、異丁酰氧基乙基、新戊酰氧基乙基、己酰氧基乙基、異丁酰氧基甲基、乙基丁酰氧基甲基、二甲基丁酰氧基甲基、戊酰氧基乙基、甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基乙基、異丙氧基羰氧基乙基、叔丁氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基乙基、乙氧基羰氧基乙基、異丙氧基羰氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚滿基和3-2-苯并[c]呋喃酮亞基；r8和r8’各自獨立地選自h、f、cl、br、i或c1-6烷基，優(yōu)選h、f、cl、br、i或c1-4烷基，更優(yōu)選h、f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基或丁基，所述的烷基、甲基、乙基、丙基或丁基任選進一步被0至3個選自f、cl、br、i、羥基、c1-6烷基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基所取代；r10和r10’各自獨立的選自h、f、cl、br、i、cf3、c1-4烷基或c1-4烷氧基，優(yōu)選h、f、cl、br、i、cf3、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或丁氧基；p選自0、1、2、或3；條件是當p選自0時，r10和r10’不同時為h。本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，通式(i)所示的化合物，或者其所有的立體異構體、溶劑化物、前藥代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶：r1與r5直接連接與其連接的碳原子一起形成1個3至6元的碳環(huán)，所述的碳環(huán)任選進一步被0至3個選自f、cl、br、i、羥基或c1-6烷基的取代基所取代，r2、r2’、r3、r3’、r4和r4’各自獨立地選自h、f、cl、br、i、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c3-6環(huán)烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基或環(huán)烷基任選進一步被0至3個選自f、cl、br、i、羥基、c1-6烷基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基所取代。本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，通式(i)所示的化合物，或者其所有的立體異構體、溶劑化物、前藥代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶：r1與r5直接連接并與其連接的碳原子一起形成1個3至6元的碳環(huán)，所述的碳環(huán)任選進一步被0至3個選自f、cl、br、i、羥基或c1-6烷基的取代基所取代，優(yōu)選進一步被0至3個選自f、cl、br、i、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基的取代基所取代，r2、r2’、r3、r3’、r4和r4’各自獨立地選自h、f、cl、br、i、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c3-6環(huán)烷基，優(yōu)選h、f、cl、br、i、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，任選進一步被0至3個選自f、cl、br、i、羥基、c1-6烷基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基所取代；r6選自h、c1-6烷基或氨基保護基，優(yōu)選h、甲基、乙基、丙基、丁基或氨基保護基，所述的氨基保護基優(yōu)選c1-6烷氧基羰基、c1-6烷基?；?、c6-10芳基酰基、c3-15環(huán)烷基氧基羰基、c6-10芳基亞甲基、c3-10雜芳基亞甲基、芐基、三苯甲基或鄰苯二甲酰基，所述的烷氧基羰基、烷基?；?、芳基酰基、環(huán)烷基氧基羰基、芳基亞甲基或雜芳基亞甲基任選進一步被0至5個選自f、cl、br、i、羥基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或3至15元碳環(huán)基所取代，更優(yōu)選甲?；⒁阴；?、苯基?；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐基氧基羰基、苯氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、金剛烷基氧基羰基、芐基羰基、芐基、三苯甲基或鄰苯二甲酰基；r7選自h、c1-6烷基或羧基保護基，優(yōu)選h、甲基、乙基、丙基、丁基或氨基保護基，所述的羧基保護基優(yōu)選c1-6烷基、芐基、c1-6烷基-(＝o)o-c1-6烷基-、c1-6烷基-o(＝o)-c1-6烷基-、(c1-6烷基)3硅基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚滿基或3-2-苯并[c]呋喃酮亞基，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、三氯乙基、芐基、對硝基芐基、鄰硝基芐基、對甲氧基芐基、對叔丁基芐基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、異丁酰氧基甲基、戊氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基乙基、丙酰氧基丙基、丁酰氧基乙基、異丁酰氧基乙基、新戊酰氧基乙基、己酰氧基乙基、異丁酰氧基甲基、乙基丁酰氧基甲基、二甲基丁酰氧基甲基、戊酰氧基乙基、甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基乙基、異丙氧基羰氧基乙基、叔丁氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基乙基、乙氧基羰氧基乙基、異丙氧基羰氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚滿基和3-2-苯并[c]呋喃酮亞基；r8和r8’各自獨立地選自h、f、cl、br、i或c1-6烷基，優(yōu)選h、f、cl、br、i或c1-4烷基，更優(yōu)選h、f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基或丁基，所述的烷基、甲基、乙基、丙基或丁基任選進一步被0至3個選自f、cl、br、i、羥基、c1-6烷基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基所取代。本發(fā)明的優(yōu)選方案，本發(fā)明的化合物選自，但不限于：本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物包括通式通式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)或者(if)所述的化合物或其所有的立體異構體、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽、共晶或者前藥，和一種或者多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。本發(fā)明還提供了所述通式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)或者(if)所示的化合物，或者其所有的立體異構體、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥，或者所述的藥物組合物，在制備用于治療和/或預防疼痛的藥物中的用途。具體地，本發(fā)明還提供了所述的通式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)或者(if)所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽、共晶或者前藥，或者所述的藥物組合物，在制備用于治療和/或預防選自以下一種或多種疾病的藥物中的用途：治療皰疹后神經痛、三叉神經痛、偏頭痛、與骨關節(jié)炎或關節(jié)風濕病相關的疼痛、下背疼痛、坐骨神經痛、牙痛、由燒傷引起的疼痛、由糖尿病性神經病引起的疼痛、由化療誘導的神經病變引起的疼痛、與hiv相關的神經痛、與aids相關的神經痛、與癌癥相關的神經痛或非神經痛、急性或慢性緊張性頭痛、手術后疼痛、纖維肌痛、癲癇、廣泛性焦慮癥或者不寧腿綜合征。除非有相反的陳述，在本發(fā)明中使用的術語具有下述含義。本發(fā)明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或f、cl、br、i均包括它們的同位素情況，及本發(fā)明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括12c、13c和14c，氫的同位素包括氕(h)、氘(d，又叫重氫)、氚(t，又叫超重氫)，氧的同位素包括16o、17o和18o，硫的同位素包括32s、33s、34s和36s，氮的同位素包括14n和15n，氟的同位素包括17f和19f，氯的同位素包括35cl和37cl，溴的同位素包括79br和81br?！巴榛笔侵?至20個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，優(yōu)選為1至8個碳原子的烷基，更優(yōu)選為1至6個碳原子的烷基，進一步優(yōu)選為1至4個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構體；所述的烷基可以任選進一步被0至6個選自f、cl、br、i、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、c1-6烷基、c1-6羥基烷基、c1-6烷氧基、3至8元碳環(huán)基、3至8元雜環(huán)基、3至8元碳環(huán)基氧基、3至8元雜環(huán)基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，本文中出現的烷基，其定義與本定義一致?！巴檠趸笔侵?o-烷基。非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環(huán)丙氧基和環(huán)丁氧基。所述的烷基可以任選進一步被0至5個選自f、cl、br、i、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基氧基、雜環(huán)基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出現的烷氧基，其定義與本定義一致?！巴榱蚧笔侵?s-烷基。非限制性實施例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、正己硫基、環(huán)丙硫基和環(huán)丁硫基。所述的烷基可以任選進一步被0至5個選自f、cl、br、i、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基氧基、雜環(huán)基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出現的硫烷基，其定義與本定義一致?！扒杌笔侵浮跋┗笔侵负?至3個碳-碳雙鍵，由2至20個碳原子組成的直鏈或者支鏈不飽和脂肪族烴基，優(yōu)選2至12個碳原子的烯基，更優(yōu)選2至8個碳原子的烯基，進一步優(yōu)選2至6個碳原子的烯基。非限制性實施例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以任選進一步被0至6個選自f、cl、br、i、烷基、烷氧基、直鏈烯基、直鏈炔基、氨基、硝基、氰基、巰基、酰胺基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基的取代基所取代?！叭不笔侵负?至3個碳-碳叁鍵，由2至20個碳原子組成的直鏈或者支鏈不飽和脂肪族烴基，優(yōu)選2至12個碳原子的炔基，更優(yōu)選2至8個碳原子的炔基，進一步優(yōu)選2至6個碳原子的炔基。非限制性實施例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任選進一步被0至4個選自f、cl、br、i、烷基、烷氧基、直鏈烯基、直鏈炔基、氨基、硝基、氰基、巰基、酰胺基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基的取代基所取代?！疤辑h(huán)基”是指飽和或者不飽和的非芳香環(huán)，非芳香環(huán)可以是3至8元的單環(huán)、4至12元稠合環(huán)或者10至15元三環(huán)體系，碳環(huán)基可以連接有橋環(huán)或者螺環(huán)，非限制性實施例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基和環(huán)十二烷基、環(huán)丁烯、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、所述的碳環(huán)基可以任選進一步被0至8個選自f、cl、br、i、＝o、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基氧基、雜環(huán)基氧基、羧基或者羧酸酯基所取代。本文中出現的碳環(huán)基，其定義與本定義一致?！半s環(huán)基”是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環(huán)或者非芳香環(huán)，芳香環(huán)或者非芳香環(huán)可以是3至8元的單環(huán)、4至12元雙環(huán)或者10至15元三環(huán)體系，且包含1至3個選自n、o或s的雜原子，優(yōu)選3至8元雜環(huán)基，雜環(huán)基的環(huán)中選擇性取代的n、s可被氧化成各種氧化態(tài)。雜環(huán)基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環(huán)基可以連接有橋環(huán)或者螺環(huán)，非限制性實施例包括環(huán)氧乙基、氮雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、1,3-二氧戊環(huán)基、1,4-二氧戊環(huán)基、1,3-二氧六環(huán)基、氮雜環(huán)庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻戊環(huán)基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氫呋喃基、氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷基、氮雜二環(huán)[5.2.0]壬烷基、氧雜三環(huán)[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基。所述的雜環(huán)基可以任選進一步被0至5個選自f、cl、br、i、＝o、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基氧基、雜環(huán)基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出現的雜環(huán)基，其定義與本定義一致。“氨基保護基”是指用于氨基保護的基團，該基團適用于保護氨基，使氨基不進行化學反應，但是在分子的其它部分完成所需化學反應之后該基團容易除去。非限制性實施例包括但不限于甲?；?、乙酰基、苯基?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐基氧基羰基、苯氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、金剛烷基氧基羰基、芐基氧基羰基、芐基羰基、芐基、苯甲基、三苯甲基、鄰苯二甲酰基?！棒然Ｗo基”是指用于羧基保護的基團，該基團適用于保護羧基，使羧基不進行化學反應，但是在分子的其它部分完成所需化學反應之后該基團容易除去。非限制性實施例包括但不限于指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、三氯乙基、芐基、對硝基芐基、鄰硝基芐基、對甲氧基芐基、對叔丁基芐基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、異丁酰氧基甲基、戊氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基乙基、丙酰氧基丙基、丁酰氧基乙基、異丁酰氧基乙基、新戊酰氧基乙基、己酰氧基乙基、異丁酰氧基甲基、乙基丁酰氧基甲基、二甲基丁酰氧基甲基、戊酰氧基乙基、甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基乙基、異丙氧基羰氧基乙基、叔丁氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基乙基、乙氧基羰氧基乙基、異丙氧基羰氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚滿基和3-2-苯并[c]呋喃酮亞基。“藥學上可接受的鹽”或者“其藥學上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物保持游離酸或者游離堿的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機堿或者有機堿，所述的游離堿通過與無毒的無機酸或者有機酸反應獲得的鹽。“藥物組合物”是指一種或多種本發(fā)明所述化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥和其它化學組分形成的混合物，其中，“其它化學組分”是指藥學上可接受的載體、賦形劑和/或一種或多種其它治療劑。“載體”是指不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的材料?！百x形劑”是指加入到藥物組合物中以促進化合物給藥的惰性物質。非限制性實施例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、淀粉、纖維素衍生物(包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑?！扒八帯笔侵缚山涹w內代謝轉化為具有生物活性的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的前藥通過修飾本發(fā)明化合物中的氨基或者羧基來制備，該修飾可以通過常規(guī)的操作或者在體內被除去，而得到母體化合物。當本發(fā)明的前藥被施予哺乳動物個體時，前藥被割裂形成游離的氨基或者羧基。“共晶”是指活性藥物成分(api)和共晶形成物(ccf)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結合而成的晶體，其中api和ccf的純態(tài)在室溫下均為固體，并且各組分間存在固定的化學計量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二元共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多元共晶?！皠游铩笔侵赴ú溉閯游?，例如人、陪伴動物、動物園動物和家畜，優(yōu)選人、馬或者犬?！傲Ⅲw異構體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構體，包括順反異構體、對映異構體和構象異構體。“任選”或“任選地”或“選擇性的”或“選擇性地”是指隨后所述的事件或狀況可以但未必發(fā)生，該描述包括其中發(fā)生該事件或狀況的情況及其中未發(fā)生的情況。例如，“選擇性地被烷基取代的雜環(huán)基”是指該烷基可以但未必存在，該描述包括其中雜環(huán)基被烷基取代的情況，及其中雜環(huán)基未被烷基取代的情況。ic50(被測量的抑制劑的半抑制濃度)：通過測試受試化合物50％抑制gabapentin與鈣離子通道結合所需的濃度。具體實施方式以下實施例詳細說明本發(fā)明的技術方案，但本發(fā)明的保護范圍包括但是不限于此?；衔锏慕Y構是通過核磁共振(nmr)或(和)質譜(ms)來確定的。nmr位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。nmr的測定是用(brukeravanceiii400和brukeravance300)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞砜(dmso-d6)，氘代氯仿(cdcl3)，氘代甲醇(cd3od)，內標為四甲基硅烷(tms)；ms的測定用(agilent6120b(esi)和agilent6120b(apci))；hplc的測定使用agilent1260dad高壓液相色譜儀(zorbaxsb-c18100×4.6mm,3.5μm)；薄層層析硅膠板使用煙臺黃海hsgf254或青島gf254硅膠板，薄層色譜法(tlc)使用的硅膠板采用的規(guī)格是0.15mm-0.20mm，薄層層析分離純化產品采用的規(guī)格是0.4mm-0.5mm；柱層析一般使用煙臺黃海硅膠200-300目硅膠為載體；本發(fā)明的己知起始原料可以采用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買于泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司；氮氣氛是指反應瓶連接一個約1l容積的氮氣氣球；氫氣氛是指反應瓶連接一個約1l容積的氫氣氣球；氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次；實施例中無特殊說明，反應在氮氣氛下進行；實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液；實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，室溫最適宜的反應溫度，為20-30℃；tbu，叔丁基；boc，叔丁基氧基羰基。實施例1：(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(氨基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丙烷]-6-基)乙酸(化合物1)(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(aminomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-3,1'-cyclopropan]-6-yl)aceticacid第一步：(±)-2-((1s,5r)-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-叉)乙酸乙酯(1b)(±)-ethyl2-((1s,5r)-bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-ylidene)acetate向反應瓶中加入氫化鈉(60％，2.2g，55.5mmol)和四氫呋喃(40ml)，降溫至0℃，滴加三乙基磷酰乙酸酯(12.4g，55.5mmol)的四氫呋喃溶液(5ml)，滴完，保溫反應1小時，滴加雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-酮(1a)(5g，46.2mmol)的四氫呋喃溶液(5ml)，滴完，升至室溫反應2小時。向反應液中加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)，攪拌分液，水相用乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝200:1-120:1)得到無色油狀物(±)-2-((1s,5r)-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-叉)乙酸乙酯(1b)(6.2g，產率：75％)。第二步：(±)-2-((1s,5r,6s)-6-(硝基甲基)雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-基)乙酸乙酯(1c)(±)-ethyl2-((1s,5r,6s)-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)acetate向反應瓶中加入(±)-2-((1s,5r)-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-叉)乙酸乙酯(1b)(5.5g，30.9mmol)，硝基甲烷(80ml)和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(4.7g，30.9mmol)，升溫至70℃反應4小時。向反應液中加入乙酸乙酯(80ml)和1m鹽酸水溶液(80ml)，攪拌分液，水相用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮,殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝200:1-120:1)得到無色油狀物(±)-2-((1s,5r,6s)-6-(硝基甲基)雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-基)乙酸乙酯(1c)(5.6g，產率：76％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.84-5.78(m,2h),4.79(q,2h),4.12(q,2h),3.31-3.23(m,1h),3.00(t,1h),2.70(d,2h),2.55(ddd,1h),2.44-2.26(m,2h),1.75(dd,1h),1.28(t,3h)。第三步：(±)-(1s,3's,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚[2]烯-6,3'-吡咯烷]-5'-酮(1d)(±)-(1s,3's,5r)-spiro[bicyclo[3.2.0]hept[2]ene-6,3'-pyrrolidin]-5'-one向反應瓶中依次加入(±)-2-((1s,5r,6s)-6-(硝基甲基)雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-基)乙酸乙酯(1c)(4.6g，19.2mmol)，還原鐵粉(5.4g，96.7mmol)，氯化銨(2.1g，39.3mmol)，加入乙醇(50ml)和水(25ml)溶解，升溫至回流反應5小時。將反應液冷至室溫，加入飽和食鹽水(50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和乙酸乙酯(50ml)，過濾，濾餅以乙酸乙酯洗滌(20ml×2)，分出水相，以乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得黃色油狀物，將黃色油狀物加入另一反應瓶中，加入鄰二甲苯(50ml)，加熱至回流反應5小時。將反應液冷至室溫，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝200:1-100:1)得到灰色固體(±)-(1s,3's,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚[2]烯-6,3'-吡咯烷]-5'-酮(1d)(2.5g，產率：80％)。msm/z(esi):164.1[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.94(s,1h),5.83-5.67(m,2h),3.36(d,2h),3.23-3.17(m,1h),2.85(t,1h),2.58-2.41(m,2h),2.37(d,1h),2.35-2.28(m,1h),2.13(d,1h),1.83(dd,1h)。第四步：(±)-(1s,3's,5r)-3-羥基螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,3'-吡咯烷]-5'-酮(1e)(±)-(1s,3's,5r)-3-hydroxyspiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,3'-pyrrolidin]-5'-one將醋酸汞(62.48g，196.1mmol)加入反應瓶中，加入四氫呋喃(250ml)和水(100ml)，冰浴冷卻，加入(±)-(1s,3's,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚[2]烯-6,3'-吡咯烷]-5'-酮(1d)(16g，98.0mmol)，升至室溫反應2小時，繼續(xù)升至50℃反應3小時，將反應液降溫至0℃，分批加入硼氫化鈉(5.4g，147.0mmol)，加完保溫反應1小時，以濃鹽酸調節(jié)體系ph值至2，繼續(xù)攪拌1小時。向反應液中加入水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)，過濾，濾液攪拌分液，水相以氯化鈉飽和后乙酸乙酯萃取(20ml×5)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-15:1)得到黃色糖漿狀物(±)-(1s,3's,5r)-3-羥基螺[雙環(huán)[3.2.0]庚-6,3'-吡咯烷]-5'-酮(1e)(7.7g，產率：43％)。msm/z(esi):182.1[m+1]。第五步：(±)-(1s,3's,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,3'-吡咯烷]-3,5'-二酮(1f)(±)-(1s,3's,5r)-spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,3'-pyrrolidine]-3,5'-dione向反應瓶中加入草酰氯(11g，86.7mmol)及二氯甲烷(120ml)，降溫至-78℃，滴加二甲基亞砜(13g，166.4mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)，滴完保溫反應10分鐘，滴加(±)-(1s,3's,5r)-3-羥基螺[雙環(huán)[3.2.0]庚-6,3'-吡咯烷]-5'-酮(1e)(7.7g，42.5mmol)的二氯甲烷溶液(30ml)，滴完，保溫反應15分鐘，滴加三乙胺(26g，257.0mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)，滴完，升至室溫反應30分鐘。冰浴冷卻反應液，滴加1m鹽酸水溶液(200ml)，攪拌分液，水相以二氯甲烷萃取(100ml×2)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝80:1-60:1)得到黃色油狀物(±)-(1s,3's,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,3'-吡咯烷]-3,5'-二酮(1f)(4.1g，產率：54％)。msm/z(esi):180.1[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.06(s,1h),3.52(s,2h),3.13-2.98(m,1h),2.93-2.87(m,1h),2.58-2.27(m,5h),2.24-2.07(m,2h),1.77(dd,1h)。第六步：(±)-(1r,3's,5r)-3-甲基烯螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,3'-吡咯烷]-5'-酮(1g)(±)-(1r,3's,5r)-3-methylenespiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,3'-pyrrolidin]-5'-one向反應瓶中加入甲基三苯基溴化膦(4g，11.2mmol)和四氫呋喃(10ml)，冰浴冷卻，加入叔丁醇鉀(1.25g，11.2mmol)，升至室溫反應40分鐘，冰浴冷卻，滴加(±)-(1s,3's,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,3'-吡咯烷]-3,5'-二酮(1f)(0.8g，4.5mmol)的四氫呋喃溶液(10ml)，滴完升至室溫反應2小時。向反應液中加入乙酸乙酯和水各(50ml)，攪拌分液,水層以乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并有機層,無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝150:1-100:1)得到白色固體(±)-(1r,3's,5r)-3-甲基烯螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,3'-吡咯烷]-5'-酮(1g)(0.35g，產率：40％)。msm/z(esi):178.1[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.82(brs,1h),4.98(d,2h),3.38(s,2h),2.87-2.73(m,1h),2.60(t,1h),2.45-2.23(m,4h),2.22-2.11(m,1h),2.05(dd,2h),1.58(dd,1h)。第七步：(±)-(1r,3's,5r)-雙螺[環(huán)丙烷基-3',1”-雙環(huán)[3.2.0]庚-6,3'-吡咯烷]-5'-酮(1h)(±)-(1r,3's,5r)-bispiro[cyclopropan-3',1”-bicyclo[3.2.0]heptane-6,3'-pyrrolidin-5'-one向反應瓶中加入(±)-(1r,3's,5r)-3-甲基烯螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,3'-吡咯烷]-5'-酮(1g)(1.0g，5.6mmol)和二氯甲烷(10ml)，降溫至-20℃，依次滴加1m二乙基鋅的甲苯溶液(28ml)，和二碘甲烷(15.1g，56.4mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)，滴完，升至室溫反應5小時。將反應液傾入冷的1m鹽酸水溶液中(50ml)，攪拌分液，水相以二氯甲烷(30ml×2)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1-80:1)，濃縮后的產品用甲基叔丁基醚打漿(20ml×2)得到白色固體(±)-(1r,3's,5r)-雙螺[環(huán)丙烷基-3',1”-雙環(huán)[3.2.0]庚-6,3'-吡咯烷]-5'-酮(1h)(0.5g，產率：50％)。msm/z(esi):192.2[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.71(brs,1h),3.42(s,2h),2.96-2.75(m,1h),2.63(t,1h),2.35(d,1h),2.25-2.08(m,2h),2.08-1.89(m,2h),1.81(brs,1h),1.29(d,1h),1.06(d,1h),0.72-0.54(m,2h),0.48-0.43(m,2h)。第八步：(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(氨基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丙烷]-6-基)乙酸(化合物1)(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(aminomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-3,1'-cyclopropan]-6-yl)aceticacid向反應瓶中加入(±)-(1r,3's,5r)-雙螺[環(huán)丙烷基-3',1”-雙環(huán)[3.2.0]庚-6,3'-吡咯烷]-5'-酮(1h)(0.5g，2.6mmol)，氫氧化鉀(1.8g，32.1mmol)，異丙醇(6ml)和水(0.6ml)，加熱回流反應24小時。將反應液減壓濃縮至干，加入水(20ml)，二氯甲烷(10ml×3)萃取，水相用冰醋酸調節(jié)ph為6，過濾，得白色固體(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(氨基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丙烷]-6-基)乙酸(化合物1)(0.45g，產率：82％)。msm/z(esi):210.1[m+1]。1hnmr(400mhz,cd3od)δ3.15(q,2h),2.96-2.80(m,1h),2.71-2.56(m,3h),2.07-1.82(m,4h),1.49(d,1h),1.10(d,1h),0.98-0.84(m,1h),0.75-0.58(m,1h),0.57-0.41(m,2h)。第一步：(±)-(1r,2s,3s,5r)-2-溴螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)]-3-醇(1b-1)(±)-(1r,2s,3s,5r)-2-bromospiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolan]-3-ol向反應瓶中加入(±)-(1s,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚[2]烯-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)](1a-1)(9.0g，59.14mmol)，丙酮(90ml)和水(45ml)，加入n-溴代丁二酰亞胺(12.63g，70.96mmol)，室溫攪拌5小時，減壓濃縮，加入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)，攪拌分液，水相以乙酸乙酯(100ml×2)萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液(150ml×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-8:1)得到無色油狀液體(±)-(1r,2s,3s,5r)-2-溴螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)]-3-醇(1b-1)(13.5g，收率：91.6％)。msm/z(esi):272.0(m+23)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ4.50(s,1h),4.23(s,1h),4.03-3.77(m,5h),3.23(t,1h),3.04-2.89(m,1h),2.65(ddd,1h),2.56-2.33(m,2h),2.06(d,1h)。第二步：(±)-(1r,2s,5r)-2-溴螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)]-3-酮(1c-1)(±)-(1r,2s,5r)-2-bromospiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolan]-3-one向反應瓶中加入(±)-(1r,2s,3s,5r)-2-溴螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)]-3-酮((1b-1)(13.4g，53.8mmol)和二氯甲烷(200ml)，0℃攪拌下加入戴斯-馬丁氧化劑(34.2g，80.7mmol)，加完升至室溫繼續(xù)攪拌2小時，冰浴冷卻，向反應液中加入10％(w％)的硫代硫酸鈉水溶液(200ml)，攪拌至反應液澄清，分液，水相以二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液(150ml×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到無色油狀液體(±)-(1r,2s,5r)-2-溴螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)]-3-酮(1c-1)(13.3g，收率：100％)。msm/z(esi):270.0(m+23)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ4.02(s,1h),3.98-3.85(m,3h),3.85-3.76(m,1h),3.33-3.12(m,1h),2.96(q,1h),2.85(dd,1h),2.71-2.60(m,1h),2.56(dd,1h),2.00(dd,1h)。第三步：(±)-(1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)]-3-酮(1d-1)(±)-(1r,5r)-spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolan]-3-one向反應瓶中加入(±)-(1r,2s,5r)-2-溴螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)]-3-酮(1c-1)(13.5g，54.6mmol)和冰醋酸(270ml)，冷卻至10℃，攪拌下緩慢分批加入鋅粉(12.5g，191mmol)，加完升至室溫攪拌40分鐘，過濾，濾餅以乙酸乙酯(50ml×2)洗滌，減壓濃縮，加入乙酸乙酯(400ml)，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml×2)及飽和氯化鈉溶液(100ml×1)洗滌，分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到無色油狀液體(±)-(1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)]-3-酮(1d-1)(6.8g，收率：74％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ4.03-3.63(m,4h),3.29-3.08(m,1h),2.78-2.68(m,2h),2.55-2.48(m,1h),2.45(dd,1h),2.31(ddd,1h),2.20(dd,1h),2.12-1.95(m,1h)。第四步：(±)-(1r,5r)-3-甲基烯螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)](1e-1)(±)-(1r,5r)-3-methylenespiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolane]反應瓶中加入三苯基膦溴甲烷(25.49g，71.35mmol)和四氫呋喃(150ml)，冷卻至0℃，攪拌下緩慢分批加入叔丁醇鉀(8g，71.35mmol)，加完升至室溫繼續(xù)攪拌1小時，再次冷卻至0℃，滴加(±)-(1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)]-3-酮(1d-1)(6g，35.67mmol)的四氫呋喃溶液(30ml)，滴畢升至室溫攪拌2小時，冰水浴冷卻下向反應液中加入水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)，攪拌后分液，水相用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液(150ml×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1-30:1)得到無色油狀液體(±)-(1r,5r)-3-甲基烯螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)](1e-1)(5.3g，收率：89％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ4.98(d,2h),4.00-3.66(m,4h),2.87(t,1h),2.65-2.22(m,5h),2.10(d,1h),1.89(dd,1h)。第五步：(±)-(1'r,5'r)-雙螺[環(huán)丙烷-1,3'-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6',2”-[1,3]二氧雜環(huán)戊烷](1f-1)(±)-(1'r,5'r)-dispiro[cyclopropane-1,3'-bicyclo[3.2.0]heptane-6',2”-[1,3]dioxolane]反應瓶中加入二乙基鋅(15ml，1m，15mmol)和二氯甲烷(15ml)，冰水浴下滴加二碘甲烷(4g，14.93mmol)，加畢0℃下攪拌10分鐘，滴加(±)-(1r,5r)-3-亞甲基螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)](1e-1)(1g，6.02mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液，0℃下攪拌7小時。將反應液緩慢倒入冰水中，滴加飽和氯化銨溶液至體系ph約為7，加入乙酸乙酯(30ml)，分液，水相用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液(100ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯＝40:1)，得淺黃色油狀液體(±)-(1'r,5'r)-雙螺[環(huán)丙烷-1,3'-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6',2”-[1,3]二氧雜環(huán)戊烷](1f-1)(0.77g，收率：70.64％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.96-3.73(m,4h),2.91-2.81(m,1h),2.60(dt,j＝13.7,6.8hz,1h),2.46(ddd,j＝12.5,8.9,3.5hz,1h),2.31(ddd,j＝13.3,6.4,0.9hz,1h),1.96(dd,j＝12.6,6.7hz,1h),1.88(dd,j＝13.3,9.3hz,1h),1.44(d,j＝13.3hz,1h),1.10(d,j＝12.6hz,1h),0.75-0.65(m,1h),0.61-0.52(m,1h),0.45-0.35(m,2h)。第六步：(±)-(1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丙]-6-酮(1g-1)(±)-(1r,5r)-spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-3,1'-cyclopropan]-6-one將(±)-(1'r,5'r)-雙螺[環(huán)丙烷-1,3'-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6',2”-[1,3]二氧雜環(huán)戊烷](1f-1)(16.8g，93.21mmol)溶于四氫呋喃(100ml)和水(100ml)中，降溫至0℃，滴加三氟乙酸(26ml)，加畢0℃反應10分鐘，升溫至室溫反應5小時，冰水浴下滴加飽和碳酸氫鈉溶液以調節(jié)體系ph為7-8，攪拌5分鐘，加入乙酸乙酯(200ml)，分液，水相用乙酸乙酯(200ml×2)萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液(500ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得淡黃色油狀液體(±)-(1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丙]-6-酮(1g-1)(12.2g，收率：96.14％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.66-3.55(m,1h),3.25(ddd,j＝18.2,9.3,4.2hz,1h),3.03-2.92(m,1h),2.87-2.76(m,1h),2.27(dd,j＝13.0,7.3hz,1h),2.05(dd,j＝13.1,9.0hz,1h),1.53(d,j＝13.1hz,1h),1.29(d,j＝13.0hz,1h),0.52-0.44(m,4h)。第七步：(±)-2-((1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丙]-6-亞基)乙酸叔丁酯(1h-1)(±)-tert-butyl2-((1r,5r)-spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-3,1'-cyclopropan]-6-ylidene)acetate反應瓶中加入氫化鈉(0.6g，25.04mol)和四氫呋喃(5ml)，冰水浴冷卻下滴加二乙基膦?；宜崾宥□?5.96g，25.04mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液，加畢0℃反應1小時，滴加(±)-(1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丙]-6-酮(1g-1)(3.1g，22.76mmol)的四氫呋喃(16ml)溶液，0℃攪拌5分鐘后升溫至室溫反應1小時。將反應液倒入水(100ml)中，加入乙酸乙酯(100ml)，攪拌10分鐘，分液，水相用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液(100ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得淡黃色油狀液體(±)-2-((1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丙]-6-亞基)乙酸叔丁酯(1h-1)(4.9g，收率：91.93％)。第八步：(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(硝基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丙]-6-基)乙酸叔丁酯(1i)(±)-tert-butyl2-((1r,5r,6s)-6-(nitromethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-3,1'-cyclopropan]-6-yl)acetate將(±)-2-((1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丙]-6-亞基)乙酸叔丁酯(1h-1)(16.7g，71.27mmol)溶于硝基甲烷(250ml)中，加入1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(21.7g，142.53mmol)，升溫至90℃反應過夜。將反應液冷卻至室溫后減壓濃縮，加入乙酸乙酯(300ml)和水(300ml)，攪拌5分鐘，分液，水相用乙酸乙酯(200ml×2)萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液(600ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯＝100:1)，得到淡黃色油狀液體(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(硝基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丙]-6-基)乙酸叔丁酯(1i)(12g，收率：57.01％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.84(d,j＝11.5hz,1h),4.73(d,j＝11.5hz,1h),2.93-2.82(m,1h),2.75-2.68(m,1h),2.56(q,j＝17.2hz,2h),2.21(ddd,j＝12.8,8.8,2.9hz,1h),2.12-2.02(m,1h),1.97(dd,j＝13.0,6.7hz,1h),1.85(dd,j＝13.0,7.3hz,1h),1.44(s,9h),1.30-1.20(m,1h),1.07(d,j＝13.0hz,1h),0.75-0.60(m,2h),0.56-0.43(m,2h)。將化合物(1i)(11.5g)通過手性制備柱拆分：儀器為tharanalyticalsfc(sfc-a)；色譜柱為chiralpakic,150×4.6mmi.d.,3μm；流動相為aforco2andbforiso-propanol(0.05％d乙酸乙酯)；梯度為b5-40％；流速為2.4ml/min；柱溫度為35℃，得到(1i)的異構體1(5.26g，保留時間：2.8分鐘)和(1i)的異構體2(4.66g，保留時間：3.14分鐘)。(1i)的異構體1、(1i)的異構體2選自或者第九步：(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(氨基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丙基]-6-基)乙酸叔丁酯(1j)(±)-tert-butyl-2-((1r,5r,6s)-6-(aminomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-3,1'-cyclopropan]-6-yl)acetate向反應瓶中依次加入(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(硝基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丙烷]-6-基)乙酸叔丁酯(1i)的異構體1(5.15g，17.4mmol)，還原鐵粉(4.88g，87.1mmol)，氯化銨(1.88g，34.8mmol)，乙醇(50ml)和水(25ml)，加熱至回流反應3小時。將反應液冷卻至室溫，加入飽和氯化鈉溶液(50ml)，飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)和乙酸乙酯(50ml)，過濾，濾渣用乙酸乙酯(20ml×2)洗滌，分出濾液中的水相，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)得到白色泡沫狀固體(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(氨基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丙基]-6-基)乙酸叔丁酯(1j)的異構體1(4.62g，產率：100％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.26(q,2h),2.88(dd,1h),2.73(t,1h),2.59(q,2h),2.19-1.99(m,2h),1.95(dd,1h),1.79(dd,1h),1.48-1.36(m,9h),1.26(d,1h),1.04(d,1h),0.71-0.56(m,2h),0.53-0.42(m,2h)。向反應瓶中依次加入(±)-2-((1s,5s,6r)-6-(硝基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丙烷]-6-基)乙酸叔丁酯(1i)的異構體2(4.72g，16mmol)，還原鐵粉(4.47g，80mmol)，氯化銨(1.73g，32mmol)，乙醇(46ml)和水(23ml)，加熱至回流反應3小時。將反應液冷卻至室溫，加入飽和氯化鈉溶液(50ml)，飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)和乙酸乙酯(50ml)，過濾，濾渣用乙酸乙酯(20ml×2)洗滌，分出濾液中的水相，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1-10:1)得到白色泡沫狀固體(±)-2-((1s,5s,6r)-6-(氨基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丙基]-6-基)乙酸叔丁酯(1j)的異構體2(4.24g，產率：100％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.14-3.00(m,2h),2.89-2.77(m,1h),2.63(t,1h),2.49(q,2h),2.03(dt,2h),1.94(dd,1h),1.78(dd,1h),1.45-1.39(m,9h),1.29(d,1h),1.04(d,1h),0.65-0.61(ddd,2h),0.51-0.43(m,2h)。(1j)的異構體1、(1j)的異構體2選自或者第十步：(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(氨基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丙烷]-6-基)乙酸(化合物1)(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(aminomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-3,1'-cyclopropan]-6-yl)aceticacid向反應瓶中加入(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(氨基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丙基]-6-基)乙酸叔丁酯(1j)的異構體1(4.62g，17.4mmol)，三氟醋酸(40ml)和二氯甲烷(80ml)，室溫攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，加入二氯甲烷(150ml)，滴加三乙胺至ph為7-8，過濾，濾餅用二氯甲烷(20ml×2)洗滌，得到(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(氨基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丙烷]-6-基)乙酸(化合物1)的異構體1(2.6g，產率：71.6％)。msm/z(esi):210.3[m+1]。1hnmr(400mhz,meod)δ3.22-3.08(m,2h),2.93-2.83(m,1h),2.74-2.53(m,3h),2.10-1.89(m,3h),1.85(dd,1h),1.49(d,1h),1.11(d,1h),0.93-0.83(m,1h),0.71-0.60(m,1h),0.54-0.41(m,2h)。向反應瓶中加入(±)-2-((1s,5s,6r)-6-(氨基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丙基]-6-基)乙酸叔丁酯(1j)的異構體2(4.24g，16mmol)，三氟醋酸(35ml)和二氯甲烷(70ml)，室溫攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，加入二氯甲烷(150ml)，滴加三乙胺至ph為7-8，過濾，濾餅用二氯甲烷(20ml×2)洗滌，得到(±)-2-((1s,5s,6r)-6-(氨基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丙烷]-6-基)乙酸(化合物1)的異構體2(2.32g，產率：70％)。msm/z(esi):210.3[m+1]。1hnmr(400mhz,meod)δ3.03(q,2h),2.76(dd,1h),2.61-2.42(m,3h),1.96-1.77(m,3h),1.73(dd,1h),1.37(d,1h),0.98(d,1h),0.80-0.73(m,1h),0.57-0.50(m,1h),0.43-0.30(m,2h)。(化合物1)的異構體1、(化合物1)的異構體2選自或者實施例2：(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(氨基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丁烷]-6-基)乙酸(化合物2)(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(aminomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-3,1'-cyclobutan]-6-yl)aceticacid第一步：(±)-(1r,2s,3s,5r)-2-溴螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)]-3-醇(2b)(±)-(1r,2s,3s,5r)-2-bromospiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolan]-3-ol向反應瓶中加入(±)-(1s,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚[2]烯-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)](2a)(9.0g，59.14mmol)，加入丙酮(90ml)和水(45ml)溶解，室溫攪拌下加入n-溴代丁二酰亞胺(12.63g，70.96mmol)，室溫繼續(xù)攪拌5小時。減壓濃縮至干，加入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)，攪拌分液，水相以乙酸乙酯萃取(100ml×2)，合并有機相，飽和食鹽水(150ml×1)洗滌，有機相無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-8:1)得到無色油狀物(±)-(1r,2s,3s,5r)-2-溴螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)]-3-醇(2b)(13.5g，收率：91.6％)。msm/z(esi):272.0[m+23]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.50(s,1h),4.23(s,1h),4.03-3.77(m,5h),3.23(t,1h),3.04-2.89(m,1h),2.65(ddd,1h),2.56-2.33(m,2h),2.06(d,1h)。第二步：(±)-(1r,2s,5r)-2-溴螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)]-3-酮(2c)(±)-(1r,2s,5r)-2-bromospiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolan]-3-one向反應瓶中加入(±)-(1r,2s,3s,5r)-2-溴螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)]-3-酮(2b)(13.4g，53.8mmol)，二氯甲烷(200ml)溶解，0℃攪拌下加入戴斯-馬丁氧化劑(34.2g，80.7mmol)，加完升至室溫繼續(xù)攪拌2小時。冰浴冷卻，向反應液中加入10％硫代硫酸鈉水溶液(200ml)，攪拌至反應液澄清，分液，水相以二氯甲烷萃取(100ml×3)，合并有機相，飽和食鹽水洗滌(150ml×1)，有機相無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到無色油狀物(±)-(1r,2s,5r)-2-溴螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)]-3-酮(2c)(13.3g，收率：100％)。msm/z(esi):270.0[m+23]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.02(s,1h),3.98-3.85(m,3h),3.85-3.76(m,1h),3.33-3.12(m,1h),2.96(q,1h),2.85(dd,1h),2.71-2.60(m,1h),2.56(dd,1h),2.00(dd,1h)。第三步：(±)-(1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)]-3-酮(2d)(±)-(1r,5r)-spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolan]-3-one向反應瓶中加入(±)-(1r,2s,5r)-2-溴螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)]-3-酮(2c)(13.5g，54.6mmol)，冰醋酸(270ml)溶解，冷卻至10℃，攪拌下緩慢分批加入鋅粉(12.5g，191mmol)，加完升至室溫繼續(xù)攪拌40分鐘。過濾，濾餅以乙酸乙酯(50ml×2)洗滌,減壓濃縮至干，加入乙酸乙酯(400ml)，有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml×2)及飽和食鹽水(100ml×1)洗滌，分液，有機相無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到無色油狀物(±)-(1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)]-3-酮(2d)(6.8g，收率：74％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.03-3.63(m,4h),3.29-3.08(m,1h),2.78-2.68(m,2h),2.55-2.48(m,1h),2.45(dd,1h),2.31(ddd,1h),2.20(dd,1h),2.12-1.95(m,1h)。第四步：(±)-(1r,5r)-3-甲基烯螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)](2e)(±)-(1r,5r)-3-methylenespiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolane]將三苯基膦溴甲烷(25.49g，71.35mmol)加入反應瓶中，加入四氫呋喃(150ml)，0℃冷卻攪拌下緩慢分批加入叔丁醇鉀(8g，71.35mmol)，加完升至室溫繼續(xù)攪拌1小時。0℃冷卻，滴加(±)-(1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)]-3-酮(2d)(6g，35.67mmol)的四氫呋喃溶液(30ml)，滴完升至室溫繼續(xù)攪拌2小時。冰浴冷卻下，向反應液中加入水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)，攪拌后分液，水相以乙酸乙酯(100ml×2)萃取，合并有機相，以飽和食鹽水洗滌(150ml×1)，有機相無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1-30:1)得到無色油狀物(±)-(1r,5r)-3-甲基烯螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)](2e)(5.3g，收率：89％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.98(d,2h),4.00-3.66(m,4h),2.87(t,1h),2.65-2.22(m,5h),2.10(d,1h),1.89(dd,1h)。第五步：(±)-(1r,5r)-3-環(huán)丁酮雙螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)](2f)將(±)-(1r,5r)-3-甲基烯螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)](2e)(5.0g，30.08mmol)加入反應瓶中，加入鋅粉(9.8g，150.4mmol)，置換氮氣三次，加入干燥乙醚(90ml)溶解，加熱至回流，滴加三氯乙酰氯(19.14g，105.28mmol)的乙醚溶液(45ml)，滴完，室溫反應1小時。將反應液冷至室溫，過濾，濾餅以乙酸乙酯洗滌(50ml×3)，濾液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(100ml×2)，水相以乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮后得到油狀物，將此油狀物加入另一反應瓶中，加入甲醇(100ml)溶解，室溫下攪拌下依次加入鋅粉(20g，307.7mmol)，氯化銨(16.6g，307.7mmol)，升溫至55℃攪拌反應1小時。過濾，濾餅以乙酸乙酯洗滌(50ml×3)，減壓濃縮至干，加入乙酸乙酯(200ml)，飽和碳酸氫鈉洗滌(100ml×2)，水相以乙酸乙酯萃取(100ml×2)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝12:1)得到無色糖漿狀物(±)-(1r,5r)-3-環(huán)丁酮雙螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)](2f)(3.5g，收率：56％)。msm/z(esi):209.1[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.90-3.76(m,4h),3.37(dd,1h),3.07(d,2h),3.00-2.91(m,2h),2.73-2.58(m,1h),2.57-2.42(m,1h),2.22(dd,1h),2.03(td,2h),1.85(dd,2h)。第六步：(±)-(1r,5r)-3-環(huán)丁烷雙螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)](2g)向反應瓶中加入(±)-(1r,5r)-3-環(huán)丁酮雙螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)](2f)(3.2g，15.37mmol)，氫氧化鉀(5.2g，92.2mmol)，水合肼(80％，7.7g，122.96mmol)，及一縮二乙二醇(64ml)，升溫至160℃反應1.5小時，減壓蒸去水和多余的水合肼，再升溫至210℃反應2小時。反應液冷至室溫，傾入水(100ml)中，以甲基叔丁基醚萃取(50ml×3)，有機相無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝80:1-60:1)得到無色油狀物(±)-(1r,5r)-3-環(huán)丁烷雙螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)](2g)(2.6g，收率：87％)。msm/z(esi):195.1[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.94-3.75(m,4h),2.89-2.73(m,1h),2.55-2.34(m,2h),2.22(dt,1h),2.12(dd,1h),2.08-1.97(m,2h),1.97-1.86(m,2h),1.86-1.73(m,2h),1.68(d,2h),1.61(dd,1h)。第七步：(±)-(1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丁烷]-6-酮(2h)(±)-(1r,5r)-spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-3,1'-cyclobutan]-6-one向反應瓶中加入(±)-(1r,5r)-3-環(huán)丁烷雙螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)](2g)(2.6g，13.4mmol)，30％醋酸水溶液(75ml)，升溫至70℃反應2小時。將反應液冷至室溫，加入乙酸乙酯和水各(50ml)，攪拌分液，水相以乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有機相，以飽和碳酸氫鈉洗滌(50ml×3)，有機相無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝80:1-50:1)得到無色油狀物(±)-(1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丁烷]-6-酮(2h)(1.8g，收率：90％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.58–3.51(m,1h),3.16(ddd,1h),2.90–2.82(d,1h),2.65(dt,1h),2.34(d,1h),2.90–1.80(d,8h),1.67(dd,1h)。第八步：(±)-2-((1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丁烷]-6-叉)乙酸乙酯(2i)(±)-ethyl2-((1r,5r)-spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-3,1'-cyclobutan]-6-ylidene)acetate向反應瓶中加入氫化鈉(60％，0.72g，18.0mmol)，四氫呋喃(60ml)，降溫至0℃，滴加三乙基磷酰乙酸酯(4.0g，18.0mmol)的四氫呋喃溶液(10ml)，滴完保溫反應1小時，滴加(±)-(1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丁烷]-6-酮(2h)(1.8g，13.4mmol)的四氫呋喃溶液(10ml)，滴完，升至室溫反應2小時。向反應液中加入水和乙酸乙酯各(50ml)，攪拌分液，水相以乙酸乙酯萃取(50ml×2)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝200:1-120:1)得到無色油狀物(±)-2-((1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丁烷]-6-叉)乙酸乙酯(2i)(2.2g，產率：83％)。msm/z(esi):221.2[m+1]。第九步：(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(硝基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丁烷]-6-基)乙酸乙酯(2j)(±)-ethyl2-((1r,5r,6s)-6-(nitromethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-3,1'-cyclobutan]-6-yl)acetate向反應瓶中加入(±)-2-((1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丁烷]-6-叉)乙酸乙酯(2i)(2.2g，10.0mmol)，硝基甲烷(50ml)和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1.52g，10.0mmol)，升溫至70℃反應8小時。向反應液中加入乙酸乙酯(50ml)和1mhcl水溶液(50ml)，攪拌分液，水相以乙酸乙酯萃取(30ml×2)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮,硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝200:1-120:1)得到無色油狀物(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(硝基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丁烷]-6-基)乙酸乙酯(2j)(2.1g，產率：75％)。將化合物(2j)通過手性制備柱拆分：儀器為mgⅱpreparativesfc(sfc-13)；色譜柱為chiralpakad,250×30mmi.d.,5um；流動相為aforco2andbformethanol；梯度為b10％；流速為60ml/min；柱溫度為38℃，得到化合物(2j)的異構體1(0.75g，保留時間：3.12分鐘)和異構體2(0.66g，保留時間：3.48分鐘)。msm/z(esi):304.3[m+23]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.77(dd,2h),4.14(q,2h),2.86-2.68(m,1h),2.60(q,3h),2.31-2.16(m,1h),2.14-2.08(m,2h),1.97-1.73(m,6h),1.73-1.57(m,2h),1.54(s,1h),1.27(t,3h)。(2j)的異構體1、(2j)的異構體2選自或者第十步：(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(硝基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丁烷]-6-基)乙酸(2k)(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(nitromethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-3,1'-cyclobutan]-6-yl)aceticacid向反應瓶中加入(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(硝基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丁烷]-6-基)乙酸乙酯(2j)的異構體1(0.75g，2.7mmol)，甲醇(8ml)和水(2ml)，和氫氧化鉀(0.8g，14.3mmol)，室溫攪拌5小時，減壓濃縮，加入水(20ml)，1n鹽酸調節(jié)ph至2，乙酸乙酯萃取(30ml×2)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝120:1-100:1)得到白色固體(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(硝基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丁烷]-6-基)乙酸(2k)的異構體1(0.66g，產率：98％)。msm/z(esi):276.1[m+23]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.78(dd,2h),2.86-2.73(m,1h),2.69(q,2h),2.66-2.55(m,1h),2.27-2.17(m,1h),2.15-2.08(m,2h),1.99-1.58(m,9h)。向反應瓶中加入(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(硝基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丁烷]-6-基)乙酸乙酯(2j)的異構體2(0.66g，2.35mmol)，甲醇(8ml)和水(2ml)，和氫氧化鉀(0.7g，12.46mmol)，室溫攪拌5小時，減壓濃縮，加入水(20ml)，1m鹽酸調節(jié)ph至2，乙酸乙酯萃取(30ml×2)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝120:1-100:1)得到白色固體(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(硝基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丁烷]-6-基)乙酸(2k)的異構體2(0.56g，產率：93％)。msm/z(esi):276.1[m+23]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.78(dd,2h),2.86-2.73(m,1h),2.69(q,2h),2.66-2.55(m,1h),2.27-2.17(m,1h),2.15-2.08(m,2h),1.99–1.58(m,9h)。(2k)的異構體1、(2k)的異構體2選自或者第十一步：(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(氨基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丁烷]-6-基)乙酸(化合物2)(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(aminomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-3,1'-cyclobutan]-6-yl)aceticacid向反應瓶中加入(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(硝基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丁烷]-6-基)乙酸(2k)的異構體1(0.66g，2.6mmol)，甲醇(20ml)和10％鈀碳(50％，0.075g),置換氫氣三次，室溫攪拌反應5小時。過濾除去鈀碳，濾餅以甲醇(10ml)洗滌，減壓濃縮至干，殘留物用二氯甲烷(5ml)打漿，過濾，得到白色固體(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(氨基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丁烷]-6-基)乙酸(化合物2)的異構體1(0.18g，產率：31％)。msm/z(esi):224.2[m+1]。1hnmr(400mhz,cd3od)δ3.12(d,2h),2.83-2.66(m,1h),2.60-2.55(m,3h),2.34-2.19(m,1h),2.14(t,1h),2.05(dd,1h),1.98(ddd,1h),1.93-1.78(m,6h),1.69(dd,1h),1.61(dd,1h)。向反應瓶中加入(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(硝基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丁烷]-6-基)乙酸(2k)的異構體2(0.56g，2.2mmol)，甲醇(20ml)和10％鈀碳(50％，0.075g)，置換氫氣三次，室溫攪拌反應5小時。過濾，濾餅用甲醇(10ml)洗滌，減壓濃縮至干，殘留物用二氯甲烷(5ml)打漿，過濾，得到白色固體(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(氨基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丁烷]-6-基)乙酸(化合物2)的異構體2(0.2g，產率：40％)。msm/z(esi):224.3[m+1]。1hnmr(400mhz,cd3od)δ3.12(d,2h),2.83-2.66(m,1h),2.60-2.55(m,3h),2.34-2.19(m,1h),2.14(t,1h),2.05(dd,1h),1.98(ddd,1h),1.93-1.78(m,6h),1.69(dd,1h),1.61(dd,1h)。(化合物2)的異構體1、(化合物2)的異構體2選自或者實施例3：(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(氨甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2,1'-環(huán)丙烷]-6-基)乙酸(化合物3)(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(aminomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-2,1'-cyclopropan]-6-yl)aceticacid第一步：(±)-(1'r,2's,4'r,6'r)-3'-氧雜螺[[1,3]二氧戊烷-2,7'-三環(huán)[4.2.0.02,4]辛烷](3a)(±)-(1'r,2's,4'r,6'r)-3'-oxaspiro[[1,3]dioxolane-2,7'-tricyclo[4.2.0.02,4]octane]向反應瓶中加入(±)-(1s,5r)-螺[二環(huán)[3.2.0]庚[2]烯-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)](2a)(2.7g，18.0mmol)和二氯甲烷(50ml)，室溫下分批加入間氯過氧苯甲酸(6.2g，36.0mmol)，室溫反應2小時。向反應液中加入二氯甲烷(100ml)和2m的硫代硫酸鈉水溶液(100ml)，攪拌30分鐘，分液，水相用二氯甲烷萃取(50ml×2)，合并有機相，以2m氫氧化鈉溶液洗滌(100ml×2)，水洗(100ml×2)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得粗產物(±)-(1'r,2's,4'r,6'r)-3'-氧雜螺[[1,3]二氧戊烷-2,7'-三環(huán)[4.2.0.02,4]辛烷](3a)(3.0g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.95-3.72(m,4h),3.53(d,j＝2.0hz,1h),3.43(s,1h),2.78-2.62(m,2h),2.44-2.31(m,1h),2.20-1.97(m,3h)。第二步：(±)-(1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊烷]-2-醇(3b)(±)-(1r,5r)-spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolan]-2-ol向反應瓶中加入四氫鋁鋰(0.5g，13.5mmol)，氮氣保護，加入甲基叔丁基醚(15ml)和四氫呋喃(15ml)，室溫下滴加(±)-(1'r,2's,4'r,6'r)-3'-氧雜螺[[1,3]二氧戊烷-2,7'-三環(huán)[4.2.0.02,4]辛烷](3a)(3.0g，18mmol)的四氫呋喃溶液(10ml)，加熱回流反應6小時，冰浴下滴加飽和氯化銨溶液至ph為7左右，過濾，濾液以乙酸乙酯萃取(80ml×3)，水洗(150ml×2)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到淡黃色油狀物(±)-(1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊烷]-2-醇(3b)(1.8g，產率：60％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.96-3.71(m,4h),3.53(t,j＝2.2hz,1h),3.43(d,j＝2.4hz,1h),2.75-2.63(m,2h),2.47-2.31(m,1h),2.20-1.96(m,3h)。第三步：(±)-(1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊烷]-2-酮(3c)(±)-(1r,5r)-spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolan]-2-one向反應瓶中加入(±)-(1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊烷]-2-醇(3b)(1.7g，10.0mmol)和二氯甲烷(40ml)，冰浴下分批加入戴斯馬丁氧化劑(8.4g，20.0mmol)，室溫反應2小時。向反應液中加入二氯甲烷(100ml)和2m硫代硫酸鈉水溶液(100ml)，攪拌30分鐘，分液，水相以二氯甲烷萃取(50ml×2)，合并有機相，依次用2m氫氧化鈉溶液(100ml×2)和水洗(100ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6:1)得到淡黃色油狀物(±)-(1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊烷]-2-酮(3c)(1.1g，產率：80％)。msm/z(esi):169.1[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.01-3.83(m,4h),3.17(t,j＝8.0hz,1h),2.82-2.63(m,2h),2.61-2.50(m,1h),2.34-2.10(m,3h),2.03-1.87(m,1h)。第四步：(±)-(1r,5r)-2-亞甲基螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊烷](3d)(±)-(1r,5r)-2-methylenespiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolane]向反應瓶中加入三苯基甲基溴化膦(12.7g，35.7mmol)和四氫呋喃(60ml)，氮氣保護，降溫至0℃，分批加入叔丁醇鉀(4g，35.7mmol)，加完保溫5分鐘，室溫攪拌30分鐘，冰浴下滴加(±)-(1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊烷]-2-酮(3c)(2g，11.9mmol)的四氫呋喃溶液(10ml)，加完升至室溫反應2小時。冰浴下滴加飽和氯化銨溶液至ph為7左右，以乙酸乙酯萃取(100ml×3)，水洗(150ml×2)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到淡黃色油狀物(±)-(1r,5r)-2-亞甲基螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊烷](3d)(1.3g，產率：68％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.86-4.67(m,2h),3.97-3.76(m,4h),2.98(ddd,j＝8.7,2.8,1.4hz,1h),2.83(dd,j＝13.9,7.9hz,1h),2.73-2.59(m,2h),2.28(dd,j＝15.4,8.0hz,1h),2.06(ddd,j＝13.6,5.2,1.0hz,1h),1.91(dd,j＝13.1,8.2hz,1h),1.69-1.53(m,1h)。第五步：(±)-(1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2,1'-環(huán)丙烷]-6,2'二氧戊烷(3e)(±)-(1r,5r)-spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-2,1'-cyclopropan]-6,2'-[1,3]dioxolane向反應瓶中加入二乙基鋅(0.6g，5mmol)和二氯甲烷(10ml)，氮氣保護，降溫至0℃，滴加二碘甲烷(1.3g，5mmol)，加完保溫15分鐘，滴加(±)-(1r,5r)-2-亞甲基螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊烷](3d)(0.3g，2mmol)的二氯甲烷溶液(4ml)，加完保溫反應6小時。冰浴下滴加1m鹽酸至ph為7左右，以乙酸乙酯萃取(50ml×3)，水洗(50ml×2)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)得到淡黃色油狀物(±)-(1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2,1'-環(huán)丙烷]-6,2'二氧戊烷(3e)(0.2g，產率：56％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.89-3.70(m,4h),2.91(td,j＝8.3,3.0hz,1h),2.35(ddd,j＝13.7,9.1,3.1hz,1h),2.20(td,j＝12.5,7.0hz,1h),2.07(ddd,j＝13.8,5.5,1.2hz,1h),1.81-1.70(m,2h),1.71-1.57(m,1h),1.08(dd,j＝12.5,7.2hz,1h),0.45-0.22(m,4h)。第六步：(±)-(1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2,1'-環(huán)丙烷]-6-酮(3f)(±)-(1r,5r)-spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-2,1'-cyclopropan]-6-one向反應瓶中加入(±)-(1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2,1'-環(huán)丙烷]-6,2'二氧戊烷(3e)(0.36g，2mmol)，加入溶劑四氫呋喃(3ml)和水(3ml)，冰浴下滴加三氟醋酸(0.7ml)，室溫反應4小時，冰浴下滴加飽和碳酸氫鈉溶液至ph為7左右，以乙酸乙酯萃取(20ml×3)，水洗(30ml×2)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30:1)得到淡黃色油狀物(±)-(1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2,1'-環(huán)丙烷]-6-酮(3f)(0.2g，產率：74％)。msm/z(esi):137.1[m+1]。第七步：(±)-2-((1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2,1'-環(huán)丙基]-6-亞甲基)乙酸叔丁酯(3g)(±)-tert-butyl2-((1r,5r)-spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-2,1'-cyclopropan]-6-ylidene)acetate向反應瓶中加入氫化鈉(60％，2.0g，82.4mmol)和四氫呋喃(100ml)，降溫至0℃，滴加二乙基磷酰乙酸叔丁酯(18.6g，82.4mmol)的四氫呋喃溶液(25ml)，滴完，保溫反應20分鐘，滴加(±)-(1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2,1'-環(huán)丙烷]-6-酮(3f)(7g，51.5mmol)的四氫呋喃溶液(25ml)，滴完，升至室溫反應2小時。向反應液中加入水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)，攪拌分液，水相以乙酸乙酯萃取(100ml×2)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40:1)得到無色油狀物(±)-2-((1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2,1'-環(huán)丙基]-6-亞甲基)乙酸叔丁酯(3g)(8.5g，產率：80％)。msm/z(esi):235.1[m+1]。第八步：(±)-2-((1r,5r)-6-(硝基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2,1'-環(huán)丙烷]-6-基)乙酸叔丁酯(3h)(±)-tert-butyl2-((1r,5r,6s)-6-(nitromethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-2,1'-cyclopropan]-6-yl)acetate向反應瓶中加入(±)-2-((1r,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2,1'-環(huán)丙基]-6-亞甲基)乙酸叔丁酯(3g)(8.5g，41.3mmol)，硝基甲烷(120ml)和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(6.3g，41.3mmol)，升溫至70℃反應6小時。向反應液中加入乙酸乙酯(100ml)和1m鹽酸溶液(100ml)，攪拌分液，水相以乙酸乙酯萃取(100ml×2)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮,硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40:1)，得到無色油狀物(±)-2-((1r,5r)-6-(硝基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2,1'-環(huán)丙烷]-6-基)乙酸叔丁酯(3h)(7g，產率：60％)。將化合物3h通過手性柱拆分：儀器為tharanalyticalsfc(sfc-6)；色譜柱為chiralpakad,300×50mmi.d.,10μm；流動相為aforco2andbformethanol(0.05％dea)；梯度為b30％；流速為200ml/min；柱溫度為35℃，得(3h)的異構體1(3.2g，保留時間：2.76分鐘)和(3h)的異構體2(3.0g，保留時間：3.68分鐘)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.79(d,j＝11.6hz,1h),4.70(d,j＝11.6hz,1h),2.90-2.71(m,1h),2.58-2.41(m,2h),2.28-2.03(m,3h),1.97-1.80(m,1h),1.77-1.66(m,2h),1.46(s,9h),1.26(dd,j＝12.8,7.3hz,1h),0.52-0.31(m,4h)。(3h)的異構體1、(3h)的異構體2選自或者第九步：(±)-2-((1r,5r)-6-(氨甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2,1'-環(huán)丙烷]-6-基)乙酸叔丁酯(3i)(±)-tert-butyl2-((1r,5r,6s)-6-(aminomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-2,1'-cyclopropan]-6-yl)acetate向反應瓶中加入(±)-2-((1r,5r)-6-(硝基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2,1'-環(huán)丙烷]-6-基)乙酸叔丁酯(3h)的異構體1(3.2g，11.9mmol)、乙醇(30ml)和水(15ml)，然后再加入還原鐵粉(5.3g，95.2mmol)和氯化銨(5.0g，95.2mmol)，回流反應6小時。將反應液冷卻后抽濾，乙酸乙酯洗滌(15ml×3)，收集濾液，減壓濃縮，水相以乙酸乙酯萃取(60ml×3)，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮,硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-10:1)，得到白色固體(±)-2-((1r,5r)-6-(氨甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2,1'-環(huán)丙烷]-6-基)乙酸叔丁酯(3i)的異構體1(2.0g，產率：72％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.81(s,2h),3.22(q,j＝13.1hz,2h),2.76(t,j＝7.3hz,1h),2.52(q,j＝16.0hz,2h),2.23-2.00(m,3h),1.86(ddd,j＝15.9,13.4,7.8hz,1h),1.77-1.60(m,2h),1.45(s,9h),1.24(dd,j＝12.4,6.8hz,1h),0.54-0.30(m,4h)。向反應瓶中加入(±)-2-((1r,5r)-6-(硝基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2,1'-環(huán)丙烷]-6-基)乙酸叔丁酯(3h)的異構體2(2.5g，9.3mmol)，乙醇(28ml)和水(14ml)，然后再加入還原鐵粉(3.2g，55.8mmol)和氯化銨(3.0g，55.8mmol)，回流反應6小時。將反應液冷卻后抽濾，乙酸乙酯洗滌(15ml×3)，收集濾液，減壓濃縮，水相以乙酸乙酯萃取(60ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮,硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-10:1)，得到白色固體(±)-2-((1r,5r)-6-(氨甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2,1'-環(huán)丙烷]-6-基)乙酸叔丁酯(3i)的異構體2(1.8g，產率：81％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.33-3.17(m,2h),2.78(s,1h),2.63-2.44(m,2h),2.14(ddd,j＝15.5,9.2,5.0hz,3h),1.87(dd,j＝12.6,5.6hz,1h),1.76-1.59(m,2h),1.45(d,j＝1.9hz,9h),1.23(dd,j＝12.2,6.9hz,1h),0.51-0.27(m,4h)。(3i)的異構體1、(3i)的異構體2選自或者第十步：(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(氨甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2,1'-環(huán)丙烷]-6-基)乙酸(化合物3)(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(aminomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-2,1'-cyclopropan]-6-yl)aceticacid向反應瓶中加入(±)-2-((1r,5r)-6-(氨甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2,1'-環(huán)丙烷]-6-基)乙酸叔丁酯(3i)的異構體1(1.8g，7.5mmol)，加入二氯甲烷(20ml)冰浴下滴加三氟醋酸(10ml)，加完室溫反應4小時，減壓濃縮干，所得粗產物溶于200ml二氯甲烷中，以三乙胺調節(jié)溶液ph為7-8，減壓抽濾，二氯甲烷洗滌(20ml×3)，烘干，得到白色固體(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(氨甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2,1'-環(huán)丙烷]-6-基)乙酸(化合物3)的異構體1(1.1g，產率：73％)。msm/z(esi):210.3[m+1]。1hnmr(400mhz,cd3od)δ3.12(d,j＝1.6hz,2h),2.71(t,j＝7.2hz,1h),2.59-2.46(m,2h),2.31(td,j＝12.3,7.9hz,1h),2.17-2.06(m,1h),1.98-1.82(m,3h),1.69(dd,j＝12.8,6.6hz,1h),1.36-1.22(m,1h),0.55-0.35(m,4h)。13cnmr(101mhz,cd3od)δ185.69,49.28,44.96,43.16,40.97,36.03，34.88,33.44,26.86,26.68，14.67，3.93.向反應瓶中加入(±)-2-((1r,5r)-6-(氨甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2,1'-環(huán)丙烷]-6-基)乙酸叔丁酯(3i)的異構體2(1.8g，7.5mmol)，加入二氯甲烷(20ml)冰浴下滴加三氟醋酸(10ml)，加完室溫反應4小時，減壓濃縮干，所得粗產物溶于二氯甲烷(200ml)中，以三乙胺調節(jié)溶液ph為7-8，減壓抽濾，二氯甲烷洗滌(20ml×3)，烘干，得到白色固體(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(氨甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2,1'-環(huán)丙烷]-6-基)乙酸(化合物3)的異構體2(1.0g，產率：72％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ3.12(dd,j＝8.8,1.8hz,2h),2.55(d,j＝9.9hz,2h),2.31(td,j＝12.3,7.8hz,1h),2.17-2.07(m,1h),1.95-1.86(m,3h),1.68(dd,j＝12.8,6.6hz,1h),1.30(ddd,j＝12.8,11.2,6.6hz,1h),1.07(td,j＝7.4,1.7hz,1h),0.55-0.32(m,4h)。13cnmr(101mhz,cd3od)δ178.60,49.34,44.94,43.48,40.97,36.04，34.88,33.47,26.87,26.69，14.67，3.93。msm/z(esi):210.3[m+1]。(化合物3)的異構體1、(化合物3)的異構體2選自或者實施例4:(±)-2-((1r,2s,4s,5r,7r)-4-(氨基甲基)三環(huán)[5.2.0.02,5]壬-4-基)乙酸(化合物4)(±)-2-((1r,2s,4s,5r,7r)-4-(aminomethyl)tricyclo[5.2.0.02,5]nonan-4-yl)aceticacid第一步：(±)-(1s,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚[2]烯-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)](4b)(±)-(1s,5r)-spiro[bicyclo[3.2.0]hept[2]ene-6,2'-[1,3]dioxolane]將(±)-(1s,5r)-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-酮(4a)(50g，463mmol)溶于甲苯(1200ml)中，加入對甲苯磺酸一水合物(4g，23.1mmol)，再加入乙二醇(94ml，1852mmol)，套上分水器和回流冷凝管，進行回流分水反應4.5小時。反應液冷卻至室溫，小心加入飽和碳酸氫鈉溶液(500ml)。減壓濃縮除去大部分甲苯，加入水(500ml)，用乙酸乙酯(1000ml×3)萃取，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯＝40:1)，得黃色液體(±)-(1s,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚[2]烯-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán))(4b)(38g，產率：54％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.86-5.63(m,2h),4.04-3.67(m,4h),3.26-3.11(m,1h),3.11-3.00(m,1h),2.71-2.47(m,2h),2.45-2.30(m,1h),2.14-1.98(m,1h)。第二步：(±)-(1's,2'r,5'r,7'r)-9',9'-二氯螺[[1,3]二氧戊環(huán)-2,4'-三環(huán)[5.2.0.02,5]壬]-8'-酮(4c)(±)-(1's,2'r,5'r,7'r)-9',9'-dichlorospiro[[1,3]dioxolane-2,4'-tricyclo[5.2.0.02,5]nonan]-8'-one將(±)-(1s,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚[2]烯-6,2'-[1,3]二氧戊環(huán)](4b)(12g，65.8mmol)溶于無水乙醚(82ml)中，加入經活化的鋅粉(10.6g，131.6mmol)，套上回流冷凝管，加熱至微微沸騰，滴加三氯乙酰氯(21g，98.7mmol)的無水乙醚(82ml)溶液。滴加完畢后，油浴加熱回流4.5小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液小心加入飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)，萃取分液，有機相用水(100ml×1)洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15:1)，得黃色液體(±)-(1's,2'r,5'r,7'r)-9',9'-二氯螺[[1,3]二氧戊環(huán)-2,4'-三環(huán)[5.2.0.02,5]壬]-8'-酮(4c)(12.5g，產率：60％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.04-3.97(m,1h),3.96-3.72(m,5h),3.22-3.11(m,1h),2.95-2.82(m,1h),2.64-2.54(m,1h),2.53-2.41(m,1h),2.20-2.08(m,1h),2.08-1.97(m,1h)。第三步：(±)-(1's,2's,5'r,7'r)-螺[[1,3]二氧戊環(huán)-2,4'-三環(huán)[5.2.0.02,5]壬]-8'-酮(4d)(±)-(1's,2's,5'r,7'r)-spiro[[1,3]dioxolane-2,4'-tricyclo[5.2.0.02,5]nonan]-8'-one將(±)-(1's,2'r,5'r,7'r)-9',9'-二氯螺[[1,3]二氧戊環(huán)-2,4'-三環(huán)[5.2.0.02,5]壬]-8'-酮(4c)(12g，45.8mmol)溶于甲醇(153ml)中，加入鋅粉(14.9g，229mmol)和氯化銨(12.4g，229mmol)。加熱至50℃攪拌4小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液中加入水(100ml)，用二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有機相，有機相用硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯＝8:1)，得黃色液體(±)-(1's,2's,5'r,7'r)-螺[[1,3]二氧戊環(huán)-2,4'-三環(huán)[5.2.0.02,5]壬]-8'-酮(4d)(6g，產率：68％)。msm/z(esi):195.1[m+1]；217.1[m+23]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.97-3.76(m,4h),3.55-3.45(m,1h),3.31-3.06(m,3h),2.85-2.70(m,1h),2.66-2.37(m,3h),2.07-1.96(m,1h),1.87-1.76(m,1h)。第四步：(±)-(1'r,2's,5'r,7'r)-螺[[1,3]二氧戊環(huán)-2,4'-三環(huán)[5.2.0.02,5]壬烷](4e)(±)-(1'r,2's,5'r,7'r)-spiro[[1,3]dioxolane-2,4'-tricyclo[5.2.0.02,5]nonane]將(±)-(1's,2's,5'r,7'r)-螺[[1,3]二氧戊環(huán)-2,4'-三環(huán)[5.2.0.02,5]壬]-8'-酮(4d)(5.5g，28mmol)溶于一縮二乙二醇(113ml)中，加入水合肼(1.8g，28mmol)和氫氧化鉀(1.6g，28mmol)，加熱至160℃攪拌3小時。冷卻至室溫，減壓濃縮1小時(水浴溫度70℃)，殘留物套上回流冷凝管，加熱至210℃回流4小時。冷卻至室溫，加入水(1000ml)，用甲基叔丁基醚(1000ml×3)萃取，合并有機相，有機相用1m稀鹽酸(1000ml×1)洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯＝60:1)，得到黃色液體(±)-(1'r,2's,5'r,7'r)-螺[[1,3]二氧戊環(huán)-2,4'-三環(huán)[5.2.0.02,5]壬烷](4e)(3g，產率：58.8％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.96-3.74(m,4h),3.26-3.13(m,1h),3.08-2.94(m,1h),2.63-2.51(m,1h),2.42-2.30(m,2h),2.22-1.96(m,3h),1.88-1.66(m,2h),1.61-1.37(m,2h)。第五步：(±)-(1r,2s,5r,7r)-三環(huán)[5.2.0.02,5]壬-4-酮(4f)(±)-(1r,2s,5r,7r)-tricyclo[5.2.0.02,5]nonan-4-one將(±)-(1'r,2's,5'r,7'r)-螺[[1,3]二氧戊環(huán)-2,4'-三環(huán)[5.2.0.02,5]壬烷](4e)(1.6g，8.9mmol)溶于30％乙酸溶液(40ml)中,加熱至70℃攪拌3小時。冷卻至室溫，加入水(40ml)，用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有機相，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物用柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1)，得無色液體(±)-(1r,2s,5r,7r)-三環(huán)[5.2.0.02,5]壬-4-酮(4f)(0.9g，產率：75％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.93-3.75(m,1h),3.08(ddd,j＝17.8,9.1,4.8hz,1h),3.02-2.87(m,1h),2.81-2.63(m,2h),2.52(ddd,j＝17.8,5.4,3.0hz,1h),2.26(ddd,j＝14.2,8.4,3.5hz,1h),2.20-2.05(m,2h),1.97-1.85(m,1h),1.83-1.64(m,1h),1.58-1.41(m,1h)。第六步：(±)-2-((1r,2s,5r,7r)-三環(huán)[5.2.0.02,5]壬-4-亞基)乙酸叔丁酯(4g)(±)-tert-butyl2-((1r,2s,5r,7r)-tricyclo[5.2.0.02,5]nonan-4-ylidene)acetate將氫化鈉(0.5g，12.3mmol)置于干燥的四氫呋喃(44ml)中，氮氣保護下，冰水浴降溫至0℃，滴加二甲氧基膦?；宜崾宥□?2.6g，11.4mmol)。滴加完畢后，于0℃下攪拌30分鐘。將(±)-(1r,2s,5r,7r)-三環(huán)[5.2.0.02,5]壬-4-酮(4f)(1.2g，8.8mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液滴加至反應體系。滴加結束后，自然升溫至室溫，攪拌約1.5小時。將反應液倒入冰水混合物(60ml)中，加入氯化銨至飽和，用乙酸乙酯(60ml×3)萃取，合并有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液(100ml×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯＝80:1)，得無色油狀(±)-2-((1r,2s,5r,7r)-三環(huán)[5.2.0.02,5]壬-4-亞基)乙酸叔丁酯(4g)(1.5g，產率：71.4％)。msm/z(esi):257.1[m+23]。第七步：(±)2-((1r,2s,4s,5r,7r)-4-(硝基甲基)三環(huán)[5.2.0.02,5]壬-4-基)乙酸叔丁酯(4h)tert-butyl2-((1r,2s,4s,5r,7r)-4-(nitromethyl)tricyclo[5.2.0.02,5]nonan-4-yl)acetate將(±)-2-((1r,2s,5r,7r)-三環(huán)[5.2.0.02,5]壬-4-亞基)乙酸叔丁酯(4g)(1.5g，6.4mmol)溶于硝基甲烷(13ml)中。加入1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(1.3g，8.32mmol)，加熱至70℃攪拌11小時。反應液冷卻至室溫，倒入冰水混合物中(60ml)，加入氯化銨至飽和，用二氯甲烷(60ml×3)萃取，合并有機相，有機相用水(100ml×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物用柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯＝100:1)，得無色油狀物(±)-2-((1r,2s,4s,5r,7r)-4-(硝基甲基)三環(huán)[5.2.0.02,5]壬-4-基)乙酸叔丁酯(4h)(1g，產率：53％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.84(d,j＝11.7hz,1h),4.74(d,j＝11.7hz,1h),3.13-2.94(m,2h),2.70-2.58(m,1h),2.58-2.34(m,3h),2.25-2.13(m,1h),2.13-1.95(m,3h),1.88-1.77(m,1h),1.54-1.35(m,12h)。將(±)-2-((1r,2s,4s,5r,7r)-4-(硝基甲基)三環(huán)[5.2.0.02,5]壬-4-基)乙酸叔丁酯(4h)(按照相同方法制備另一個批次的反應)(1.8g，6.1mmol)通過手性柱拆分：儀器為tharanalyticalsfc(sfc-a)；色譜柱為chiralpakad,150×4.6mmi.d.,3μm；流動相為aforco2andbforethanol(0.05％dea)；梯度為b5-40％；流速為2.4ml/min；柱溫度為35℃，得(4h)的異構體1(0.59g；出峰時間為3.03分鐘)和(4h)的異構體2(0.61g；出峰時間為4.28分鐘)。(4h)的異構體1、(4h)的異構體2選自或者第八步：(±)-2-((1r,2s,4s,5r,7r)-4-(氨基甲基)三環(huán)[5.2.0.02,5]壬-4-基)乙酸叔丁酯(4i)(±)-tert-butyl2-((1r,2s,4s,5r,7r)-4-(aminomethyl)tricyclo[5.2.0.02,5]nonan-4-yl)acetate將(±)2-((1r,2s,4s,5r,7r)-4-(硝基甲基)三環(huán)[5.2.0.02,5]壬-4-基)乙酸叔丁酯(4h)(1g，3.4mmol)溶于乙醇(8ml)中，加入水(4ml)、還原鐵粉(0.95g，17mmol)和氯化銨(0.37g，6.8mmol)，加熱至100℃攪拌3.5小時。反應液冷卻至室溫，過濾，向濾液中加入水(60ml)，用乙酸乙酯(60ml×3)萃取，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物用柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得無色油狀(±)-2-((1r,2s,4s,5r,7r)-4-(氨基甲基)三環(huán)[5.2.0.02,5]壬-4-基)乙酸叔丁酯(4i)(0.9g，產率：90％)。msm/z(esi):266.3[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.22(q,j＝13.1hz,2h),3.03(d,j＝26.3hz,2h),2.63(dd,j＝15.6,7.9hz,1h),2.57-2.37(m,3h),2.04(d,j＝33.2hz,4h),1.84(s,1h),1.58-1.29(m,12h)。將(4h)的異構體1(0.55g，1.86mmol)溶于乙醇(8ml)中，加入水(4ml)、、還原鐵粉(0.52g，9.31mmol)和氯化銨(0.2g，3.72mmol)，加熱至100℃，攪拌3.5小時。反應液冷卻至室溫，過濾，向濾液中加入水(60ml)，用乙酸乙酯(60ml×3)萃取，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得無色油狀(4i)的異構體1(0.49g，產率：100％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.22(q,j＝13.1hz,2h),3.03(d,j＝26.3hz,2h),2.63(dd,j＝15.6,7.9hz,1h),2.57-2.37(m,3h),2.04(d,j＝33.2hz,4h),1.84(s,1h),1.58-1.29(m,12h)。將(4h)的異構體2(0.6g，2mmol)溶于乙醇(8ml)中，加入水(4ml)、還原鐵粉(0.57g，10mmol)和氯化銨(0.22g，4mmol)，加熱至100℃攪拌3.5小時。反應液冷卻至室溫，過濾，向濾液中加入水(60ml)。用乙酸乙酯(60ml×3)萃取，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得無色油狀(4i)的異構體2。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.22(q,j＝13.1hz,2h),3.03(d,j＝26.3hz,2h),2.63(dd,j＝15.6,7.9hz,1h),2.57-2.37(m,3h),2.04(d,j＝33.2hz,4h),1.84(s,1h),1.58-1.29(m,12h)。(4i)的異構體1、(4i)的異構體2選自或者第九步：(±)-2-((1r,2s,4s,5r,7r)-4-(氨基甲基)三環(huán)[5.2.0.02,5]壬-4-基)乙酸(化合物4)(±)-2-((1r,2s,4s,5r,7r)-4-(aminomethyl)tricyclo[5.2.0.02,5]nonan-4-yl)aceticacid將(±)-2-((1r,2s,4s,5r,7r)-4-(氨基甲基)三環(huán)[5.2.0.02,5]壬-4-基)乙酸叔丁酯4i(0.25g，0.83mmol)溶于二氯甲烷(4ml)中，冰水浴冷卻下滴加三氟乙酸(2ml)，室溫下攪拌4小時。減壓濃縮除去溶劑，殘留物中加入二氯甲烷(10ml)，滴加入三乙胺，調節(jié)ph值7-8，過濾，濾餅用二氯甲烷(5ml)洗滌，得白色固體(±)-2-((1r,2s,4s,5r,7r)-4-(氨基甲基)三環(huán)[5.2.0.02,5]壬-4-基)乙酸(化合物4)(0.03g，產率：17％)。msm/z(esi):210.2[m+1]。1hnmr(400mhz,cd3od)δ3.24-3.00(m,4h),2.68-2.59(m,1h),2.59-2.39(m,3h),2.26-2.01(m,3h),2.01-1.89(m,1h),1.83(d,j＝44.2hz,1h),1.65-1.47(m,2h),1.40(dd,j＝12.3,8.0hz,1h)。將(4i)的異構體1(0.49g，1.83mmol)溶于二氯甲烷(8ml)中，冰水浴冷卻下滴加三氟乙酸(4ml)，室溫下攪拌4小時。減壓濃縮除去溶劑，殘留物中加入二氯甲烷(50ml)，滴加入三乙胺，調節(jié)ph值7-8，過濾，濾餅用二氯甲烷(10ml)洗滌，得白色固體(化合物4)的異構體1(0.25g，產率：64％)。msm/z(esi):210.2[m+1]；208.1[m-1]。1hnmr(400mhz,cd3od)δ3.24-3.00(m,4h),2.68-2.59(m,1h),2.59-2.39(m,3h),2.26-2.01(m,3h),2.01-1.89(m,1h),1.83(d,j＝44.2hz,1h),1.65-1.47(m,2h),1.40(dd,j＝12.3,8.0hz,1h)。將(4i)的異構體2(0.53g，2mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中。冰水浴冷卻，滴加三氟乙酸(10ml)，室溫下攪拌4小時。減壓濃縮除去溶劑，殘留物中加入二氯甲烷(50ml)，逐滴加入三乙胺，調節(jié)ph值7-8過濾，濾餅用二氯甲烷(10ml)洗滌，得白色固體(化合物4)的異構體1(0.28g，產率：67％)。msm/z(esi):210.2[m+1]；208.1[m-1]。1hnmr(400mhz,cd3od)δ3.24-3.00(m,4h),2.68-2.59(m,1h),2.59-2.39(m,3h),2.26-2.01(m,3h),2.01-1.89(m,1h),1.83(d,j＝44.2hz,1h),1.65-1.47(m,2h),1.40(dd,j＝12.3,8.0hz,1h)。(化合物4)的異構體1、(化合物4)的異構體1選自或者實施例5(±)-2-((1r,6r,7s)-7-(氨甲基)-3,3-二氟三環(huán)[4.2.0.02,4]辛烷-7-基)乙酸(化合物5)(±)-2-((1r,6r,7s)-7-(aminomethyl)-3,3-difluorotricyclo[4.2.0.02,4]octan-7-yl)aceticacid第一步：(±)-(1'r,6'r)-3',3'-二氟螺[[1,3]二氧戊烷基-2,7'-三環(huán)[4.2.0.02,4]辛烷](5a)(±)-(1'r,6'r)-3',3'-difluorospiro[[1,3]dioxolane-2,7'-tricyclo[4.2.0.02,4]octane]稱取(±)-(1s,5r)-螺[雙環(huán)[3.2.0]庚[2]烯-6,2′-[1.3]二氧戊環(huán)](4b)(1.8g，11.8mmol)、碘化鈉(0.89g，5.92mmol)及三氟甲基三甲基硅烷(5.89g，41.4mmol)至封管反應器中，加入干燥的四氫呋喃(27ml)，氮氣保護，加熱至70℃封管反應12小時。反應冷卻至室溫，倒入冰水(80ml)中，用乙酸乙酯萃取(100ml×3),合并有機相，有機相依次用飽和硫代硫酸鈉水溶液(100ml×1)和飽和食鹽水(100ml×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:40)，得到淡黃色油狀物(±)-(1'r,6'r)-3',3'-二氟螺[[1,3]二氧戊烷基-2,7'-三環(huán)[4.2.0.02,4]辛烷](5a)(1.3g，產率：54.9％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ3.93-3.77(m,4h),2.84-2.79(m,1h),2.71-2.66(q,1h),2.53-2.47(m,1h),2.44-2.37(m,1h),2.17-1.94(m,4h)。第二步：(±)-(1r,6r)-3,3-二氟三環(huán)[4.2.0.02,4]辛烷-7-酮(5b)(±)-(1r,6r)-3,3-difluorotricyclo[4.2.0.02,4]octan-7-one取(±)-(1'r,6'r)-3',3'-二氟螺[[1,3]二氧戊烷基-2,7'-三環(huán)[4.2.0.02,4]辛烷](5a)(3.6g，18mmol)至反應瓶中，加入乙酸(32.4ml)及水(75.6ml)，70℃反應2小時，反應冷卻至室溫，加入水(30ml)，二氯甲烷(100ml×3)萃取,合并有機相，有機相依次用飽和碳酸氫鈉(150ml×1)和飽和食鹽水(150ml×1)洗滌,無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得淡黃色油狀物(±)-(1r,6r)-3,3-二氟三環(huán)[4.2.0.02,4]辛烷-7-酮(5b)(1.71g，產率：61％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ3.67-3.58(m,1h),3.34-3.26(m,1h),3.14-3.09(q,1h),2.90-2.84(m,1h),2.43-2.37(m,1h),2.26-2.10(m,3h)。第三步：(±)-2-((1r,6r)-3,3-二氟三環(huán)[4.2.0.02,4]辛烷-7-亞烯)乙酸叔丁酯(5c)(±)-tert-butyl2-((1r,6r)-3,3-difluorotricyclo[4.2.0.02,4]octan-7-ylidene)acetate氫化鈉(0.52g，12.9mmol)加入到干燥的四氫呋喃(40ml)中，冷至0℃，滴加二甲氧基磷?；宜崾宥□?2.67g，11.9mmol)的四氫呋喃溶液(7ml)，0℃下攪拌30min，然后滴加(±)-(1r,6r)-3,3-二氟三環(huán)[4.2.0.02,4]辛烷-7-酮(5b)(1.71g，10.8mmol)的四氫呋喃溶液(7ml)，滴完升至室溫攪拌1.5小時。冰水冷卻下反應液中加入飽和氯化銨水溶液(60ml)，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:80，乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:40)，得到淡黃色油狀物(±)-2-((1r,6r)-3,3-二氟三環(huán)[4.2.0.02,4]辛烷-7-亞烯)乙酸叔丁酯(5c)(2.23g，產率：80.5％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ5.54-5.53(m,1h),5.45-5.44(m,0.5h),3.71(s,0.5h),3.37(s,1h),3.25-3.19(m,1h),3.06-3.01(m,1.5h),2.91-2.85(m,1.5h),2.64-2.58(m,0.5h),2.51-2.45(m,0.5h),2.32-2.29(m,1.5h),2.19-2.13(m,2.5h),2.08-2.00(m,1.5h),1.46(s,13.5h)。第四步：(±)-2-((1r,6r,7s)-3,3-二氟-7-(硝基甲烷)三環(huán)[4.2.0.02,4]辛烷-7-基)乙酸叔丁酯(5d)(±)-tert-butyl2-((1r,6r,7s)-3,3-difluoro-7-(nitromethyl)tricyclo[4.2.0.02,4]octan-7-yl)acetate取(±)-2-((1r,6r)-3,3-二氟三環(huán)[4.2.0.02,4]辛烷-7-亞烯)乙酸叔丁酯(5c)(2.2g，8.59mmol)至反應瓶，加入硝基甲烷(17ml)和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1.43g，9.45mmol)，在攪拌下于70℃加熱4小時。冰水冷卻反應體系，用4n鹽酸調節(jié)ph至中性，加水30ml，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥過濾，濃縮，柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:60-乙酸乙酯/石油醚＝1:30)，得到無色油狀物(±)-2-((1r,6r,7s)-3,3-二氟-7-(硝基甲烷)三環(huán)[4.2.0.02,4]辛烷-7-基)乙酸叔丁酯(5d)(2.42g，產率：89.0％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ4.77-4.67(q,2h),2.99-2.93(q,1h),2.72(s,1h),2.65-2.50(q,1h),2.37-2.31(m,1h),2.21-2.13(m,3h),2.04-1.97(m,1h),1.79-1.74(m,1h),1.45(s,9h)?；衔?d過手性柱拆分：儀器為sepiatecpreparativesfc(sfc-12)；色譜柱為chiralpakic,250×30mmi.d.,5um；流動相為aforco2andbforiso-propanol；梯度為b15％；流速為50ml/min；柱溫度為38℃，得化合物(5d)的異構體1(858mg；出峰時間為1.83分鐘)和化合物(5d)的異構體2(926mg；出峰時間為3.55分鐘)。(5d)的異構體1、(5d)的異構體2選自或者第五步：(±)-2-((1r,6r,7s)-3,3-二氟-7-(硝基甲烷)三環(huán)[4.2.0.02,4]辛烷-7-基)乙酸(5e)(±)-2-((1r,6r,7s)-3,3-difluoro-7-(nitromethyl)tricyclo[4.2.0.02,4]octan-7-yl)aceticacid取(±)-2-((1r,6r,7s)-3,3-二氟-7-(硝基甲烷)三環(huán)[4.2.0.02,4]辛烷-7-基)乙酸叔丁酯(5d)的異構體1(0.7g，2.2mmol)至反應瓶，加入二氯甲烷(7ml)，冰浴下滴入三氟乙酸(7ml)，加完升至室溫反應0.5小時。反應液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析分離純化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:60-1:40)，得到淡黃色油狀物(±)-2-((1r,6r,7s)-3,3-二氟-7-(硝基甲烷)三環(huán)[4.2.0.02,4]辛烷-7-基)乙酸(5e)的異構體1(0.54g，產率：91.2％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ4.74(s,2h),3.02-2.96(q,1h),2.83-2.69(m,3h),2.38-2.32(q,1h),2.21-2.15(m,3h),2.04-1.99(m,1h),1.82-1.77(m,1h)。取(±)-2-((1r,6r,7s)-3,3-二氟-7-(硝基甲烷)三環(huán)[4.2.0.02,4]辛烷-7-基)乙酸叔丁酯(5d)的異構體2(0.8g，2.52mmol)至反應瓶，加入二氯甲烷(8ml)，冰浴下滴入三氟乙酸(8ml)，加完升至室溫反應0.5小時。反應液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析分離純化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:60-1:40)，得到淡黃色油狀物(±)-2-((1r,6r,7s)-3,3-二氟-7-(硝基甲烷)三環(huán)[4.2.0.02,4]辛烷-7-基)乙酸(5e)的異構體2(0.59g，產率：91.2％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ4.74(s,2h),3.02-2.96(q,1h),2.83-2.69(m,3h),2.38-2.32(q,1h),2.21-2.15(m,3h),2.04-1.99(m,1h),1.82-1.77(m,1h)。(5e)的異構體1、(5e)的異構體2選自或者第六步：(±)-2-((1r,6r,7s)-7-(氨甲基)-3,3-二氟三環(huán)[4.2.0.02,4]辛烷-7-基)乙酸(化合物5)(±)-2-((1r,6r,7s)-7-(aminomethyl)-3,3-difluorotricyclo[4.2.0.02,4]octan-7-yl)aceticacid將(±)-2-((1r,6r,7s)-3,3-二氟-7-(硝基甲烷)三環(huán)[4.2.0.02,4]辛烷-7-基)乙酸(5e)的異構體1(0.54g，2.07mmol)溶于異丙醇(30ml)，冷至0℃，加入1m鹽酸水溶液(15ml)，小心加入鋅粉(2.69g，41.4mmol)，加完升至室溫反應5小時。反應液過濾，濾餅用甲醇(10ml)及水(5ml)洗滌，濾液減壓濃縮，殘留物用磺酸樹脂柱分離提純得到白色固體(±)-2-((1r,6r,7s)-7-(氨甲基)-3,3-二氟三環(huán)[4.2.0.02,4]辛烷-7-基)乙酸(化合物5)的異構體1(0.1g，產率：20.9％)。1hnmr(400mhz,cd3od):δ3.18-3.09(q,2h),2.98-2.92(q,1h),2.67-2.57(m,3h),2.46-2.39(m,1h),2.29-2.22(m,1h),2.18-2.12(m,1h),2.09-2.02(m,2h),1.79-1.74(m,1h)。將(±)-2-((1r,6r,7s)-3,3-二氟-7-(硝基甲烷)三環(huán)[4.2.0.02,4]辛烷-7-基)乙酸(5e)的異構體2(0.54g，2.07mmol)溶于異丙醇(30ml)，冷至0℃，冷至0℃，加入1m鹽酸水溶液(15ml)，小心加入鋅粉(2.69g，41.4mmol)，加完升至室溫反應5小時。反應液過濾，濾餅用甲醇(10ml)及水(5ml)洗滌，濾液減壓濃縮，殘留物用磺酸樹脂柱分離提純得到白色固體(±)-2-((1r,6r,7s)-7-(氨甲基)-3,3-二氟三環(huán)[4.2.0.02,4]辛烷-7-基)乙酸(化合物5)的異構體2(0.15g，產率：31.3％)。1hnmr(400mhz,cd3od):δ3.18-3.09(q,2h),2.98-2.92(q,1h),2.66-2.57(m,3h),2.46-2.39(m,1h),2.30-2.22(m,1h),2.18-2.12(m,1h),2.10-2.02(m,2h),1.79-1.74(m,1h)。(化合物5)的異構體1、(化合物5)的異構體2選自或者實施例6(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(氨甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2,1'-環(huán)丙基]-6-基)乙酸苯磺酸鹽(1:1)(化合物6)(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(aminomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-2,1'-cyclopropan]-6-yl)aceticacidbenzenesulfonicacid(1:1)第一步：(±)-2-((1r，5r，6s)-6-(氨甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2，1'-環(huán)丙基]-6-基)乙酸苯磺酸鹽(1:1)(化合物6)(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(aminomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-2,1'-cyclopropan]-6-yl)aceticacidbenzenesulfonicacid(1:1)向反應瓶中加(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(氨甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2,1'-環(huán)丙烷]-6-基)乙酸(化合物3)的異構體1(0.75g，3.6mmol)，加入甲醇(15ml)，滴加苯磺酸的甲醇溶液(0.85g，5.4mmol)，加完室溫下攪拌1小時，濃縮，以乙酸乙酯打漿(30ml)，減壓抽濾，乙酸乙酯洗滌(10mlx3)，烘干，得到白色固體(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(氨甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2,1'-環(huán)丙基]-6-基)乙酸苯磺酸鹽(1:1)(化合物6)的異構體1(1g，產率：76％)。msm/z(esi):210.3[m+1]；159.2[m+1]。1hnmr(400mhz,d2o)δ7.85-7.70(m,2h),7.54(tt,j＝14.3,7.2hz,3h),δ3.12(d,j＝1.6hz,2h),2.71(t,j＝7.2hz,1h),2.59-2.46(m,2h),2.31(td,j＝12.3,7.9hz,1h),2.17-2.06(m,1h),1.98-1.82(m,3h),1.69(dd,j＝12.8,6.6hz,1h),1.36-1.22(m,1h),0.55-0.35(m,4h)。實施例7(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(氨基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丙]-6-基)乙酸苯磺酸鹽(1:1)(化合物7)(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(aminomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-3,1'-cyclopropan]-6-yl)aceticacidcompoundwithbenzenesulfonicacid(1:1)第一步：(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(氨基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丙]-6-基)乙酸苯磺酸鹽(1:1)(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(aminomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-3,1'-cyclopropan]-6-yl)aceticacidbenzenesulfonicacid(1:1)將(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(氨基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丙]-6-基)乙酸(化合物1)的異構體1(1g，4.8mmol)溶于甲醇(5.7ml)中，加入苯磺酸(0.91g，5.8mmol)，攪拌20分鐘，減壓濃縮，用乙酸乙酯(20ml×1)洗滌濃縮后所得固體，烘干，得到白色固體(±)-2-((1r,5r,6s)-6-(氨基甲基)螺[雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3,1'-環(huán)丙]-6-基)乙酸苯磺酸鹽(1:1)(化合物7)的異構體1(1.1g，產率：63％)。1hnmr(400mhz,meod)δ7.94-7.76(m,2h),7.49-7.33(m,3h),3.39-3.19(m,2h),2.97-2.78(m,1h),2.70-2.46(m,3h),2.14-1.91(m,3h),1.84(dd,j＝12.8,7.3hz,1h),1.33(d,j＝14.5hz,1h),1.10(d,j＝12.9hz,1h),0.83-0.59(m,2h),0.56-0.43(m,2h)。實施例82-(7-(氨甲基)六氫-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-基)乙酸(化合物8)2-(7-(aminomethyl)hexahydro-3a,6a-ethanopentalen-7-yl)aceticacid第一步：2,3,5,6-四氫戊搭烯-1(4h)-酮(8b)2,3,5,6-tetrahydropentalen-1(4h)-one將1-環(huán)戊烯羧酸(8a)(6.5g，58.0mmol)加入反應瓶中，加入二氯亞砜(65ml)溶解，加熱回流反應2小時。將反應液減壓濃縮，得到棕色油狀物，直接用于下步反應。向反應瓶中加入上述棕色油狀物(7.6g，58.0mmol)和二氯甲烷(50ml)，降溫至-78℃，滴加三甲基乙烯基硅(8.7g，87.0mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液，滴完升溫至-30℃，滴加四氯化錫(22.7g，87.0mmol)，滴完保溫反應1小時，升溫至室溫反應過夜。將反應液傾入冰水中，加入二氯甲烷(100ml)，攪拌分液，水相用二氯甲烷萃取(50ml×2)，合并有機相，用飽和食鹽水(50ml)洗滌和飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)得到棕色油狀液體2,3,5,6-四氫戊搭烯-1(4h)-酮(8b)(4.2g，產率：59％)。msm/z(esi):123.2[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.82-2.66(m,2h),2.52(d,4h),2.39-2.31(m,4h)。第二步：3-氧代六氫-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-基乙酸酯(8c)3-oxohexahydro-3a,6a-ethanopentalen-7-ylacetate向反應瓶中加入2,3,5,6-四氫戊搭烯-1(4h)-酮(8b)(11.0g，90.0mmol)，乙醚(180ml)和乙烯乙酸酯(120ml)，高壓汞燈光照反應16小時。減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-10:1)得到黃色油狀液體3-氧代六氫-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-基乙酸酯(8c)(5g，基于回收原料的產率：42％)。msm/z(esi):231.2[m+23]。第三步：4-(2-(對甲苯磺酰肼)-1,2,3,6-四氫-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-基乙酸酯(8d)4-(2-tosylhydrazinyl)-1,2,3,6-tetrahydro-3a,6a-ethanopentalen-7-ylacetate向反應瓶中加入3-氧代六氫-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-基乙酸酯(8c)(9.0g，43.2mmol)，對甲苯磺酰肼(12.1g，64.8mmol)和甲醇(200ml)，升溫至回流反應2小時。減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到黃色油狀液體4-(2-(對甲苯磺?；?-1,2,3,6-四氫-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-基乙酸酯(8d)(16.0g，產率：98.3％)。msm/z(esi):377.3[m+1]。第四步：六氫-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-醇(8e)hexahydro-3a,6a-ethanopentalen-7-ol向反應瓶中加入4-(2-(對甲苯磺酰基肼)-1,2,3,6-四氫-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-基乙酸酯(8d)(16.0g，42.5mmol)和四氫呋喃(200ml)，室溫攪拌下，分批加入四氫鋁鋰(3.6g，95.6mmol)，加完升溫至回流反應12小時。冰浴冷卻反應液，滴加水(3.6ml)，乙酸乙酯(100ml)和2m的鹽酸(100ml)，攪拌分液，水相用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并有機相，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到白色固體六氫-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-醇(8e)(1.4g，產率：22％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.92(dd,1h),2.16(dd,1h),2.06-1.81(m,4h),1.69-1.55(m,5h),1.42-1.17(m,4h)。第五步：六氫-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-酮(8f)hexahydro-3a,6a-ethanopentalen-7-one向反應瓶中加入六氫-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-醇(8e)(1.4g，9.2mmol)，二氯甲烷(50ml)，冰浴冷卻，加入戴斯馬丁氧化劑(7.8g，18.4mmol)，加完升溫至室溫反應2小時。向反應液中加入二氯甲烷及硫代硫酸鈉水溶液各(10％(w％)，50ml)，攪拌分液，水相用二氯甲烷(30ml×2)萃取，合并有機相，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-10:1)得到無色糖漿狀六氫-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-酮(8f)(1.07g，產率：77％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.78(s,2h),2.09-1.87(m,8h),1.66-1.58(m,2h),1.41-1.33(m,2h)。第六步：二乙基2-(六氫-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-亞甲基)馬來酸酯(8g)diethyl2-(hexahydro-3a,6a-ethanopentalen-7-ylidene)malonate向反應瓶中加入六氫-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-酮(8f)(1.07g，7.12mmol)和四氫呋喃(15ml)，降溫至0℃，依次滴加四氯化鈦(4.05g，21.4mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，丙二酸二乙酯(2.28g，14.2mmol)及吡啶(4.51g，57.0mmol)和四氫呋喃(5ml)的混合溶液，滴完保溫反應30分鐘，升溫至室溫反應3小時。冰浴下向反應液中滴加2m的鹽酸溶液(50ml)，加入乙酸乙酯(50ml)，攪拌分液，水相用乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(50ml×1)洗滌，有機相無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1-80:1)得到無色糖漿狀二乙基2-(六氫-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-亞甲基)馬來酸酯(8g)(1.45g，產率：70％)。msm/z(esi):293.1[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.26-4.18(m,4h),2.80(s,2h),2.09(dt,2h),1.95-1.88(m,4h),1.82-1.67(m,2h),1.54-1.41(m,4h),1.30(q,6h)。第七步：2-(7-氰基六氫-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-基)乙酸(8h)2-(7-cyanohexahydro-3a,6a-ethanopentalen-7-yl)aceticacid向反應瓶中加入二乙基2-(六氫-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-亞甲基)馬來酸酯(8g)(1.5g，5.13mmol)，氰化鉀(3.34g，51.3mmol)，乙醇(25ml)和水(5ml)，升溫回流反應10小時。將反應液減壓濃縮，殘留物中加入水(50ml)和二氯甲烷(50ml)，加入1m的鹽酸調節(jié)ph至5-6，分液，水相用二氯甲烷(20ml×2)萃取，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-5:1)得到白色固體2-(7-氰基六氫-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-基)乙酸(8h)(0.5g，產率：40％)。msm/z(esi):220.1[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.82(q,2h),2.37-2.19(m,3h),1.99-1.73(m,6h),1.62-1.43(m,5h)。第八步：2-(7-(氨甲基)六氫-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-基)乙酸(化合物8)2-(7-(aminomethyl)hexahydro-3a,6a-ethanopentalen-7-yl)aceticacid向反應瓶中加入2-(7-氰基六氫-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-基)乙酸(8h)(0.5g，2mmol)，甲醇(50ml)和雷尼鎳(0.3g)，0.5mpa氫化反應16小時。過濾，濾渣用甲醇(20ml×3)洗滌，將濾液減壓濃縮，殘留物用磺酸樹脂柱分離提純，得白色固體2-(7-(氨甲基)六氫-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-基)乙酸(化合物8)(80mg，產率：20％)。生物測試例化合物對鈣離子通道蛋白cavα2δ的競爭結合能力測試取大鼠大腦皮質組織于10倍體積(w/v)冰冷的0.32m蔗糖/5mmtris-乙酸(ph7.4)，勻漿后，蔗糖密度梯度離心法制備突觸質膜，保存于tris-乙酸(ph7.4)緩沖液，臨用前重懸于10mmhepes(ph7.4)緩沖液。測試化合物溶于1％dmso，并稀釋成梯度濃度(1nm－1000nm)，與20nm[3h]加巴噴丁一起加入突觸質膜懸液(約0.05－0.1mg總蛋白質)，25℃孵育30分鐘。反應結束后反應體系經真空濾過至whatmangfb濾膜，濾膜以5ml100mm冰冷的氯化鈉溶液洗3次,液閃基數測定濾膜的放射性。非特異結合以100m加巴噴丁封閉。計算化合物對放射標記加巴噴丁與突觸質膜的結合的抑制率，并計算化合物的ic50。實驗結果：見表1。表1受試化合物的ic50值實施例化合物ic50(nm)化合物160化合物1的異構體132化合物1的異構體223化合物2的異構體1220化合物2的異構體2350化合物3的異構體189化合物7的異構體132結論：本發(fā)明化合物具有較好的對鈣離子通道蛋白cavα2δ的競爭結合能力。藥代動力學評價雄性sd大鼠(購自維通利華實驗動物有限公司)180-240g，禁食給水過夜，3只大鼠口服灌胃10mg/kg，3只大鼠靜脈注射5mg/kg。口服給藥組，化合物以0.5％甲基纖維素(mc)溶液配制成1.0mg/ml的混懸液，在給藥前和在給藥后30分鐘以及1、2、4、6、8、12和24小時采血各200μl；靜脈給藥組，化合物以生理鹽水配制成1.0mg/ml的溶液，在給藥前和在給藥后5、15和30分鐘以及1、2、4、8、12和24小時采血，采集的樣品均肝素抗凝。血樣5500轉/分鐘離心10分鐘，收集血漿，于-20℃保存。取各時間點大鼠血漿10μl，加入含內標的乙腈溶液500μl混合后，渦旋混合10分鐘，3700轉/分鐘離心18分鐘，取上清液50μl與100μl水混合，渦旋混合10分鐘，取混和液5μl進行l(wèi)c-ms/ms分析，測定原形藥物的血藥濃度。主要藥代動力學參數用winnonlin6.3軟件非房室模型分析。試驗結果見表2。表2大鼠藥代動力學實驗數據結論：本發(fā)明化合物表現出良好的藥代動力學性質。當前第1頁12