本發(fā)明涉及一種頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯的合成方法，屬于頭孢他啶中間體的制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢他啶是第三代頭孢菌素類抗生素，對(duì)綠膿桿菌的殺滅作用最強(qiáng)，是治療革蘭氏陰性菌感染的首選藥物，具有廣闊的市場(chǎng)前景。
頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯是頭孢他啶的重要中間體，其質(zhì)量與成本對(duì)原料藥具有重要的影響。因此，探索一種質(zhì)量好、成本低、毒性小、操作簡(jiǎn)單的頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯合成工藝，對(duì)頭孢他啶的工業(yè)化生產(chǎn)具有重要意義。
頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯的化學(xué)名為：2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(特丁氧羰基異丙氧亞氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯，分子式為：C20H22N4O4S3，結(jié)構(gòu)式為：
目前，頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯的合成方法是以頭孢他啶側(cè)鏈酸為原料，選用合適的有機(jī)堿作為催化劑，與DM(二硫化二苯并噻唑)反應(yīng)得到頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯，其反應(yīng)方程式為：
據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，傅德才等采用二氯甲烷及甲苯混合物作為反應(yīng)溶劑，在堿性條件下，頭孢他啶側(cè)鏈酸與DM、三苯基膦反應(yīng)，反應(yīng)溫度≤30℃，反應(yīng)時(shí)間8h，收率可達(dá)79.6％。此法的缺點(diǎn)是在此反應(yīng)溶劑中，頭孢他啶側(cè)鏈酸反應(yīng)不徹底，不易于產(chǎn)物的純化；王玉環(huán)等在堿性條件下，以頭孢他啶側(cè)鏈酸、DM為原料，乙腈為溶劑，反應(yīng)溫度5℃，反應(yīng)時(shí)間約5h，收率為86.8％。此法的優(yōu)點(diǎn)是亞磷酸三乙酯價(jià)格較低，收率有所提高。缺點(diǎn)是采用乙腈為溶劑，產(chǎn)品的色澤較差，產(chǎn)品的純度較低；哈藥集團(tuán)王慶全等采用二氯甲烷為溶劑，三乙胺為催化劑，三苯基膦為膦化劑，含量為97～98％。此工藝缺點(diǎn)是以二氯甲烷為溶劑，部分產(chǎn)品溶于其中，影響收率，且三苯基膦價(jià)格昂貴，使得生產(chǎn)成本較高。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯的合成方法，其工藝簡(jiǎn)單，條件溫和，成本低，反應(yīng)收率高，制得的目標(biāo)產(chǎn)物的質(zhì)量和純度高，適合于大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明所述的頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯的合成方法，是以頭孢他啶側(cè)鏈酸和二硫化二苯并噻唑(DM)為原料，以二氯甲烷與乙腈的混合液作為溶劑，依次加入催化劑吡啶和三乙胺，以亞磷酸三乙酯為縮合劑進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后抽濾、烘干即得頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯。
在現(xiàn)有技術(shù)中，二氯甲烷和乙腈作為溶劑都單獨(dú)使用過，本發(fā)明采用二氯甲烷和乙腈作為混合溶劑，既可以避免因單獨(dú)使用二氯甲烷造成的收率降低，又可以避免因單獨(dú)使用乙腈而造成的產(chǎn)品發(fā)粘現(xiàn)象。
在現(xiàn)有技術(shù)中，三乙胺作為催化劑單獨(dú)使用過，本發(fā)明采用三乙胺和吡啶作為混合催化劑并依次加入，是因?yàn)檫拎ぞ哂懈呶钥梢源龠M(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，較單獨(dú)使用三乙胺可以提高反應(yīng)速率。
所述頭孢他啶側(cè)鏈酸與二硫化二苯并噻唑的質(zhì)量比為1:1.2～1.4；加料溫度為20～23℃。
所述二氯甲烷和乙腈的混合液的密度為0.95～1.05g/cm3。
所述二氯甲烷和乙腈的混合液的水分質(zhì)量含量為0～0.1％。
所述二氯甲烷和乙腈的混合液的總質(zhì)量與頭孢他啶側(cè)鏈酸和二硫化二苯并噻唑的總質(zhì)量之比為3～4:1。
所述頭孢他啶側(cè)鏈酸與吡啶的質(zhì)量比為1:0.02～0.04。
所述頭孢他啶側(cè)鏈酸與三乙胺的質(zhì)量比為1:0.16～0.18；滴加三乙胺時(shí)的溫度為20～30℃。
所述頭孢他啶側(cè)鏈酸與亞磷酸三乙酯的質(zhì)量比為1:0.7～0.8；滴加亞磷酸三乙酯時(shí)的溫度為20～22℃，滴加時(shí)間為1.5～3h。
所述反應(yīng)溫度為20～22℃，反應(yīng)時(shí)間為3～5h。
對(duì)于以上限定的原料用量比及相關(guān)參數(shù)，只有在上述范圍內(nèi)，才可以達(dá)到本發(fā)明所述效果。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下有益效果：
(1)工藝簡(jiǎn)單，條件溫和，易于大規(guī)模生產(chǎn)；
(2)制得目標(biāo)產(chǎn)品的收率高達(dá)92％以上，產(chǎn)品色澤好，含量高，純度高達(dá)99％以上；
(3)采用價(jià)格低廉的亞磷酸三乙酯取代價(jià)格昂貴易水解的三苯基膦，可大大降低生產(chǎn)成本，且生成的磷酸三乙酯為液態(tài)化合物，相比于三苯基膦生成的固態(tài)化合物三苯氧膦后續(xù)處理簡(jiǎn)單。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但其并不限制本發(fā)明的實(shí)施。
實(shí)施例中所用原料均為市購。
實(shí)施例1
在20℃時(shí)，將34g頭孢他啶側(cè)鏈酸與44gDM加入到二氯和乙腈的混合液中(混合液質(zhì)量為260g，密度為0.95g/cm3)，攪拌10min后，加入吡啶0.8mL，20℃時(shí)滴加三乙胺7.7mL，滴加完畢后升溫至30℃保溫反應(yīng)50min，降溫，于20℃時(shí)滴加亞磷酸三乙酯26mL，滴加過程共用時(shí)1.5h，滴加完成后于21±1℃保溫反應(yīng)4h，然后降溫至5℃保溫反應(yīng)30min，抽濾，并于60℃烘干得頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯，收率為92.3％，含量為99.1％。
實(shí)施例2
在21℃時(shí)，將35g頭孢他啶側(cè)鏈酸與48gDM加入到二氯和乙腈的混合液中(混合液質(zhì)量為250g，密度為1.0g/cm3)，攪拌10min后，加入吡啶1.0mL，22℃時(shí)滴加三乙胺8.0mL，滴加完畢后升溫至30℃保溫反應(yīng)50min，降溫，于21℃時(shí)滴加亞磷酸三乙酯28mL，滴加過程共用時(shí)2.5h，滴加完成后于21±1℃保溫反應(yīng)3.0h，然后降溫至3℃保溫反應(yīng)30min，抽濾，并于60℃烘干得頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯，收率為92.6％，含量為99.3％。
實(shí)施例3
在23℃時(shí)，將36g頭孢他啶側(cè)鏈酸與45gDM加入到二氯和乙腈的混合液中(混合液質(zhì)量為298g，密度為1.05g/cm3)，攪拌10min后，加入吡啶1.3mL，30℃時(shí)滴加三乙胺8.4mL，滴加完畢后升溫至30℃保溫反應(yīng)50min，降溫，于22℃時(shí)滴加亞磷酸三乙酯30mL，滴加過程共用時(shí)3.0h，滴加完成后于21±1℃保溫反應(yīng)5.0h，然后降溫至0℃保溫反應(yīng)30min，抽濾，并于60℃烘干得頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯，收率為92.1％，含量為99.1％。