本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種治療心衰的共晶體藥物。
背景技術(shù)：
：沙庫(kù)比曲的
背景技術(shù)：
沙庫(kù)比曲(Sacubitril)的化學(xué)名為：4-(((2S，4R)-1-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸(I)，其結(jié)構(gòu)式為：沙庫(kù)比曲為腦啡肽酶的抑制劑，最早在EP0555175專利中報(bào)道。2015年7月，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)士瑞士諾華制藥開發(fā)的首個(gè)血管緊張素受體(angiotensinreceptor)和腦啡肽酶(neprilysin)雙重抑制劑沙庫(kù)比曲纈沙坦鈉(LCZ696)上市用于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heartfailure)患者，可降低心血管死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，為沙庫(kù)比曲首次作為藥物用于臨床。沙庫(kù)比曲(Sacubitril)為前體藥物，體內(nèi)其在特異性酶的作用下裂解為腦啡肽酶抑制劑LBQ657，LBQ657通過(guò)抑制腦啡肽酶發(fā)揮舒張血管、促進(jìn)尿鈉排泄等作用。沙庫(kù)比曲的制備方法已有較多的研究報(bào)道，專利文獻(xiàn)CN200780034141.3和文獻(xiàn)JournalofMedicinalChemistryvol.38；nb.10；(1995)；p.1689-1700報(bào)道了的沙庫(kù)比曲鈣的合成路線，具體如下：該路線以N-Boc-D-酪氨酸甲酯為起始原料，經(jīng)三氟甲磺酸磺酸脂化、偶聯(lián)、甲酯水解、酰胺化、酰胺還原為醛、Wittig縮合、雙鍵還原、脫Boc保護(hù)基、酰胺化得到沙庫(kù)比曲。該路線合成步驟較長(zhǎng)，且使用貴重Pd催化劑進(jìn)行高壓氫化還原反應(yīng)。參考文獻(xiàn)CN200880008018.9報(bào)道以焦谷氨酸甲酯為起始原料，經(jīng)嗎啉酯交換、聯(lián)苯基取代、羰基還原、酰胺化、甲基化、水解及酰胺化得到沙庫(kù)比曲，具體路線如下：非馬沙坦的
背景技術(shù)：
非馬沙坦，化學(xué)名：2-丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮，結(jié)構(gòu)是如下：非馬沙坦(Fimasartan)由韓國(guó)保寧制藥株式會(huì)社開發(fā)，是一種新型的非肽類血管緊張素II受體拮抗劑，具有選擇性阻滯ATl受體的效果。2011年在韓國(guó)首次以鉀鹽形式上市，臨床前研究表明，非馬沙坦耐受性很好，與纈沙坦相比降壓起效更快，降壓效果更好。與其他最新研究ARB類藥物降低siDBP或24ABP結(jié)果相比，非馬沙坦組siDBP下降幅度比其他藥物更大，其24ABP下降幅度也與ARB類藥物降低24ABP最強(qiáng)的奧美沙坦有可比性。在多種高血壓類型中表現(xiàn)出快速和有效的抗高血壓效果，非常安全且有較好的耐受性，優(yōu)于其他同類型藥物。非馬沙坦可以提高腎素和血管緊張素II的活性。臨床實(shí)驗(yàn)表明吸收迅速，連續(xù)給藥7天未發(fā)現(xiàn)藥物積累。臨床前研究及臨床實(shí)驗(yàn)表明，非馬沙坦可能比其他ARB類藥物安全性更高，在降低心臟舒張壓方面更有效，非馬沙坦很有潛力成為未來(lái)二十年內(nèi)最優(yōu)異的ARB藥物。非馬沙坦最早在專利WO09955681中報(bào)道，合成路線如下：該路線以2-正丁基-5-乙氧基羰基甲基-4-羥基-6-甲基嘧啶為起始原料，經(jīng)水解后得到2-(2-正丁基-4-羥基-6-甲基-嘧啶-5-基)-乙酸(化合物2)；由化合物2制備2-(2-正丁基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺(化合物3)時(shí)，采用鹽酸二甲胺、N-甲基嗎啉和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)作為催化劑，可避免了副產(chǎn)物脲的產(chǎn)生?；衔?與N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)四氮唑通過(guò)在乙酸乙酯與N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液中添加氫化鋰反應(yīng)得化合物4，化合物4通過(guò)勞森試劑進(jìn)行硫代酰胺化得到非馬沙坦。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供了：一種治療心衰的共晶藥物，其特征在于：沙庫(kù)比曲與血管緊張素受體拮抗劑形成的共晶體，其中血管緊張素受體拮抗劑選自：他索沙坦、阿比沙坦、泊米沙坦、普拉托沙坦；阿奇沙坦；非馬沙坦，艾力沙坦。本發(fā)明提供了：一種治療心衰的共晶藥物，其特征在于：沙庫(kù)比曲與血管緊張素受體拮抗劑形成的共晶體，其中血管緊張素受體拮抗劑選自：非馬沙坦。本發(fā)明提供了：一種治療心衰的共晶藥物，其特征在于：沙庫(kù)比曲與血管緊張素受體拮抗劑形成的共晶體，其中血管緊張素受體拮抗劑選自：非馬沙坦。本發(fā)明提供了：一種治療心衰的共晶藥物，其特征在于：沙庫(kù)比曲與血管緊張素受體拮抗劑形成的共晶體，其中血管緊張素受體拮抗劑選自：非馬沙坦。其中每個(gè)共晶單元中沙庫(kù)比曲∶非馬沙坦∶鉀離子∶水的比例為1∶1∶2∶3(摩爾比)。本發(fā)明提供了：一種治療心衰的共晶藥物，其特征在于：沙庫(kù)比曲與血管緊張素受體拮抗劑非馬沙坦形成的共晶體為結(jié)晶性粉末，其X-ray衍射2θ°特征峰為4.8，5.7，5.9，13.4，16.5，17.2，19.6，20.2，21.5，27.9。本發(fā)明提供了：一種治療心衰的共晶藥物的制備方法，具體合成路線如下：本發(fā)明提供了：沙庫(kù)比曲鈣的HPLC的檢測(cè)方法：色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(推薦色譜柱為WatersSunFireC18，150×4.6mm，3.5μm，或效能相當(dāng))流動(dòng)相：0.05％三氟乙酸溶液為流動(dòng)相A，乙腈為流動(dòng)相B，按以下梯度進(jìn)行洗脫：時(shí)間A相(％)B相(％)07030303070353070407030457030檢測(cè)波長(zhǎng)：254nm流速：1.0ml/min進(jìn)樣量：10μl本發(fā)明提供了：沙庫(kù)比曲鈣合成的優(yōu)選過(guò)程：優(yōu)選SV-A∶丁二酸酐∶N，N-二異丙基乙胺＝1∶1.0～1.4∶1.0～1.5(摩爾比)，更優(yōu)選SV-A∶丁二酸酐∶N，N-二異丙基乙胺＝1∶1.2∶1.3優(yōu)選SV-A∶NaHCO3＝1∶1.1～1.3(摩爾比)，更優(yōu)選SV-A∶NaHCO3＝1∶1.3，可減少沙庫(kù)比曲的酯鍵水解。沙庫(kù)比曲鈣合成及成鈣鹽溫度優(yōu)選0-30℃，更優(yōu)選10-20℃；優(yōu)選沙庫(kù)比曲鈣精制溶劑為丙酮/水體系、乙醇/水體系、二氯甲烷/正庚烷體系、乙酸異丙酯/正庚烷體系，更優(yōu)選乙酸異丙酯/正庚烷。本發(fā)明提供了：沙庫(kù)比曲非馬沙坦鉀合成的優(yōu)選過(guò)程：沙庫(kù)比曲鈣解鹽溶劑優(yōu)選乙酸異丙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷，更優(yōu)選乙酸異丙酯。沙庫(kù)比曲鈣解鹽優(yōu)選溫度0-30℃，更優(yōu)選10-20℃；優(yōu)選沙庫(kù)比曲非沙馬坦鉀成鹽溶劑為乙酸異丙酯/丙酮體系、乙酸乙酯/丙酮、乙酸異丙酯/丁酮體系，更優(yōu)選乙酸異丙酯/丙酮體系。優(yōu)選沙庫(kù)比曲非沙馬坦鉀成鹽溫度-10～10℃，更優(yōu)選-5～5℃。優(yōu)選沙庫(kù)比曲非沙馬坦鉀成鹽析晶溫度10～30℃，更優(yōu)選10～20℃。本發(fā)明提供了：沙庫(kù)比曲非馬沙坦鉀的HPLC的檢測(cè)方法：色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(推薦色譜柱為WatersSunFireC18，150×4.6mm，3.5μm，或效能相當(dāng))流動(dòng)相：0.05％三氟乙酸溶液為流動(dòng)相A，乙腈為流動(dòng)相B，按以下梯度進(jìn)行洗脫：時(shí)間(分鐘)流動(dòng)相A(％)流動(dòng)相B(％)0703050356550.017030607030檢測(cè)波長(zhǎng)：254nm流速：1.0ml/min進(jìn)樣量：10μl具體實(shí)施方式實(shí)施例1；沙庫(kù)比曲鈣合成：控溫10～20℃，依次向1L的干燥反應(yīng)釜中加入518g二氯甲烷、39gSV-A及12.3g丁二酸酐，控溫10～20℃滴加17.4gN，N-二異丙基乙胺(DIPEA)，滴畢，繼續(xù)控溫?cái)嚢璺磻?yīng)3～4h；TLC法監(jiān)控反應(yīng)(展開劑∶乙酸乙酯∶乙酸＝100∶1，Rfsv-1＝0.2，Rfsv-2＝0.6，UV254nm)，當(dāng)SV-A消失，視為反應(yīng)完全。反應(yīng)畢，加入40kg水，于25～35℃，真空度≤-0.08MPa減壓蒸除溶劑，向剩余物中加入350g乙酸異丙酯，有機(jī)相依次用水洗2次(100g/次)、0.2％碳酸氫鈉洗滌2次(100g/次)、1.5N鹽酸洗滌2次(100g/次)、水洗滌2次(100g/次)及飽和氯化鈉洗滌2次(100g/次)，39g無(wú)水硫酸鈉干燥0.5～1h，過(guò)濾，適量乙酸異丙酯淋洗，于25～35℃，真空度≤-0.08MPa條件下減壓蒸除溶劑，得到36g沙庫(kù)比曲粗品。控溫10～20℃，依次向1L干燥反應(yīng)釜中加入58g丙酮、65g乙酸異丙酯及36g上述沙庫(kù)比曲粗品，控溫10～20℃滴入碳酸氫鈉水溶液(8.8g碳酸氫鈉溶于50g水中)，0.5～1h滴畢，繼續(xù)控溫10～20℃攪拌0.5～1.0h，控溫10～20℃滴加氯化鈣水溶液(9.7g溶于40g水中)，控制滴加時(shí)間為0.5～1h；滴畢，攪拌1～2h，過(guò)濾，適量水淋洗濾餅。依次向1L干燥反應(yīng)釜中加入240g乙酸異丙酯、110g正庚烷及上述濾餅，加熱至70～80℃，保溫?cái)嚢?.5～1h，降至10～20℃，保溫?cái)嚢?～4h，過(guò)濾，濾餅用適量正庚烷淋洗，濾餅于35～45℃，真空度≤-0.08MPa條件下減壓干燥8～10h；得32g沙庫(kù)比曲鈣，純度99.5％，干燥失重：0.38％ESI-Ms：411.201H-NMR(d6-DMSO)：1.24(1H，d)，1.30(3H，t)，1.86(2H，m)，2.50(3H，m)，2.68～2.77(4H，m)，3.94～4.12(3H，m)，7.18～7.43(9H，m)。沙庫(kù)比曲非馬沙坦鉀合成：控溫10～20℃，依次向1L的干燥反應(yīng)釜中加入57g乙酸異丙酯及32g沙庫(kù)比曲鈣，控溫10～20℃滴加51g1.5N鹽酸水溶液至溶清，分液，有機(jī)相依次用水洗2次(100g/次)、飽和氯化鈉洗滌2次(100g/次)，32g無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，適量乙酸異丙酯淋洗，于25～35℃，真空度≤-0.08MPa減壓蒸除溶劑，得到27.4g沙庫(kù)比曲。依次向1L的干燥反應(yīng)釜中加入28g乙酸異丙酯、440g丙酮、27.4g沙庫(kù)比曲及34.1g非馬沙坦，攪拌溶解，體系降溫至-5～5℃，控溫-5～5℃滴加氫氧化鉀水溶液(7.47g氫氧化鉀溶解于15g水中)，控時(shí)0.5～1h滴加完畢，10～20℃攪拌3～4h，過(guò)濾，濾餅用適量丙酮淋洗，濾餅于35～45℃，真空度≤-0.08MPa減壓干燥8～10h，得50g沙庫(kù)比曲非馬沙坦鉀，化學(xué)純度99.8％，光學(xué)純度：99.9％，水分5.5％，鉀含量：74.8％。X-ray衍射2θ°4.8，5.7，5.9，13.4，16.5，17.2，19.6，20.2，21.5，27.9特征峰。IR(cm-1)：2956(w)，2933(w)，1711(st)，1641(m)，1599(s)，1556(w)，1460(m)，1437(m)，1403(s)，1355(w)，1296(m)，1268(m)，1177(w)，1085(m)，1015(w)，945(w)，910(w)，865(w)，762(s)，742(m)，696(m)，538(s)1H-NMR(d6-DMSO)：1.24(1H，d)，1.30(3H，t)，1.86(2H，m)，2.35(6h，d)2.50(3H，m)，2.68～2.81(6H，m)，3.29(2H，t)，3.94～4.12(3H，m)，4.22(2H，d)，7.18～7.43(17H，m)。單晶X-Ray結(jié)構(gòu)分析：每個(gè)共晶單元含1分子沙庫(kù)比曲，1分子非馬沙坦，2分子鉀離子和3分子結(jié)晶水。實(shí)施例3：沙庫(kù)比曲非馬沙坦鉀的HPLC的檢測(cè)方法：取實(shí)施例2制備得到沙庫(kù)比曲非馬沙坦鉀5mg，溶解于(流動(dòng)相A70ml：流動(dòng)相30ml)的混合溶液中，超聲10分鐘，過(guò)濾，取濾液。色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(推薦色譜柱為WatersSunFireC18，150×4.6mm，3.5μm，或效能相當(dāng))流動(dòng)相：0.05％三氟乙酸溶液為流動(dòng)相A，乙腈為流動(dòng)相B，按以下梯度進(jìn)行洗脫：時(shí)間(分鐘)流動(dòng)相A(％)流動(dòng)相B(％)0703050356550.017030607030檢測(cè)波長(zhǎng)：254nm流速：1.0ml/min進(jìn)樣量：10μl。實(shí)施例4沙庫(kù)比曲非馬沙坦鉀片由以下組份配制而成：其制備方法包括如下步驟：1)將沙庫(kù)比曲非馬沙坦鉀和藥用輔料分別粉碎過(guò)篩，備用，2)取處方量重量份數(shù)的原料及藥用輔料物理混合均勻，3)濕法制粒，4)干燥，整粒，5)折算外加輔料，混合均勻，壓制成片劑6)將歐巴代采用一定的溶劑進(jìn)行溶解，作為包衣液進(jìn)行包衣。試驗(yàn)結(jié)果藥物含量：合格崩解時(shí)限：符合規(guī)定沙庫(kù)比曲非馬沙坦鉀45min溶出度：95.27％實(shí)施例5沙庫(kù)比曲非馬沙坦鉀片由以下組份配制而成：其制備方法包括如下步驟：1)將沙庫(kù)比曲非馬沙坦鉀和藥用輔料分別粉碎過(guò)篩，備用，2)取處方量重量份數(shù)的原料及藥用輔料物理混合均勻，3)濕法制粒，4)干燥，整粒，5)折算外加輔料，混合均勻，壓制成片劑6)將歐巴代采用一定的溶劑進(jìn)行溶解，作為包衣液進(jìn)行包衣。試驗(yàn)結(jié)果藥物含量：合格崩解時(shí)限：符合規(guī)定沙庫(kù)比曲非馬沙坦鉀45min溶出度：95.17％實(shí)施例6實(shí)驗(yàn)材料：實(shí)施例2的沙庫(kù)比曲非馬沙坦鉀實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：體重250±5g的雄性SD大鼠，由上海中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。置于常規(guī)飼養(yǎng)環(huán)境，分籠飼養(yǎng)，自由進(jìn)食和飲水。實(shí)驗(yàn)方法急性心梗模型的建立采用BiomedResInt(.2015：209-315)文獻(xiàn)中的造模方法，經(jīng)改進(jìn)而來(lái)。戊巴比妥(1％，30mg/kg)麻醉后，仰臥固定，剃去前胸部毛發(fā)，常規(guī)皮膚消毒。使用小鼠灌胃針，插入呼吸管，調(diào)節(jié)好呼吸機(jī)的頻率與潮氣量；經(jīng)胸骨正中切口開胸(3-4肋間)。使用眼科電凝筆，封閉大鼠心臟的冠脈的左前降支。標(biāo)準(zhǔn)采用肉眼觀察(前降支供血區(qū)變暗或蒼白)，便迅速關(guān)胸。假手術(shù)組只開胸不封閉，余同手術(shù)組?？瞻讓?duì)照組于14天后，即形成急性心衰模型。TTC染色：-20℃凍存，至心臟凍硬取出，沿左室長(zhǎng)軸將心臟切為5-6片，每片厚3-4mm。然后置于0.5％TTC溶液中，37℃孵育15min，取出心肌片于4％甲醛溶液中固定。指標(biāo)采集：心肌片呈兩種不同的顏色，紅色為正常心肌組織；白色或灰黑色為壞死心肌組織。將心肌按兩種不同的顏色分別剪下用濾紙吸干水分，稱取重量。按如下公式計(jì)算：心肌缺血面積(％)＝心臟總重÷梗死心肌重量×100％。同時(shí)，采集部分心臟進(jìn)行病理切片分析和免疫組化染色。分組及給藥方法空白對(duì)照組：灌胃給予生理鹽水；陽(yáng)性對(duì)照組：灌胃鹽酸氯匹格雷(CIH)(8.7mg/kg)。用藥組：沙庫(kù)比曲非馬沙坦鉀2mg/kg、4mg/kg、8mg/kg。每組10只，手術(shù)當(dāng)天開始，每天給藥一次(灌胃給藥)，共連續(xù)給藥14天。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用單向方差分析(One-wayANOVA)及LSD檢驗(yàn)，P＜0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異有顯著性。結(jié)果：沙庫(kù)比曲非馬沙坦鉀對(duì)大鼠模型心肌存活的影響與對(duì)照組比較：沙庫(kù)比曲非馬沙坦鉀3個(gè)處理組的心肌梗死面積明顯減少，平均減少41.32％；與對(duì)照組比較：陽(yáng)性對(duì)照組處理組的心肌梗死面積減少，平均減少27.43％沙庫(kù)比曲非馬沙坦鉀3個(gè)處理組對(duì)心衰模型病理改變的影響。沙庫(kù)比曲非馬沙坦鉀的細(xì)胞外膠原成分明顯較少(心肌重構(gòu))。以上對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明，但所述內(nèi)容僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，不能被認(rèn)為用于限定本發(fā)明的實(shí)施范圍。凡依本發(fā)明申請(qǐng)范圍所作的均等變化與改進(jìn)等，均應(yīng)仍歸屬于本發(fā)明的專利涵蓋范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3