本發(fā)明涉及一種通式(i)所示的稠合環(huán)γ-氨基酸衍生物，或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其藥物組合物以及在鎮(zhèn)痛領(lǐng)域的用途。
背景技術(shù)：
：電壓門控鈣通道由α1亞單位和輔助蛋白α2δ、β、γ亞基共同構(gòu)成。α2δ蛋白可以調(diào)節(jié)鈣通道的密度及鈣通道電壓依賴性動(dòng)力學(xué)(felixetal(1997)j.neuroscience17:6884-6891；klugbaueretal(1999)j.neuroscience19:684-691；hobometal(2000)eur.j.neuroscience12:1217-1226；andqinetal(2002)mol.pharmacol.62:485-496)。已經(jīng)證實(shí)，對(duì)電壓依賴性鈣通道亞基α2δ表現(xiàn)出高親合力結(jié)合的化合物可有效治療疼痛，例如普瑞巴林和加巴噴丁。在哺乳動(dòng)物中，α2δ蛋白有4個(gè)亞型，每個(gè)亞型均由不同的基因編碼。α2δ亞型1和亞型2與普瑞巴林表現(xiàn)出高親和力，而α2δ亞型3和亞型4無(wú)顯著的藥物結(jié)合力。然而，對(duì)于加巴噴丁，其較大程度改善糖尿病周圍神經(jīng)病變患者病痛的比例約為60％(actaneurol.scand.101:359-371,2000)，對(duì)于普瑞巴林，雖然其耐受性優(yōu)于加巴噴丁，但其安全性更低，且有濫用或者使患者產(chǎn)生依賴的可能(amjhealthsystpharm.2007；64(14):1475-1482)。鑒于加巴噴丁和普瑞巴林的局限性，需要開(kāi)發(fā)新的具有更好藥效的化合物。wo2002085839描述了可治療癲癇、神經(jīng)變性障礙、疼痛等疾病的二環(huán)氨基酸類似物及其衍生物、前藥以及可藥用鹽和溶劑合物，其通式化合物如下：其中r1、r2各自獨(dú)立地選自氫、c1-6直鏈或支鏈烷基、c3-6環(huán)烷基、苯基或苯甲基，且式(xvii)中，r1、r2同時(shí)為氫，該文獻(xiàn)的化合物與本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)差異較大，不認(rèn)為此文獻(xiàn)中具體描述是本發(fā)明的一部分。wo2004031124說(shuō)明書(shū)中記載了其發(fā)明發(fā)合物作為中間體可制得的下式氨基酸衍生物，其通式化合物如下：其中n選自0、1或2，r1、r1a、r2、r2a、r3、r3a、r4和r4a各自獨(dú)立地選自氫、c1-6直鏈或支鏈烷基，或者r1和r2、或r2和r3結(jié)合形成任選被1或2個(gè)c1-6烷基取代的c3-7環(huán)烷基，該文獻(xiàn)的化合物與本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)差異較大，不認(rèn)為此文獻(xiàn)中具體描述是本發(fā)明的一部分。wo2009041453描述了可治療疼痛的稠合環(huán)γ-氨基酸衍生物或其藥用鹽，其通式化合物如下：其中r1、r2、r2'、r4、r5、r6、r7、r8、r8'各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、c1-6烷基或者r2和r2'與它們結(jié)合的碳原子一起形成c3-7環(huán)烷基，r3為氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6烷基鹵基團(tuán)、羥基c1-6烷基、硫烷基c1-6烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷基硫烷基、c1-6烷基硫烷基c1-6烷基、c2-7?；虼鷆1-6烷基、c2-7酰氧基c1-6烷基或c3-7環(huán)烷基，不認(rèn)為此文獻(xiàn)中具體描述是本發(fā)明的一部分。wo2010079668描述了可治療疼痛的稠合環(huán)γ-氨基酸衍生物或其藥用鹽，其通式化合物如下：其中r1、r5各自獨(dú)立地選自氫或c1-6烷基，r2、r3、r4和r4'各自獨(dú)立地選自氫原子、c1-6烷基或c3-6環(huán)烷基，或者r4和r4'相結(jié)合形成c3-6環(huán)烷基，r6選自氫、c1-6烷基或氨基保護(hù)基，r7選自氫、c1-6烷基或羧基保護(hù)基，r8和r8'相同或不同，各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、c1-6烷基硫基、c1-6烷氧基或c1-6硫烷基，或者r8和r8'與它們結(jié)合的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基，該文獻(xiàn)的化合物與本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)差異較大，不認(rèn)為此文獻(xiàn)中具體描述是本發(fā)明的一部分。wo2010084798a1描述了可治療疼痛的稠合環(huán)γ-氨基酸衍生物或其藥用鹽，其通式化合物如下：其中r1選自氫或c1-6烷基，r2選自氫、鹵素、c1-6烷基、鹵素取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6烷硫基，r3選自氫、鹵素、c1-6烷基、鹵素取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6烷硫基，r41選自氫或c1-6烷基，m和n獨(dú)立選自0、1或2。該文獻(xiàn)的化合物與本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)有差異，不認(rèn)為此文獻(xiàn)中具體描述是本發(fā)明的一部分。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種結(jié)構(gòu)新穎、藥效好的稠合環(huán)γ-氨基酸衍生物，或者其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或者前藥，本發(fā)明的另一目的在于提供一種包括所述的稠合環(huán)γ-氨基酸衍生物或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或者前藥的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的在于提供所述稠合環(huán)γ-氨基酸衍生物或者其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或者前藥以及所述的藥物組合物在鎮(zhèn)痛領(lǐng)域的用途。本發(fā)明涉及一種通式(i)所示的化合物，或者其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、前藥代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶：其中：r1選自h、f、cl、br、i或c1-6烷基，所述的烷基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自f、cl、br、i、羥基、c1-6烷基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基所取代；r2選自h、c1-6烷基或氨基保護(hù)基；r3選自h、c1-6烷基或羧基保護(hù)基；環(huán)a選自4至9元的碳環(huán)，所述的碳環(huán)任選進(jìn)一步被0至5個(gè)ra取代，所述的碳環(huán)為單環(huán)或者雙環(huán)，且所述碳環(huán)為飽和環(huán)或不飽和環(huán)；ra各自獨(dú)立的選自f、cl、br、i、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c3-6環(huán)烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基或環(huán)烷基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自f、cl、br、i、羥基、c1-6烷基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基所取代；作為選擇，兩個(gè)ra直接相連形成1個(gè)3至6元的碳環(huán)，所述的碳環(huán)任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自f、cl、br、i、cf3、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代。本發(fā)明的通式(i)所示的化合物，條件是，a不為本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，通式(i)所示的化合物，或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶：r1選自h、f、cl、br、i或c1-6烷基，優(yōu)選h、f、cl、br、i或c1-4烷基，更優(yōu)選h、f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基或丁基，所述的烷基、甲基、乙基、丙基或丁基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自f、cl、br、i、羥基、c1-6烷基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基所取代所；r2選自h、c1-6烷基或氨基保護(hù)基，優(yōu)選h、甲基、乙基、丙基、丁基或氨基保護(hù)基，所述的氨基保護(hù)基優(yōu)選c1-6烷氧基羰基、c1-6烷基?；?、c6-10芳基?；?、c3-15環(huán)烷基氧基羰基、c6-10芳基亞甲基、c3-10雜芳基亞甲基、芐基、三苯甲基或鄰苯二甲?；?，所述的烷氧基羰基、烷基?；⒎蓟；h(huán)烷基氧基羰基、芳基亞甲基或雜芳基亞甲基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自f、cl、br、i、羥基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或3至15元碳環(huán)基所取代，更優(yōu)選甲?；⒁阴；?、苯基酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐基氧基羰基、苯氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、金剛烷基氧基羰基、芐基羰基、芐基、三苯甲基或鄰苯二甲?；籸3選自h、c1-6烷基或羧基保護(hù)基，優(yōu)選h、甲基、乙基、丙基、丁基或氨基保護(hù)基，所述的羧基保護(hù)基優(yōu)選c1-6烷基、芐基、c1-6烷基-(＝o)o-c1-6烷基-、c1-6烷基-o(＝o)-c1-6烷基-、(c1-6烷基)3硅基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚滿基或3-2-苯并[c]呋喃酮亞基，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、三氯乙基、芐基、對(duì)硝基芐基、鄰硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基、對(duì)叔丁基芐基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、異丁酰氧基甲基、戊氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基乙基、丙酰氧基丙基、丁酰氧基乙基、異丁酰氧基乙基、新戊酰氧基乙基、己酰氧基乙基、異丁酰氧基甲基、乙基丁酰氧基甲基、二甲基丁酰氧基甲基、戊酰氧基乙基、甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基乙基、異丙氧基羰氧基乙基、叔丁氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基乙基、乙氧基羰氧基乙基、異丙氧基羰氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚滿基和3-2-苯并[c]呋喃酮亞基；環(huán)a選自4至9元的碳環(huán)，優(yōu)選4至7元的碳環(huán)，更優(yōu)選所述的碳環(huán)、任選進(jìn)一步被0至5個(gè)ra取代，所述的碳環(huán)為單環(huán)或者雙環(huán)，且所述碳環(huán)為飽和環(huán)或不飽和環(huán)；ra各自獨(dú)立的選自f、cl、br、i、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c3-6環(huán)烷基，優(yōu)選h、f、cl、br、i、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、優(yōu)選h、f、cl、br、i、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自f、cl、br、i、羥基、c1-6烷基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基所取代；作為選擇，兩個(gè)ra直接相連形成1個(gè)3至6元的碳環(huán)，所述的碳環(huán)任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自f、cl、br、i、cf3、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，優(yōu)選被0至3個(gè)選自f、cl、br、i、cf3、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基的取代基所取代。本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，通式(i)所示的化合物，或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶：環(huán)a選自所述的任選進(jìn)一步被0至5個(gè)ra取代；ra各自獨(dú)立的選自f、cl、br、i、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c3-6環(huán)烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基或環(huán)烷基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自f、cl、br、i、羥基、c1-6烷基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基所取代；作為選擇，兩個(gè)ra直接相連并與其連接的碳原子一起形成1個(gè)3至6元的碳環(huán)，所述的碳環(huán)任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自f、cl、br、i、cf3、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代。其余取代基的定義與前述相同。本發(fā)明優(yōu)選方案，本發(fā)明涉及化合物選自，但不限于：本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物包括通式通式(i)所述的化合物或其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或者前藥，和一種或者多種藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。本發(fā)明還提供了所述通式(i)所示的化合物，或者其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，或者所述的藥物組合物，在制備用于治療和/或預(yù)防疼痛的藥物中的用途。具體地，本發(fā)明還提供了所述的通式(i)所示的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或者前藥，或者所述的藥物組合物，在制備用于治療和/或預(yù)防選自以下一種或多種疾病的藥物中的用途：治療皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、偏頭痛、與骨關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)風(fēng)濕病相關(guān)的疼痛、下背疼痛、坐骨神經(jīng)痛、牙痛、由燒傷引起的疼痛、由糖尿病性神經(jīng)病引起的疼痛、由化療誘導(dǎo)的神經(jīng)病變引起的疼痛、與hiv相關(guān)的神經(jīng)痛、與aids相關(guān)的神經(jīng)痛、與癌癥相關(guān)的神經(jīng)痛或非神經(jīng)痛、急性或慢性緊張性頭痛、手術(shù)后疼痛、纖維肌痛、癲癇、廣泛性焦慮癥或者不寧腿綜合征。除非有相反的陳述，在本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)具有下述含義。本發(fā)明所述基團(tuán)和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或f、cl、br、i均包括它們的同位素情況，及本發(fā)明所述基團(tuán)和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)它們對(duì)應(yīng)的同位素所替代，其中碳的同位素包括12c、13c和14c，氫的同位素包括氕(h)、氘(d，又叫重氫)、氚(t，又叫超重氫)，氧的同位素包括16o、17o和18o，硫的同位素包括32s、33s、34s和36s，氮的同位素包括14n和15n，氟的同位素包括17f和19f，氯的同位素包括35cl和37cl，溴的同位素包括79br和81br?！巴榛笔侵?至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，優(yōu)選為1至8個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選為1至6個(gè)碳原子的烷基，進(jìn)一步優(yōu)選為1至4個(gè)碳原子的烷基。非限制性實(shí)施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構(gòu)體；所述的烷基可以任選進(jìn)一步被0至6個(gè)選自f、cl、br、i、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、c1-6烷基、c1-6羥基烷基、c1-6烷氧基、3至8元碳環(huán)基、3至8元雜環(huán)基、3至8元碳環(huán)基氧基、3至8元雜環(huán)基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，本文中出現(xiàn)的烷基，其定義與本定義一致?！巴檠趸笔侵?o-烷基。非限制性實(shí)施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環(huán)丙氧基和環(huán)丁氧基。所述的烷基可以任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自f、cl、br、i、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基氧基、雜環(huán)基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出現(xiàn)的烷氧基，其定義與本定義一致。“烷硫基”是指-s-烷基。非限制性實(shí)施例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、正己硫基、環(huán)丙硫基和環(huán)丁硫基。所述的烷基可以任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自f、cl、br、i、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基氧基、雜環(huán)基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出現(xiàn)的硫烷基，其定義與本定義一致。“氰基”是指“烯基”是指含有1至3個(gè)碳-碳雙鍵，由2至20個(gè)碳原子組成的直鏈或者支鏈不飽和脂肪族烴基，優(yōu)選2至12個(gè)碳原子的烯基，更優(yōu)選2至8個(gè)碳原子的烯基，進(jìn)一步優(yōu)選2至6個(gè)碳原子的烯基。非限制性實(shí)施例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以任選進(jìn)一步被0至6個(gè)選自f、cl、br、i、烷基、烷氧基、直鏈烯基、直鏈炔基、氨基、硝基、氰基、巰基、酰胺基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基的取代基所取代?！叭不笔侵负?至3個(gè)碳-碳叁鍵，由2至20個(gè)碳原子組成的直鏈或者支鏈不飽和脂肪族烴基，優(yōu)選2至12個(gè)碳原子的炔基，更優(yōu)選2至8個(gè)碳原子的炔基，進(jìn)一步優(yōu)選2至6個(gè)碳原子的炔基。非限制性實(shí)施例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自f、cl、br、i、烷基、烷氧基、直鏈烯基、直鏈炔基、氨基、硝基、氰基、巰基、酰胺基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基的取代基所取代。“碳環(huán)基”是指飽和或者不飽和的非芳香環(huán)，非芳香環(huán)可以是3至8元的單環(huán)、4至12元稠合環(huán)或者10至15元三環(huán)體系，碳環(huán)基可以連接有橋環(huán)或者螺環(huán)，非限制性實(shí)施例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基和環(huán)十二烷基、環(huán)丁烯、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、所述的碳環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至8個(gè)選自f、cl、br、i、＝o、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基氧基、雜環(huán)基氧基、羧基或者羧酸酯基所取代。本文中出現(xiàn)的碳環(huán)基，其定義與本定義一致?！半s環(huán)基”是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環(huán)或者非芳香環(huán)，芳香環(huán)或者非芳香環(huán)可以是3至8元的單環(huán)、4至12元雙環(huán)或者10至15元三環(huán)體系，且包含1至3個(gè)選自n、o或s的雜原子，優(yōu)選3至8元雜環(huán)基，雜環(huán)基的環(huán)中選擇性取代的n、s可被氧化成各種氧化態(tài)。雜環(huán)基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環(huán)基可以連接有橋環(huán)或者螺環(huán)，非限制性實(shí)施例包括環(huán)氧乙基、氮雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、1,3-二氧戊環(huán)基、1,4-二氧戊環(huán)基、1,3-二氧六環(huán)基、氮雜環(huán)庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻戊環(huán)基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氫呋喃基、氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷基、氮雜二環(huán)[5.2.0]壬烷基、氧雜三環(huán)[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基。所述的雜環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自f、cl、br、i、＝o、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基氧基、雜環(huán)基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出現(xiàn)的雜環(huán)基，其定義與本定義一致?！鞍被Ｗo(hù)基”是指用于氨基保護(hù)的基團(tuán)，該基團(tuán)適用于保護(hù)氨基，使氨基不進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，但是在分子的其它部分完成所需化學(xué)反應(yīng)之后該基團(tuán)容易除去。非限制性實(shí)施例包括但不限于甲?；?、乙酰基、苯基?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐基氧基羰基、苯氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、金剛烷基氧基羰基、芐基氧基羰基、芐基羰基、芐基、苯甲基、三苯甲基、鄰苯二甲?；！棒然Ｗo(hù)基”是指用于羧基保護(hù)的基團(tuán)，該基團(tuán)適用于保護(hù)羧基，使羧基不進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，但是在分子的其它部分完成所需化學(xué)反應(yīng)之后該基團(tuán)容易除去。非限制性實(shí)施例包括但不限于指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、三氯乙基、芐基、對(duì)硝基芐基、鄰硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基、對(duì)叔丁基芐基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、異丁酰氧基甲基、戊氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基乙基、丙酰氧基丙基、丁酰氧基乙基、異丁酰氧基乙基、新戊酰氧基乙基、己酰氧基乙基、異丁酰氧基甲基、乙基丁酰氧基甲基、二甲基丁酰氧基甲基、戊酰氧基乙基、甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基乙基、異丙氧基羰氧基乙基、叔丁氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基乙基、乙氧基羰氧基乙基、異丙氧基羰氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚滿基和3-2-苯并[c]呋喃酮亞基?！八帉W(xué)上可接受的鹽”或者“其藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物保持游離酸或者游離堿的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過(guò)與無(wú)毒的無(wú)機(jī)堿或者有機(jī)堿，所述的游離堿通過(guò)與無(wú)毒的無(wú)機(jī)酸或者有機(jī)酸反應(yīng)獲得的鹽。“藥物組合物”是指一種或多種本發(fā)明所述化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥和其它化學(xué)組分形成的混合物，其中，“其它化學(xué)組分”是指藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑和/或一種或多種其它治療劑。“載體”是指不會(huì)對(duì)生物體產(chǎn)生明顯刺激且不會(huì)消除所給予化合物的生物活性和特性的材料?！百x形劑”是指加入到藥物組合物中以促進(jìn)化合物給藥的惰性物質(zhì)。非限制性實(shí)施例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、淀粉、纖維素衍生物(包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑和崩解劑?！扒八帯笔侵缚山?jīng)體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為具有生物活性的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的前藥通過(guò)修飾本發(fā)明化合物中的氨基或者羧基來(lái)制備，該修飾可以通過(guò)常規(guī)的操作或者在體內(nèi)被除去，而得到母體化合物。當(dāng)本發(fā)明的前藥被施予哺乳動(dòng)物個(gè)體時(shí)，前藥被割裂形成游離的氨基或者羧基。“共晶”是指活性藥物成分(api)和共晶形成物(ccf)在氫鍵或其他非共價(jià)鍵的作用下結(jié)合而成的晶體，其中api和ccf的純態(tài)在室溫下均為固體，并且各組分間存在固定的化學(xué)計(jì)量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二元共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多元共晶?！皠?dòng)物”是指包括哺乳動(dòng)物，例如人、陪伴動(dòng)物、動(dòng)物園動(dòng)物和家畜，優(yōu)選人、馬或者犬。“立體異構(gòu)體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產(chǎn)生的異構(gòu)體，包括順?lè)串悩?gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和構(gòu)象異構(gòu)體?！叭芜x”或“任選地”或“選擇性的”或“選擇性地”是指隨后所述的事件或狀況可以但未必發(fā)生，該描述包括其中發(fā)生該事件或狀況的情況及其中未發(fā)生的情況。例如，“選擇性地被烷基取代的雜環(huán)基”是指該烷基可以但未必存在，該描述包括其中雜環(huán)基被烷基取代的情況，及其中雜環(huán)基未被烷基取代的情況。ic50(被測(cè)量的抑制劑的半抑制濃度)：通過(guò)測(cè)試受試化合物50％抑制gabapentin與鈣離子通道結(jié)合所需的濃度。具體實(shí)施方式以下實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍包括但是不限于此?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)是通過(guò)核磁共振(nmr)或(和)質(zhì)譜(ms)來(lái)確定的。nmr位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。nmr的測(cè)定是用(brukeravanceiii400和brukeravance300)核磁儀，測(cè)定溶劑為氘代二甲基亞砜(dmso-d6)，氘代氯仿(cdcl3)，氘代甲醇(cd3od)，內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷(tms)；ms的測(cè)定用(agilent6120b(esi)和agilent6120b(apci))；hplc的測(cè)定使用agilent1260dad高壓液相色譜儀(zorbaxsb-c18100×4.6mm,3.5μm)；薄層層析硅膠板使用煙臺(tái)黃海hsgf254或青島gf254硅膠板，薄層色譜法(tlc)使用的硅膠板采用的規(guī)格是0.15mm-0.20mm，薄層層析分離純化產(chǎn)品采用的規(guī)格是0.4mm-0.5mm；柱層析一般使用煙臺(tái)黃海硅膠200-300目硅膠為載體；本發(fā)明的己知起始原料可以采用或按照本領(lǐng)域已知的方法來(lái)合成，或可購(gòu)買于泰坦科技、安耐吉化學(xué)、上海德默、成都科龍化工、韶遠(yuǎn)化學(xué)科技、百靈威科技等公司；氮?dú)夥帐侵阜磻?yīng)瓶連接一個(gè)約1l容積的氮?dú)鈿馇?；氫氣氛是指反?yīng)瓶連接一個(gè)約1l容積的氫氣氣球；氫化反應(yīng)通常抽真空，充入氫氣，反復(fù)操作3次；實(shí)施例中無(wú)特殊說(shuō)明，反應(yīng)在氮?dú)夥障逻M(jìn)行；實(shí)施例中無(wú)特殊說(shuō)明，溶液是指水溶液；實(shí)施例中無(wú)特殊說(shuō)明，反應(yīng)的溫度為室溫，室溫最適宜的反應(yīng)溫度，為20℃-30℃；tbu，叔丁基；boc，叔丁基氧基羰基。實(shí)施例1(±)-(1r,6s,7r)-1-(氨基甲基)雙環(huán)[4.1.0]庚烷-7-羧酸(化合物1)(±)-(1r,6s,7r)-1-(aminomethyl)bicyclo[4.1.0]heptane-7-carboxylicacid(±)-(1r,6s,7s)-1-(氨基甲基)雙環(huán)[4.1.0]庚烷-7-羧酸(化合物1’)(±)-(1r,6s,7s)-1-(aminomethyl)bicyclo[4.1.0]heptane-7-carboxylicacid第一步：環(huán)己烯-1-甲基胺(1b)cyclohex-1-en-1-ylmethanamine四氫鋁鋰(3.8g，100mmol)加入到干燥的甲基叔丁基醚(300ml)中，滴入環(huán)己烯-1-甲腈(1a)(6g，56mmol)的甲基叔丁基醚(300ml)溶液，加完回流反應(yīng)1小時(shí)，冷卻后依次加入1當(dāng)量的水，1當(dāng)量的氫氧化鈉水溶液(15％)，攪拌30分鐘，過(guò)濾出固體，濾餅用水(100ml)和甲基叔丁基醚(100ml)洗滌，濾液分離出有機(jī)相，水相用甲基叔丁基醚(100ml×1)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析分離純化(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:20-1:10)，得到淡黃色液體環(huán)己烯-1-甲基胺(1b)(4.64g，產(chǎn)率：77％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ4.74(s,2h),5.64(m,1h),3.22(s,2h),2.03-2.00(m,4h),1.68-1.62(m,2h),1.60-1.54(m,2h)。第二步：叔丁基(環(huán)己-1-烯-甲基)氨基甲酸酯(1c)tert-butyl(cyclohex-1-en-1-ylmethyl)carbamate環(huán)己烯-1-甲基胺(1b)(4.64g，41.76mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中，冷至0℃，加入n,n-二異丙基乙胺(10.79g，83.52mmol)及碳酸叔丁酯(13.67g，62.60mmol)，加完升至室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液加入二氯甲烷(100ml)，萃取分層，有機(jī)相依次用水(70ml×1)和飽和食鹽水(70ml×1)洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:30-1:20)，得到淡黃色液體叔丁基(環(huán)己-1-烯-甲基)氨基甲酸酯(1c)(5.38g，產(chǎn)率：60.9％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ4.74(s,2h),5.56-5.54(m,1h),3.61(s,2h),2.03-1.99(m,2h),1.97-1.92(m,2h),1.66-1.60(m,2h),1.58-1.54(m,2h),1.45(s,9h)。第三步：(±)-(1r,6s,7r)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)雙環(huán)[4.1.0]庚烷-7-羧酸乙酯(1d)(±)-(1r,6s,7r)-ethyl1-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)bicyclo[4.1.0]heptane-7-carboxylate(1d)(±)-(1r,6s,7s)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)雙環(huán)[4.1.0]庚烷-7-羧酸乙酯(1d’)(±)-(1r,6s,7s)-ethyl1-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)bicyclo[4.1.0]heptane-7-carboxylate(1d’)反應(yīng)瓶中加入叔丁基(環(huán)己-1-烯-甲基)氨基甲酸酯(1c)(0.3g，1.42mmol)及醋酸銠(7mg，0.0142mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入二氯甲烷(3ml)，緩慢加入重氮乙酸乙酯(0.16g，1.42mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，加完室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅用二氯甲烷洗滌(5ml×2)，合并濾液，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:60-1:30-1:20)，得到無(wú)色油狀液體(±)-(1r,6s,7r)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)雙環(huán)[4.1.0]庚烷-7-羧酸乙酯(1d)(0.12g，產(chǎn)率：28.5％)及無(wú)色油狀液體(±)-(1r,6s,7s)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)雙環(huán)[4.1.0]庚烷-7-羧酸乙酯(1d’)(0.06g，產(chǎn)率：14.2％)?；衔?d通過(guò)手性制備柱拆分：儀器為sepiatecpre100sfc(sfc-12)；色譜柱為whelko1(s,s),250×30mmi.d.,5μm；流動(dòng)相為aforco2andbformethanol；梯度為b20％；流速為60ml/min；柱溫度為38℃，得到化合物1d的異構(gòu)體1(2.99g；保留時(shí)間：3.96分鐘)?；衔?d’通過(guò)手性制備柱拆分：儀器為mgⅱpreparativesfc(sfc-11)；色譜柱為phenoluxcellulose-2,250×30mmi.d.,5μm；流動(dòng)相為aforco2andbforiso-propanol；梯度為b20％；流速為50ml/min；柱溫度為38℃，得到化合物1d’的異構(gòu)體1(814mg；保留時(shí)間：1.84分鐘)和化合物1d’的異構(gòu)體2(631mg，保留時(shí)間：2.30分鐘)?；衔?d：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ5.52(s,1h),4.21-4.15(q,2h),3.87-3.77(m,4h),2.03-1.98(m,2h),1.91-1.89(m,2h),1.62-1.53(m,4h),1.47-1.43(m,9h),1.29-1.24(t,3h)?；衔?d’：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ4.10-4.10(q,2h),3.52-3.49(m,1h),3.24-3.19(m,1h),1.93-1.79(m,3h),1.69-1.60(m,4h),1.51-1.50(d,1h),1.44(s,9h),1.36-1.19(m,5h)。第四步：(±)-(1r,6s,7r)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)雙環(huán)[4.1.0]庚烷-7-羧酸(1e)(±)-(1r,6s,7r)-1-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)bicyclo[4.1.0]heptane-7-carboxylicacid(1e)(±)-(1r,6s,7s)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)雙環(huán)[4.1.0]庚烷-7-羧酸(1e’)(±)-(1r,6s,7s)-1-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)bicyclo[4.1.0]heptane-7-carboxylicacid(1e’)取化合物1d的異構(gòu)體1(2.75g，9.26mmol)至反應(yīng)瓶中，加入乙醇(34ml)，再加入氫氧化鈉(0.74g，18.5mmol)的水(18.4ml)溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入水(20ml)，1m的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)ph為4～5，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，殘留物用柱層析分離純化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:20)，得到無(wú)色油狀液體(±)-(1r,6s,7r)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)雙環(huán)[4.1.0]庚烷-7-羧酸(1e)的異構(gòu)體1(2.10g，產(chǎn)率：78％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ5.52(s,1h),3.93-3.79(m,4h),2.03-1.98(m,2h),1.91-1.89(m,2h),1.60-1.53(m,4h),1.47-1.43(m,9h)。取化合物1d’的異構(gòu)體1(0.83g，2.79mmol)至反應(yīng)瓶中，加入乙醇(10ml)，再加入氫氧化鈉(0.22g，5.58mmol)的水(5.58ml)溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入水(10ml)，1m的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)ph為4～5，乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，殘留物用柱層析分離純化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:20)，得到無(wú)色油狀液體(±)-(1r,6s,7s)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)雙環(huán)[4.1.0]庚烷-7-羧酸(1e’)的異構(gòu)體1(0.45g，產(chǎn)率：60％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ3.56-3.51(dd,1h),3.18-3.13(dd,1h),1.87-1.74(ddd,3h),1.63-1.60(m,2h),1.46-1.45(d,1h),1.38(s,9h),1.31-1.18(m,4h)。取化合物1d’的異構(gòu)體2(0.65g，2.18mmol)至反應(yīng)瓶中，加入乙醇(8.2ml)，再加入氫氧化鈉(0.18g，4.37mmol)的水(4.37ml)溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入水(10ml)，1m的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)ph為4～5，乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，殘留物用柱層析分離純化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:20)，得到無(wú)色油狀物(±)-(1r,6s,7s)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)雙環(huán)[4.1.0]庚烷-7-羧酸(1e’)的異構(gòu)體2(0.42g，產(chǎn)率：72.4％)。第五步：(±)-(1r,6s,7r)-1-(氨基甲基)雙環(huán)[4.1.0]庚烷-7-羧酸(化合物1)(±)-(1r,6s,7r)-1-(aminomethyl)bicyclo[4.1.0]heptane-7-carboxylicacid(±)-(1r,6s,7s)-1-(氨基甲基)雙環(huán)[4.1.0]庚烷-7-羧酸(化合物1’)(±)-(1r,6s,7s)-1-(aminomethyl)bicyclo[4.1.0]heptane-7-carboxylicacid(±)-(1r,6s,7r)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)雙環(huán)[4.1.0]庚烷-7-羧酸(1e)的異構(gòu)體1(1g，3.7mmol)溶于二氯甲烷(18ml)，0℃下加入三氟乙酸(9ml)，自然升至室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液直接減壓濃縮，殘留物中加入二氯甲烷(20ml)，攪拌下緩慢滴入三乙胺，調(diào)節(jié)ph為7～8，加完繼續(xù)攪拌1小時(shí)，過(guò)濾得白色固體(±)-(1r,6s,7r)-1-(氨基甲基)雙環(huán)[4.1.0]庚烷-7-羧酸(化合物1)的異構(gòu)體1(0.43g，產(chǎn)率：68％)。1hnmr(400mhz,cd3od):δ5.95(s,1h),3.55-(s,2h),3.46(s,2h),2.15-2.10(m,4h),1.77-1.71(m,2h),1.68-1.63(m,2h).(±)-(1r,6s,7s)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)雙環(huán)[4.1.0]庚烷-7-羧酸(1e’)的異構(gòu)體1(0.45g，1.67mmol)溶于二氯甲烷(8ml)，0℃下加入三氟乙酸(4ml)，自然升至室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液直接減壓濃縮，殘留物中加入二氯甲烷(20ml)，攪拌下緩慢滴入三乙胺，調(diào)節(jié)ph為7～8，加完繼續(xù)攪拌1小時(shí)，過(guò)濾得白色固體(±)-(1r,6s,7s)-1-(氨基甲基)雙環(huán)[4.1.0]庚烷-7-羧酸(化合物1’)的異構(gòu)體1(0.24g，產(chǎn)率：85.7％)。1hnmr(400mhz,cd3od):δ3.26-3.13(m,2h),1.99-1.90(m,1h),1.87-1.81(m,1h),1.76-1.68(m,2h),1.58-1.53(m,1h),1.51-1.48(m,1h),1.38-1.26(m,4h).(±)-(1r,6s,7s)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)雙環(huán)[4.1.0]庚烷-7-羧酸(1e’)的異構(gòu)體2(0.45g，1.67mmol)溶于二氯甲烷(8ml)，0℃下加入三氟乙酸(4ml)，自然升至室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液直接減壓濃縮，殘留物中加入二氯甲烷(20ml)，攪拌下緩慢滴入三乙胺，調(diào)節(jié)ph為7～8，加完繼續(xù)攪拌1小時(shí)，過(guò)濾得白色固體(±)-(1r,6s,7s)-1-(氨基甲基)雙環(huán)[4.1.0]庚烷-7-羧酸(化合物1’)的異構(gòu)體2(0.21g，產(chǎn)率：80.7％)。1hnmr(400mhz,cd3od):δ3.26-3.13(m,2h),1.99-1.90(m,1h),1.87-1.81(m,1h),1.76-1.68(m,2h),1.58-1.53(m,1h),1.51-1.48(m,1h),1.38-1.26(m,4h).實(shí)施例2(±)-(1r,5s,6r)-1-(氨基甲基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(化合物2)(±)-(1r,5s,6r)-1-(aminomethyl)bicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylicacid(±)-(1r,5s,6s)-1-(氨基甲基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(化合物2’)(±)-(1r,5s,6s)-1-(aminomethyl)bicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylicacid第一步：環(huán)戊-1-烯-1-基甲胺(2b)cyclopent-1-en-1-ylmethanamine將四氫鋁鋰(7.4g，200mmol)溶于甲基叔丁基醚(400ml)中，滴加環(huán)戊-1-烯-1-腈(2a)(10g，110mmol)溶于甲基叔丁基醚(400ml)的溶液，滴畢加熱回流1小時(shí)。冷卻至室溫，冰水浴下依次滴加水(7.4ml)，氫氧化鈉水溶液(15％(w％)，7.4ml)和水(15ml)，抽濾，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得淺黃油狀液體環(huán)戊-1-烯-1-基甲胺(2b)(10g，產(chǎn)率：93.4％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.49(s,1h),3.32(s,2h),2.46-2.21(m,4h),2.00-1.85(m,2h)。第二步：(環(huán)戊-1-烯-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(2c)tert-butyl(cyclopent-1-en-1-ylmethyl)carbamate反應(yīng)瓶中加入環(huán)戊-1-烯-1-基甲胺(2b)(10g，103mmol)和二氯甲烷(260ml)，降溫至0℃，加入二碳酸二叔丁酯(29.3g，138mmol)和二異丙基乙基胺(26.6g，210mmol)，自然升溫至室溫，攪拌4小時(shí)。冷卻至0℃，用1m的鹽酸調(diào)節(jié)ph約為7，加入水(100ml)，用二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)，得淺黃油狀液體(環(huán)戊-1-烯-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(2c)(9g，產(chǎn)率：44.3％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.49(s,1h),4.63(br,1h),3.77(s,2h),2.42-2.15(m,4h),1.97-1.79(m,2h),1.45(s,9h)。msm/z(esi):220.2(m+23)。第三步：(±)-(1r,5s,6r)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(2d)(±)-ethyl(1r,5s,6r)-1-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)bicycle[3.1.0]hexane-6-carboxylate(±)-(1r,5s,6s)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(2d’)(±)-ethyl(1r,5s,6s)-1-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)bicycle[3.1.0]hexane-6-carboxylate將(環(huán)戊-1-烯-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(2c)(5g，25.3mmol)溶于二氯甲烷(54ml)中，加入二聚醋酸銠(0.112g，0.253mmol)，充氮?dú)獗Ｗo(hù)，滴加(9ml/h)重氮乙酸乙酯(5.78g，51mmol)溶于二氯甲烷(27ml)的溶液，滴畢于室溫下攪拌4小時(shí)。抽濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1-10:1)，得到黃色油狀液體(±)-(1r,5s,6r)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(2d)(2.7g，產(chǎn)率：37.5％)和黃色油狀液體(±)-(1r,5s,6s)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(2d’)(1.8g，產(chǎn)率：25％)。(2d)：msm/z(esi):306.3(m+23)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.37-4.07(m,2h),4.04-3.83(m,2h),2.38-2.18(m,4h),1.95-1.82(m,2h),1.45(t,j＝8hz,9h),1.36-1.16(m,5h)。將(±)-(1r,5s,6s)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(2d’)(3.8g，13.4mmol)通過(guò)手性制備柱拆分：儀器為tharanalyticalsfc(sfc-a)；色譜柱為chiralpakic,150×4.6mmi.d.,3μm；流動(dòng)相為aforco2andbforiso-propanol(0.05％d乙酸乙酯)；梯度為b10％；流速為2.4ml/min；柱溫度為35℃，得到(±)-(1r,5s,6s)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(2d’)的異構(gòu)體1(0.82g，保留時(shí)間：2.66分鐘)和(±)-(1r,5s,6s)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(2d’)的異構(gòu)體2(0.94g，保留時(shí)間：3.19分鐘)。第四步：(±)-(1r,5s,6r)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(2e)(±)-(1r,5s,6r)-1-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)bicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylicacid(±)-(1r,5s,6s)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(2e’)(±)-(1r,5s,6s)-1-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)bicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylicacid將(±)-(1r,5s,6r)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(2d)(4.2g，15mmol)溶于乙醇(53ml)。將氫氧化鈉(1.2g，30mmol)溶于水(30ml)，并將該溶液滴入到體系中，于室溫下攪拌7hrs。用1m的鹽酸調(diào)ph約為3，加入水(50ml)，用乙酸乙酯(60ml×3)萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，殘留物用硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得黃色油狀物(±)-(1r,5s,6r)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(2e)(3.1g，產(chǎn)率：82％)。msm/z(esi):278.1(m+23)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.12-3.68(m,4h),2.45-2.12(m,4h),1.97-1.77(m,2h),1.56-1.34(m,9h)。將(±)-(1r,5s,6s)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(2d’)的異構(gòu)體1(0.18g，2.9mmol)溶于乙醇(11ml)中，滴加氫氧化鈉(0.23g，5.8mmol)溶于水(5.8ml)的溶液，滴畢于室溫下攪拌約15小時(shí)。加入水(50ml)，用4m的鹽酸調(diào)節(jié)ph為4～5，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到黃色油狀液體(±)-(1r,5s,6s)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(2e’)的異構(gòu)體1(0.63g，產(chǎn)率：85％)1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.56(s,2h),2.14-1.73(m,5h),1.73-1.53(m,2h),1.45(s,9h),1.33-0.96(m,1h)。將(±)-(1r,5s,6s)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(2d’)的異構(gòu)體2(0.94g，3.3mmol)溶于乙醇(12ml)中，滴加將氫氧化鈉(0.26g，6.5mmol)溶于水(6ml)的溶液，滴完于室溫下攪拌約15小時(shí)。加入水(50ml)，用4m的鹽酸調(diào)節(jié)ph為4～5，用乙酸乙酯(50ml×3)的萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得黃色油狀液體(±)-(1r,5s,6s)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(2e’)的異構(gòu)體2(0.75g，產(chǎn)率：89％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.56(s,2h),2.14-1.73(m,5h),1.73-1.53(m,2h),1.45(s,9h),1.33-0.96(m,1h)。第五步：(±)-(1r,5s,6r)-1-(氨基甲基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(化合物2)(±)-(1r,5s,6r)-1-(aminomethyl)bicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylicacid(±)-(1r,5s,6s)-1-(氨基甲基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(化合物2’)(±)-(1r,5s,6s)-1-(aminomethyl)bicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylicacid將(±)-(1r,5s,6r)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(2e)(3.1g，12mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，降溫至0℃，滴加三氟乙酸(25ml)。加畢后，撤去冰浴，室溫下攪拌2小時(shí)，旋干，加入二氯甲烷(100ml)，用三乙胺調(diào)ph約為8，抽濾，用二氯甲烷(5ml×3)洗滌濾餅。濾餅上油泵抽干得白色固體(±)-(1r,5s,6r)-1-(氨基甲基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(化合物2)(0.45g，產(chǎn)率：24％)。msm/z(esi):156.2(m+1)。1hnmr(400mhz,meod)δ3.70(s,2h),3.45(s,2h),2.49-2.31(m,4h),2.07-1.87(m,2h)。將(±)-(1r,5s,6s)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(2e’)的異構(gòu)體1(0.63g，2.5mmol)溶于二氯甲烷(11ml)中，降溫至0℃，滴加三氟乙酸(5.5ml)，加畢于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮，殘留物中加入二氯甲烷(100ml)，用三乙胺調(diào)ph約為8，有固體生成，抽濾，濾餅用二氯甲烷(5ml×3)洗滌，干燥，得到白色固體(±)-(1r,5s,6s)-1-(氨基甲基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(化合物2’)的異構(gòu)體1(0.3g，產(chǎn)率：80％)。msm/z(esi):156.1(m+1)。1hnmr(400mhz,meod)δ3.44(d,j＝13.2hz,1h),3.37-3.34(m,1h),2.06-1.93(m,1h),1.91-1.81(m,3h),1.80-1.66(m,2h),1.65-1.54(m,1h),1.45-1.18(m,1h)。將(±)-(1r,5s,6s)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(2e’-2)(0.63g，2.5mmol)溶于二氯甲烷(14ml)中，降溫至0℃，滴加三氟乙酸(7ml)，加畢于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮，殘留物中加入二氯甲烷(100ml)，用三乙胺調(diào)ph約為8，有固體生成，抽濾，濾餅用二氯甲烷(5ml×3)洗滌，干燥，得到白色固體(±)-(1r,5s,6s)-1-(氨基甲基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(化合物2’)的異構(gòu)體2(0.36g，產(chǎn)率：79％)。msm/z(esi):156.1(m+1)。1hnmr(400mhz,meod)δ3.44(d,j＝13.2hz,1h),3.37-3.34(m,1h),2.06-1.93(m,1h),1.91-1.81(m,3h),1.80-1.66(m,2h),1.65-1.54(m,1h),1.45-1.18(m,1h)。生物測(cè)試?yán)衔飳?duì)鈣離子通道蛋白cavα2δ的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合能力測(cè)試取大鼠大腦皮質(zhì)組織于10倍體積(w/v)冰冷的0.32m蔗糖/5mmtris-乙酸(ph7.4)，勻漿后，蔗糖密度梯度離心法制備突觸質(zhì)膜，保存于tris-乙酸(ph7.4)緩沖液，臨用前重懸于10mmhepes(ph7.4)緩沖液。測(cè)試化合物溶于1％dmso，并稀釋成梯度濃度(1nm－1000nm)，與20nm[3h]加巴噴丁一起加入突觸質(zhì)膜懸液(約0.05－0.1mg總蛋白質(zhì))，25℃孵育30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)體系經(jīng)真空濾過(guò)至whatmangfb濾膜，濾膜以5ml100mm冰冷的氯化鈉溶液洗3次,液閃基數(shù)測(cè)定濾膜的放射性。非特異結(jié)合以100m加巴噴丁封閉。計(jì)算化合物對(duì)放射標(biāo)記加巴噴丁與突觸質(zhì)膜的結(jié)合的抑制率，并計(jì)算化合物的ic50。實(shí)驗(yàn)結(jié)果：見(jiàn)表1。表1受試化合物的ic50值實(shí)施例ic50(nm)化合物1’的異構(gòu)體116.3結(jié)論：本發(fā)明化合物具有抑制gabapentin與鈣離子通道結(jié)合的半的活性。藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)雄性sd大鼠(購(gòu)自維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司)180-240g，禁食給水過(guò)夜，3只大鼠口服灌胃10mg/kg，3只大鼠靜脈注射5mg/kg。口服給藥組，化合物以0.5％甲基纖維素(mc)溶液配制成1.0mg/ml的混懸液，在給藥前和在給藥后30分鐘以及1、2、4、6、8、12和24小時(shí)采血各200μl；靜脈給藥組，化合物以生理鹽水配制成1.0mg/ml的溶液，在給藥前和在給藥后5、15和30分鐘以及1、2、4、8、12和24小時(shí)采血，采集的樣品均肝素抗凝。血樣5500轉(zhuǎn)/分鐘離心10分鐘，收集血漿，于-20℃保存。取各時(shí)間點(diǎn)大鼠血漿10μl，加入含內(nèi)標(biāo)的乙腈溶液500μl混合后，渦旋混合10分鐘，3700轉(zhuǎn)/分鐘離心18分鐘，取上清液50μl與100μl水混合，渦旋混合10分鐘，取混和液5μl進(jìn)行l(wèi)c-ms/ms分析，測(cè)定原形藥物的血藥濃度。主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)用winnonlin6.3軟件非房室模型分析。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。表2大鼠藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)論：本發(fā)明化合物表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。當(dāng)前第1頁(yè)12