本發(fā)明屬于有機(jī)氟雜環(huán)合成領(lǐng)域，具體涉及一種2-三氟甲基-6-二氟甲基吡啶-3,5-二羧酸酯的制備方法。
背景技術(shù)：
有機(jī)多氟雜環(huán)化合物是一類(lèi)重要的合成中間體。例如2-三氟甲基-6-二氟甲基吡啶-3,5-二羧酸酯被廣泛的應(yīng)用在農(nóng)藥除草劑、殺蟲(chóng)劑的應(yīng)用上(US211818、US3748334、US4609399、US4692184、US5114465、EP0133612、EP0278944、EP0278945、EP0304409、EP0354202、EP0435843、EP0435844、WO9941237、JP01313404、JP01313405、JP01313406)。其中由孟山都公司開(kāi)發(fā)的以2-三氟甲基-6-二氟甲基吡啶-4-異丁基-3,5-二羧酸酯為原料的氟硫草啶，是一個(gè)重要的稻田和草坪除草劑(EP 133612)。
目前，制備2-三氟甲基-6-二氟甲基吡啶-3,5-二羧酸酯的最佳方案是2,6-二三氟甲基二氫吡啶-3,5-二羧酸酯的脫氟芳構(gòu)化工藝。
EP0133612在1985年公開(kāi)了使用三乙胺、DBU、Bu3N等有機(jī)堿制備2-三氟甲基-6-二氟甲基吡啶-3,5-二羧酸醇酯的方法，該方法使用等當(dāng)量的有機(jī)胺作為脫氟芳構(gòu)化試劑。該方法收率與使用的有機(jī)胺有密切關(guān)系。例如使用三乙胺、DBU，反應(yīng)收率不是很理想(29-78％)。使用Bu3N，反應(yīng)收率雖然提高到86-90％，但Bu3N是劇毒控制化學(xué)品。
EP0448541在1991年公開(kāi)了使用催化量的有機(jī)堿制備2-三氟甲基-6-二氟甲基吡啶-3,5-二羧酸二甲硫酯的方法。該方法使用2,6-二三氟甲基二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲硫酯為原料，在催化量的DABCO作用下，使用當(dāng)量的K2CO3作堿，在甲苯/水溶液中并在惰性氣體保護(hù)下回流反應(yīng)，得到65-70％產(chǎn)物。該方法雖然能夠避免使用劇毒試劑Bu3N，但仍然存在著一系列問(wèn)題，例如：1)反應(yīng)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量的氧化雜質(zhì)和水解雜質(zhì)，2)反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生大量高濃度的含氟廢水，產(chǎn)生安全隱患和環(huán)保等問(wèn)題。
本發(fā)明人嘗試將上述技術(shù)方案直接應(yīng)用在2-三氟甲基-6-二氟甲基吡啶-3,5-二羧酸二乙酯的制備上，結(jié)果發(fā)現(xiàn)類(lèi)似的氧化和水解副反應(yīng)也同樣會(huì)發(fā)生(具體結(jié)果參照對(duì)照實(shí)驗(yàn)：實(shí)施例1-3)。
雖然Bu3N為劇毒化學(xué)品，《農(nóng)藥》2012，51(4)：251-253仍然采用等當(dāng)量的Bu3N作為脫氟芳構(gòu)化試劑來(lái)制備2-三氟甲基-6-二氟甲基吡啶-4-異丁基-3,5-二羧酸二乙酯。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，通過(guò)大量的思考和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，驚奇的發(fā)現(xiàn)使用鈣堿、催化量的有機(jī)胺組合成功地解決了現(xiàn)有技術(shù)的問(wèn)題，從而提供了一種制備2-三氟甲基-6-二氟甲基吡啶-3,5-二羧酸酯的新方法。
所述的2-三氟甲基-6-二氟甲基吡啶-3,5-二羧酸酯新的制備方法包括：
2,6-二三氟甲基二氫吡啶-3,5-二羧酸酯(1)在鈣堿與催化劑的作用下，在溶劑中，反應(yīng)得到2-三氟甲基-6-二氟甲基吡啶-3,5-二羧酸酯(2)，用反應(yīng)式表示如下：
其中，所述的R為C1-C6烷基，優(yōu)選為甲基、乙基；
所述的R’為C1-C18烷基，C6-C12芳基，優(yōu)選為異丁基。
所述的鈣堿是指含鈣的堿性化合物，包含無(wú)機(jī)鈣堿和有機(jī)鈣堿，無(wú)機(jī)鈣堿包括鈣的氫氧化物、碳酸鹽、氫化物、碳酸氫鹽等；有機(jī)鈣堿包括鈣的醇化合物、烷基化物、羧酸鹽等；優(yōu)選為氫氧化鈣、碳酸鈣；所述的鈣堿與化合物1的摩爾比0.1-2.5:1，優(yōu)選為0.4-0.7:1。
所述的催化劑為有機(jī)胺類(lèi)化合物，優(yōu)選為DABCO、三乙胺或吡啶；所述的催化劑與化合物1的摩爾比0.01-1.2:1，優(yōu)選為0.01-0.6:1。
所述的溶劑為有機(jī)溶劑，水或其混合物。所述的有機(jī)溶劑包括甲苯、苯、二甲苯、環(huán)己烷、氯苯、丁腈，優(yōu)選為甲苯。
所述的反應(yīng)溫度為50-120℃，優(yōu)選為60-80℃。
具體的，本技術(shù)方案將原料、鈣堿、催化劑和溶劑加入反應(yīng)釜中，加熱，保溫至反應(yīng)完全后，回流帶水，過(guò)濾得CaF2固體副產(chǎn)物，濾液水洗分層，有機(jī)相脫溶得產(chǎn)品，水相濃縮回收催化劑。
本發(fā)明提供了一種新的制備2-三氟甲基-6-二氟甲基吡啶3,5-二羧酸酯的方法。該方法與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下特殊優(yōu)點(diǎn)：
(1)本發(fā)明使用特選的鈣堿，在不需要惰性氣體保護(hù)下，成功抑制氧化雜質(zhì)和水解雜質(zhì)的產(chǎn)生，提高了反應(yīng)收率，減少含氟有機(jī)廢物的產(chǎn)生；
(2)本發(fā)明使用鈣堿，與脫氟芳構(gòu)化過(guò)程中產(chǎn)生的氟化氫結(jié)合，得到難溶于水的CaF2固體，不僅大大減少?gòu)U水中的含氟量，同時(shí)CaF2可以作為化工原料進(jìn)行回收，減少三廢；
(3)本發(fā)明使用催化量的有機(jī)胺和當(dāng)量的鈣堿組合，如DABCO/Ca(OH)2，成功的避免劇毒試劑NBu3的大量使用。同時(shí)因副產(chǎn)物CaF2為難溶的固體，催化劑可以很便利的回收、重復(fù)使用，減少含氮廢物。
(4)本發(fā)明提供的方法操作簡(jiǎn)單，總成本低，有利于商業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
下面的實(shí)施例進(jìn)一步舉例說(shuō)明了本發(fā)明的一些特征，但本發(fā)明所申請(qǐng)保護(hù)的內(nèi)容和范圍并不受下述實(shí)施例的限制。
反應(yīng)原料2,6-二三氟甲基二氫吡啶-3,5-二羧酸酯按文獻(xiàn)J.Org.Chem.1990,55:2872-2877所提供的方法制備。
對(duì)照實(shí)驗(yàn)1：2-二氟甲基-4-異丁基-6-三氟甲基吡啶-3,5-二甲酸乙酯的制備
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向500mL三口瓶中依次加入2,6-二三氟甲基-4-異丁基-二氫吡啶-3,5-二甲酸乙酯104.4g(0.25mol)，甲苯，30％的K2CO3水溶液115.4g(0.25mol)，DABCO 1.4g(13mmol)。反應(yīng)混合物在85℃攪拌回流反應(yīng)4h后。分去水層，有機(jī)相脫溶后得到85.4g產(chǎn)物(理論上得到99.3g產(chǎn)物)。將反應(yīng)中的水相取出LC分析其中含有2,6-二三氟甲基-4-異丁基-二氫吡啶-3,5-二甲酸單乙酯約6.5g。產(chǎn)物經(jīng)過(guò)LC-MS分析其中含有4％的氧化雜質(zhì)，MS為411.3。1H NMR(CDCl3,500MHz,TMS)δ6.76(t,1H,J＝54Hz),4.49-4.43(m,4H),2.75(d,2H,J＝8Hz),1.94-1.88(m,1H),1.43-1.39(m,6H),0.90(d,6H,J＝6.5Hz)。
對(duì)照實(shí)驗(yàn)2：2-二氟甲基-4-異丁基-6-三氟甲基吡啶-3,5-二甲酸乙酯的制備
在空氣中，向500mL三口瓶中依次加入2,6-二三氟甲基-4-異丁基-二氫吡啶-3,5-二甲酸乙酯104.4g(0.25mol)，甲苯，30％的K2CO3水溶液115.4g(0.25mol)，DABCO 1.4g(13mmol)。反應(yīng)混合物在85℃攪拌回流反應(yīng)4h后。分去水層，有機(jī)相脫溶后得到86.5g產(chǎn)物(理論上得到99.3g產(chǎn)物)。將反應(yīng)中的水相取出LC分析其中含有2,6-二三氟甲基-4-異丁基-二氫吡啶-3,5-二甲酸單乙酯約6.4g。產(chǎn)物經(jīng)過(guò)LC-MS分析其中含有10％的氧化雜質(zhì)。對(duì)照實(shí)驗(yàn)3：2-二氟甲基-4-異丁基-6-三氟甲基吡啶-3,5-二甲酸乙酯的制備
向500mL三口瓶中依次加入2,6-二三氟甲基-4-異丁基-二氫吡啶-3,5-二甲酸乙酯104.4g(0.25mol)，甲苯，Ca(OH)2 10.4g(0.14mol)，DABCO 1.4g(13mmol)和水。反應(yīng)混合物在85℃攪拌回流反應(yīng)4h后。過(guò)濾得到CaF2固體副產(chǎn)物，濾液分去水層，有機(jī)相脫溶后得到92.8g產(chǎn)物(理論上得到99.3g產(chǎn)物)。水相取出LC分析幾乎沒(méi)有2,6-二三氟甲基-4-異丁基-二氫吡啶-3,5-二甲酸單乙酯，產(chǎn)物L(fēng)C-MS分析沒(méi)有發(fā)現(xiàn)氧化雜質(zhì)。
實(shí)施例1：2-二氟甲基-4-異丁基-6-三氟甲基吡啶-3,5-二甲酸乙酯的制備
向500mL三口瓶中依次加入2,6-二三氟甲基-4-異丁基-二氫吡啶-3,5-二甲酸乙酯104.4g(0.25mol)，甲苯，Ca(OH)2 10.4g(0.14mol)，DABCO16.8g(0.15mol)和水。反應(yīng)混合物在80℃攪拌反應(yīng)。保溫反應(yīng)到原料消失。待反應(yīng)結(jié)束后回流帶水，過(guò)濾得到CaF2固體副產(chǎn)物，濾液用水洗滌，有機(jī)相脫溶后得到93.8g產(chǎn)物。水洗濃縮后得到的DABCO可以套用。
實(shí)施例2：2-二氟甲基-4-異丁基-6-三氟甲基吡啶-3,5-二甲酸乙酯的制備
向500mL三口瓶中依次加入2,6-二三氟甲基-4-異丁基-二氫吡啶-3,5-二甲酸乙酯104.4g(0.25mol)，甲苯，Ca(OH)2 10.4g(0.14mol)，實(shí)施例1中回收的DABCO 1.4g(13mmol)和水。反應(yīng)混合物在80℃攪拌反應(yīng)。保溫反應(yīng)到原料消失。待反應(yīng)結(jié)束后回流帶水，過(guò)濾得到CaF2固體副產(chǎn)物，濾液用水洗滌，有機(jī)相脫溶后得到91.0g產(chǎn)物。
實(shí)施例3：2-二氟甲基-4-異丁基-6-三氟甲基吡啶-3,5-二甲酸乙酯的制備
向500mL三口瓶中依次加入2,6-二三氟甲基-4-異丁基-二氫吡啶-3,5-二甲酸乙酯104.4g(0.25mol)，甲苯，Ca(OH)2 10.4g(0.14mol)，三乙胺2.6g(25mmol)和水。反應(yīng)混合物在80℃攪拌反應(yīng)。保溫反應(yīng)到原料消失。待反應(yīng)結(jié)束后回流帶水，過(guò)濾得到CaF2固體副產(chǎn)物，濾液用水洗滌，有機(jī)相脫溶后得到90.2g產(chǎn)物。
實(shí)施例4：2-二氟甲基-4-異丁基-6-三氟甲基吡啶-3,5-二甲酸乙酯的制備
向500mL三口瓶中依次加入2,6-二三氟甲基-4-異丁基-二氫吡啶-3,5-二甲酸乙酯104.4g(0.25mol)，甲苯，Ca(OH)2 10.4g(0.14mol)，吡啶1.03g(13mmol)。反應(yīng)混合物在60℃攪拌反應(yīng)。保溫反應(yīng)到原料消失。待反應(yīng)結(jié)束后回流帶水，過(guò)濾得到CaF2固體副產(chǎn)物，濾液用水洗滌，有機(jī)相脫溶后得到88.2g產(chǎn)物。
實(shí)施例5：2-二氟甲基-4-異丁基-6-三氟甲基吡啶-3,5-二甲酸乙酯的制備
向500mL三口瓶中依次加入2,6-二三氟甲基-4-異丁基-二氫吡啶-3,5-二甲酸乙酯104.4g(0.25mol)，甲苯，碳酸鈣10g(0.1mol)，DABCO 1.4g(13mmol)。反應(yīng)混合物在60℃攪拌反應(yīng)。保溫反應(yīng)到原料消失。待反應(yīng)結(jié)束后回流帶水，過(guò)濾得到CaF2固體副產(chǎn)物，濾液用水洗滌，有機(jī)相脫溶后得到89.0g產(chǎn)物。
實(shí)施例6：2-二氟甲基-4-異丁基-6-三氟甲基吡啶-3,5-二甲酸甲酯的制備
向500mL三口瓶中依次加入2,6-二三氟甲基-4-異丁基-二氫吡啶-3,5-二甲酸甲酯97.4g(0.25mol)，甲苯，Ca(OH)213.3g(0.18mol)，DABCO0.14g(1.3mmol)和水。反應(yīng)混合物在60℃攪拌反應(yīng)。保溫反應(yīng)到原料消失。待反應(yīng)結(jié)束后回流帶水，過(guò)濾得到CaF2固體副產(chǎn)物，濾液用水洗滌，有機(jī)相脫溶后得到82.0g產(chǎn)物(理論上得到92.3g產(chǎn)物)。1H NMR(CDCl3,500MHz,TMS)δ6.73(t,1H,J＝54Hz),4.00(s,6H),2.73(d,2H,J＝7.0Hz),2.18-1.62(m,1H),0.90(d,6H,J＝7.0Hz)。
實(shí)施例7：2-二氟甲基-4-乙基-6-三氟甲基吡啶-3,5-二甲酸乙酯的制備
向500mL三口瓶中依次加入2,6-二三氟甲基-4-乙基-二氫吡啶-3,5-二甲酸乙酯97.3g(0.25mol)，甲苯，Ca(OH)2 10.4g(0.14mol)，DABCO 1.4g(13mmol)和水。反應(yīng)混合物在70℃攪拌反應(yīng)。保溫反應(yīng)到原料消失。待反應(yīng)結(jié)束后回流帶水，過(guò)濾得到CaF2固體副產(chǎn)物，濾液用水洗滌，有機(jī)相脫溶后得到89.5g產(chǎn)物(理論上得到92.3g產(chǎn)物)。1H NMR(CDCl3,500MHz,TMS)δ6.75(t,1H,J＝54Hz),4.53-5.46(m,4H),2.76(q,2H,J＝7.0Hz),1.44-1.22(m,9H)。
實(shí)施例8：2-二氟甲基-4-苯基-6-三氟甲基吡啶-3,5-二甲酸乙酯的制備
向500mL三口瓶中依次加入2,6-二三氟甲基-4-苯基-二氫吡啶-3,5-二甲酸乙酯109.4g(0.25mol)，甲苯，Ca(OH)2 10.4g(0.14mol)，DABCO 1.4g(13mmol)和水。反應(yīng)混合物在80℃攪拌反應(yīng)。保溫反應(yīng)到原料消失。待反應(yīng)結(jié)束后回流帶水，過(guò)濾得到CaF2固體副產(chǎn)物，濾液用水洗滌，有機(jī)相脫溶后得到94.8g產(chǎn)物(理論上得到104.3g產(chǎn)物)。1H NMR(CDCl3,500MHz,TMS)δ7.50-7.25(m,5H),6.82(t,1H,J＝54Hz),4.12-4.05(m,4H),1.15-0.85(m,6H),2.18-1.62(m,1H),0.90(d,6H,J＝7.0Hz)。