本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的制備方法，具體為一種合成尿嘧啶的方法，屬于有機合成工藝領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

尿嘧啶是精細化工、農(nóng)藥和醫(yī)藥的重要中間體，特別在醫(yī)藥領(lǐng)域，主要用于合成抗艾滋病藥物及抗乙肝藥物尿苷、氟尿嘧啶、碘苷、氟鐵龍等，應(yīng)用非常廣泛。近二十年來嘧啶類核苷抗病毒藥物發(fā)展迅速，以尿嘧啶為中間體的具有一定抗病毒活性的化合物數(shù)以萬計，目前用于臨床的藥物有26個。隨著醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展，尿嘧啶的需求量會越來越大。

目前工業(yè)上現(xiàn)用的制備尿嘧啶的方法是以蘋果酸為原料，發(fā)煙硫酸做氧化劑，和尿素反應(yīng)，得到尿嘧啶。但是環(huán)境污染大，收率低。文獻中還報道了多種制備尿嘧啶的方法，但是目前尚無可以工業(yè)化的方法。

這些方法主要有以下幾種：（1）2-硫尿嘧啶通過氧化劑氧化，將硫轉(zhuǎn)化為羰基，得到尿嘧啶。使用的氧化劑有濃硫酸、2-氯過氧乙酸、環(huán)氧乙烷等。但是這種方法2-硫尿嘧啶和氧化劑較為昂貴。（2）5-溴尿嘧啶或5-碘尿嘧啶通過還原，脫除溴原子或碘原子，得到尿嘧啶。這種方法所用到的原料價格遠遠高于尿嘧啶，只有理論研究的意義。（3）尿苷在酸催化下切斷糖苷鍵，得到尿嘧啶和核糖。這種方法所用到的原料價格遠遠高于尿嘧啶，只有理論研究的意義。

綜上可以看出，目前雖然化學(xué)合成尿嘧啶的文獻報道較多，但這些合成方法要么中間體難分離，收率低；要么原料不易得，合成路線長；要么存在環(huán)境污染問題，對設(shè)備要求較高。因此隨著尿嘧啶國內(nèi)外市場需求量的日益增加，選擇一種反應(yīng)步驟少，原料易得，收率較高，污染小，易于工業(yè)化生產(chǎn)的工藝是亟待解決的問題。

二氧化碳是來源廣泛的C1來源，對他們的開發(fā)利用不僅可以降低成本，而且有利于減少二氧化碳的排放，符合綠色化學(xué)的發(fā)展理念。木炭可以來源于秸稈等生物質(zhì)，價格低廉。以二氧化碳和木炭為原料合成尿嘧啶，具有廣泛的發(fā)展前景。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種合成尿嘧啶的方法，以木炭和二氧化碳為原料，通過一鍋反應(yīng)后，得到混合氣體，不經(jīng)分離，直接和乙酸乙酯在堿的作用下反應(yīng)，最后和尿素縮合和環(huán)化得到尿嘧啶，反應(yīng)路線如下：

一種合成尿嘧啶的方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟1：二氧化碳和木炭反應(yīng)，得到混合氣體；

步驟2：混合氣體在堿作用下和乙酸乙酯反應(yīng)，得到羥基丙烯酸乙酯鹽；

步驟3：羥基乙酸乙酯的鹽和尿素反應(yīng)，得到尿嘧啶。

步驟1操作如下：木炭加熱到260℃~280℃，通入二氧化碳氣體，反應(yīng)0.5~1.5小時，得到混合氣體。其中包括85%的一氧化碳、10%的二氧化碳和其他少量氣體。

步驟2具體包括：上述得到的混合氣體，不經(jīng)分離，直接通入到預(yù)先加有堿的乙酸乙酯中，50℃~100℃反應(yīng)1~4小時。反應(yīng)完畢，降至室溫，釋放壓力，過濾，得到淡黃色固體，即為羥基乙酸乙酯鹽。

步驟3具體包括：羥基乙酸乙酯鈉鹽加入到甲苯、二甲苯、乙醇或其一定比例的混合體系中，加熱攪拌，形成懸浮液，加入尿素，回流反應(yīng)，反應(yīng)完畢，降至室溫，加水萃取，水相用鹽酸中和，有固體析出，即為尿嘧啶。過濾，用水精制，得到成品尿嘧啶。

進一步地，在上述技術(shù)方案中，所述步驟1中混合氣體不需純化，直接在堿作用下和乙酸乙酯反應(yīng)。

進一步地，在上述技術(shù)方案中，步驟2中堿選自甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉和氫氧化鈣。

進一步地，在上述技術(shù)方案中，所述步驟2中混合氣體在堿作用下和乙酸乙酯的反應(yīng)溫度為50℃~100℃，反應(yīng)時間為1~4小時。

進一步地，在上述技術(shù)方案中，所述步驟2中混合氣體和堿的摩爾比為（2~6）:1。

進一步地，在上述技術(shù)方案中，所述步驟3中反應(yīng)溶劑選自甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯或其任意比例的混合體系。

進一步地，在上述技術(shù)方案中，所述步驟1中得到的混合氣體，通入到加有堿的乙酸乙酯中，密封，加熱到50℃~100℃反應(yīng)1~4小時。反應(yīng)完畢，降至室溫，緩慢打開高壓釜，將反應(yīng)混合物過濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，得到淡黃色固體羥基乙酸乙酯的鹽。

進一步地，在上述技術(shù)方案中，所述步驟3中，具體的操作步驟為：羥基乙酸乙酯的鹽加入到溶劑中，加熱攪拌，形成懸浮液，加入1-1.1當量尿素，加熱回流，降至室溫，加水萃取，水相用鹽酸中和，有固體析出，過濾，干燥，得到尿嘧啶。

發(fā)明有益效果：

本發(fā)明以木炭和二氧化碳為基礎(chǔ)原料，廉價易得，避免使用價格昂貴且有毒有害的試劑，避免使用危險性和腐蝕性的操作步驟，為尿嘧啶提供了一條新的合成途徑，具有潛在的應(yīng)用前景。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做詳細說明。

實施例1

在鐵質(zhì)反應(yīng)管中，加入500g木炭，加熱到260℃（±10℃），通入二氧化碳氣體（壓力=1個大氣壓），反應(yīng)1.0小時，得到混合氣體，冷卻。其中包括85%的一氧化碳、10%的二氧化碳和其他少量氣體。

上述得到的混合氣體，不經(jīng)分離，直接通入到預(yù)先加有甲醇鈉54g的乙酸乙酯中，50℃反應(yīng)1小時。反應(yīng)完畢，降至室溫，釋放壓力，過濾，得到淡黃色固體羥基乙酸乙酯鈉鹽。

羥基乙酸乙酯鈉鹽91g加入到甲苯800mL中，加熱攪拌，形成懸浮液，加入尿素70g，反應(yīng)5小時，在反應(yīng)過程中精餾除去生成的低沸點溶劑，反應(yīng)完畢，降至室溫，加水1L萃取，水相用1mol/L鹽酸中和，有固體析出，過濾干燥后，得到白色固體產(chǎn)品尿嘧啶，收率87%，液相純度96%。

實施例2

在鐵質(zhì)反應(yīng)管中，加入500g木炭，加熱到260℃（±10℃），通入二氧化碳氣體（壓力=1個大氣壓），反應(yīng)1.0小時，得到混合氣體，冷卻。其中包括85%的一氧化碳、10%的二氧化碳和其他少量氣體。

上述得到的混合氣體，不經(jīng)分離，直接通入到預(yù)先加有乙醇鈉68g的乙酸乙酯中，50℃反應(yīng)2小時。反應(yīng)完畢，降至室溫，釋放壓力，過濾，得到淡黃色固體羥基乙酸乙酯鈉鹽。

羥基乙酸乙酯鈉鹽91g加入到甲苯800mL中，加熱攪拌，形成懸浮液，加入尿素70g，反應(yīng)5小時，在反應(yīng)過程中精餾除去生成的低沸點溶劑，反應(yīng)完畢，降至室溫，加水1L萃取，水相用1mol/L鹽酸中和，有固體析出，過濾干燥后，得到白色固體產(chǎn)品尿嘧啶，收率85%，液相純度94%。

實施例3

在鐵質(zhì)反應(yīng)管中，加入500g木炭，加熱到260℃（±10℃），通入二氧化碳氣體（壓力=1個大氣壓），反應(yīng)1.0小時，得到混合氣體，冷卻。其中包括85%的一氧化碳、10%的二氧化碳和其他少量氣體。

上述得到的混合氣體，不經(jīng)分離，直接通入到預(yù)先加有氫氧化鈉40g的乙酸乙酯中，100℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完畢，降至室溫，釋放壓力，過濾，得到淡黃色固體羥基乙酸乙酯鈉鹽。

羥基乙酸乙酯鈉鹽91g加入到甲苯800mL中，加熱攪拌，形成懸浮液，加入尿素70g，反應(yīng)5小時，在反應(yīng)過程中精餾除去生成的低沸點溶劑，反應(yīng)完畢，降至室溫，加水1L萃取，水相用1mol/L鹽酸中和，有固體析出，過濾干燥后，得到白色固體尿嘧啶，收率88%，液相純度95%。

實施例4

在鐵質(zhì)反應(yīng)管中，加入500g木炭，加熱到260℃（±10℃），通入二氧化碳氣體（壓力=1個大氣壓），反應(yīng)1.0小時，得到混合氣體，冷卻。其中包括85%的一氧化碳、10%的二氧化碳和其他少量氣體。

上述得到的混合氣體，不經(jīng)分離，直接通入到預(yù)先加有氫化鈉24g的乙酸乙酯中，80℃反應(yīng)3小時（通入的一氧化碳：氫化鈉=2~4:1）。反應(yīng)完畢，降至室溫，釋放壓力，過濾，得到淡黃色固體，即為羥基乙酸乙酯鈉鹽。

羥基乙酸乙酯鈉鹽91g加入到甲苯800mL中，加熱攪拌，形成懸浮液，加入尿素70g，反應(yīng)5小時，在反應(yīng)過程中精餾除去生成的低沸點溶劑，反應(yīng)完畢，降至室溫，加水1L萃取，水相用1mol/L鹽酸中和，有固體析出，即為尿嘧啶，收率85%，液相純度96%。

實施例5

實施例4得到的混合氣體，不經(jīng)分離，直接通入到預(yù)先加有甲醇鈉27Kg的乙酸乙酯中，80℃反應(yīng)3小時（通入的一氧化碳：甲醇鈉=2~4:1）。反應(yīng)完畢，降至室溫，釋放壓力，過濾，得到淡黃色固體羥基乙酸乙酯鈉鹽。

羥基乙酸乙酯鈉鹽45Kg加入到甲苯100 L中，加熱攪拌，形成懸浮液，加入尿素30Kg，反應(yīng)5小時，在反應(yīng)過程中精餾除去生成的低沸點溶劑，反應(yīng)完畢，降至室溫，加水50L萃取，水相用1mol/L鹽酸中和，有固體析出，過濾干燥后，得到類白色固體尿嘧啶，收率83%，液相純度96%。乙醇/水重結(jié)晶后得到白色固體，液相純度99%以上。

以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變化和改進都落入要求保護的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。