本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，更具體的，涉及一種鹽酸地芬尼多的制備方法，即α,α-二苯基-1-哌啶丁醇鹽酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
：鹽酸地芬尼多，又名戴芬逸多鹽酸鹽，化學(xué)名為α,α-二苯基-1-哌啶丁醇鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)如式Ⅰ，能增加椎基底動(dòng)脈血流量，調(diào)節(jié)前庭系統(tǒng)，可用于各種原因引起的眩暈癥，如椎基底動(dòng)脈供血不全，美尼爾氏病，植物神經(jīng)功能紊亂，暈車暈船等，是一種抗暈鎮(zhèn)吐藥。唐保清，李羅釗在《戴芬逸多鹽酸鹽的合成》(《江蘇化工》，1991.3)中，報(bào)道了鹽酸地芬尼多的制備方法。采用該方法制備鹽酸地芬尼多的總收率較高，但是存在著有關(guān)雜質(zhì)含量高，尤其是烯化合物的含量較高。《中國藥典》2010版規(guī)定，鹽酸地芬尼多中烯化合物的含量不得高于0.5％，然而按現(xiàn)有的地芬尼多合成技術(shù)制備的地芬尼多中烯化合物的含量往往超標(biāo)，影響了臨床應(yīng)用上的安全性和有效性。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)問題，提供一種鹽酸地芬尼多的制備方法，有效地降低了產(chǎn)物中烯化合物的含量，確保了臨床應(yīng)用上的安全性和有效性。本發(fā)明目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：一種鹽酸地芬尼多的制備方法，包括以下步驟：S1.1-(3-氯丙基)六氫吡啶的制備；S2.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇的制備；S3.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇鹽酸鹽的制備；其中，步驟S3包含以下制備步驟：將步驟S2制得的α,α-二苯基-1-哌啶丁醇溶于有機(jī)溶劑中，加入緩沖鹽溶液，使體系維持在pH為5～6之間，加熱至55±5℃，加入活性炭，保溫0.5～1小時(shí)，過濾；向所得濾液中加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH為5～6，控制溫度50～60℃攪拌25～35min，過濾，濾渣干燥，得到α,α-二苯基-1-哌啶丁醇鹽酸鹽。本發(fā)明在α,α-二苯基-1-哌啶丁醇(即堿粗品)加入酒精中，通過加入緩沖鹽溶液，使體系維持在pH為5～6之間，有效的抑制了烯化合物等相關(guān)雜質(zhì)的產(chǎn)生。酸度強(qiáng)，烯化物高，酸度低，則α,α-二苯基-1-哌啶丁醇不能完全溶解。再者，通過調(diào)節(jié)加入鹽酸后的濾液的pH在5～6的范圍內(nèi)，在有效去除雜質(zhì)的同時(shí)，也避免了干燥過程中有關(guān)雜質(zhì)含量的增加。濾液的pH越小，烯化物增多，濾液的pH越高，雜質(zhì)一并析出。S3中保溫時(shí)長的范圍0.5～1h，脫色需要一定時(shí)間，但時(shí)間越長，烯化物越高。S3中加入鹽酸后控制溫度50～60℃攪拌25～35min，此時(shí)的溫度過高，時(shí)間過久，烯化物偏高；溫度過低，時(shí)間不夠，析晶不徹底。優(yōu)選地，步驟S1中1-(3-氯丙基)六氫吡啶的制備包含以下步驟：取1-溴-3-氯丙烷，在20±5℃下攪拌，2～3小時(shí)內(nèi)滴加完六氫吡啶，反應(yīng)0.5～1.5后，加入氫氧化鈉溶液，繼續(xù)反應(yīng)完全后，分液，加無水硫酸鈉干燥，得1-(3-氯丙基)六氫吡啶。優(yōu)選地，步驟S2中α,α-二苯基-1-哌啶丁醇的制備包含以下步驟：將鎂屑與四氫呋喃混合，加碘和溴乙烷，在50～65℃下加入步驟S1制備的1-(3-氯丙基)六氫吡啶，反應(yīng)0.5～1.5小時(shí)后，加入四氫呋喃和二苯甲酮，繼續(xù)反應(yīng)完全后，回收四氫呋喃，加入氯化銨水溶液，水解，得α,α-二苯基-1-哌啶丁醇(堿粗品)。優(yōu)選地，步驟S3中的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇中的一種。優(yōu)選地，步驟S3中的有機(jī)溶劑中溶質(zhì)濃度為75％以上。優(yōu)選地，步驟S3中的緩沖鹽溶液為磷酸氫二鈉–磷酸二氫鈉溶液，磷酸氫二鈉–磷酸二氫鉀溶液或磷酸二氫鉀–氫氧化鈉溶液。此三種緩沖溶液的pH為5.8～6.98，加入的量無要求，加入后體系pH維持在弱酸性5～6，以增加α,α-二苯基-1-哌啶丁醇在有機(jī)溶劑里的溶解度，加速溶解。其他緩沖溶液pH要么偏低，要么偏高，偏低，酸度強(qiáng)，烯化物高，偏高，不能完全溶解。優(yōu)選地，步驟S3中向所得濾液中加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH為5.5，控制溫度55℃攪拌30min。優(yōu)選地，步驟S3中的干燥溫度為50～60℃。溫度越高，烯化物越高，溫度低，干燥時(shí)間延長，不適合生產(chǎn)。優(yōu)選地，步驟S3中活性炭的用量為α,α-二苯基-1-哌啶丁醇質(zhì)量的0.05％～0.1％。采用活性炭進(jìn)行脫色。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：由本發(fā)明的制備方法制得的鹽酸地芬尼多中有關(guān)雜質(zhì)含量相比現(xiàn)有技術(shù)大幅減少，尤其是烯化物的含量的降低幅度多達(dá)85％，總雜的含量降低幅度多達(dá)90％，有效的確保了鹽酸地芬尼多在臨床應(yīng)用上的安全性和有效性。本發(fā)明的制備方法適用于工業(yè)化大生產(chǎn)，一方面降低了純化難度，節(jié)省大生產(chǎn)時(shí)間，提高生產(chǎn)效率和質(zhì)量；另一方面降低設(shè)備投入，經(jīng)核算，每噸可以節(jié)省成本2.5萬元。附圖說明圖1所示為樣品A的液相色譜圖；圖2所示為樣品B的液相色譜圖；圖3所示為樣品C的液相色譜圖；圖4所示為樣品D的液相色譜圖；圖5所示為樣品E的液相色譜圖；圖6所示為樣品F的液相色譜圖。具體實(shí)施方式本發(fā)明可以結(jié)合以下具體實(shí)施例進(jìn)一步解釋和闡明，但具體實(shí)施例并不對本發(fā)明有任何形式的限定。若未特別指明，實(shí)施例中所用的技術(shù)手段為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)手段，所用原料均為市售商品。實(shí)施例1一種鹽酸地芬尼多的制備方法，包括以下步驟：S1.1-(3-氯丙基)六氫吡啶的制備取160g(1.016mol)1-溴-3-氯丙烷，在20±5℃下攪拌，2～3小時(shí)內(nèi)滴加完86.1g(1.011mol)六氫吡啶，反應(yīng)1小時(shí)后，加入30％的氫氧化鈉溶液100mL，繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)，分液，加無水硫酸鈉干燥，得1-(3-氯丙基)六氫吡啶127g，收率為78.56％。S2.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇的制備將鎂屑8.80g(0.367mol)與四氫呋喃100mL混合，加碘和溴乙烷，在50～65℃下加入1-(3-氯丙基)六氫吡啶68g(0.42mol)，反應(yīng)1小時(shí)后，加入四氫呋喃150mL和二苯甲酮49g(0.269mol)，繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)后，回收四氫呋喃，加入氯化銨水溶液，水解，得α,α-二苯基-1-哌啶丁醇(堿粗品)67.0g。S3.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇鹽酸鹽的制備將步驟S2制得的α,α-二苯基-1-哌啶丁醇(堿粗品)溶于75％的甲醇中，加入pH為5.8～6.98的磷酸氫二鈉–磷酸二氫鈉溶液，使體系維持在pH為5～6之間，加熱至55℃，加入質(zhì)量為α,α-二苯基-1-哌啶丁醇質(zhì)量0.05％的活性炭，保溫1小時(shí)，過濾；向所得濾液中加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH至5，控制溫度50～60℃攪拌30min，過濾，60℃干燥濾渣，得到α,α-二苯基-1-哌啶丁醇鹽酸鹽。實(shí)施例2本實(shí)施例的S1.1-(3-氯丙基)六氫吡啶的制備和S2.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇的制備與實(shí)施例1相同，不同之處在于，S3.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇鹽酸鹽的制備包含以下制備步驟：將步驟S2制得的將α,α-二苯基-1-哌啶丁醇(堿粗品)溶于75％乙醇中，加入pH為5.8～6.98的磷酸氫二鈉–磷酸二氫鉀溶液，使體系維持在pH為5～6之間，加熱至50℃，加入質(zhì)量為α,α-二苯基-1-哌啶丁醇質(zhì)量0.1％活性炭，保溫1小時(shí)，過濾；向所得濾液中加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH至6，控制溫度50～60℃攪拌25min，過濾，50℃干燥濾渣，得到α,α-二苯基-1-哌啶丁醇鹽酸鹽。實(shí)施例3本實(shí)施例的S1.1-(3-氯丙基)六氫吡啶的制備和S2.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇的制備與實(shí)施例1相同，不同之處在于，S3.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇鹽酸鹽的制備包含以下制備步驟：將步驟S2制得的α,α-二苯基-1-哌啶丁醇(堿粗品)溶于80％正丙醇中，加入pH為5.8～6.98的磷酸二氫鉀–氫氧化鈉溶液，使體系維持在pH為5～6之間，加熱至60℃，加入質(zhì)量為α,α-二苯基-1-哌啶丁醇質(zhì)量0.08％活性炭，保溫1小時(shí)，過濾；向所得濾液中加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH至5.5，控制溫度55℃攪拌30min，過濾，60℃干燥濾渣，得到α,α-二苯基-1-哌啶丁醇鹽酸鹽。實(shí)施例4本實(shí)施例的S1.1-(3-氯丙基)六氫吡啶的制備和S2.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇的制備與實(shí)施例1相同，不同之處在于，S3.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇鹽酸鹽的制備包含以下制備步驟：將步驟S2制得的α,α-二苯基-1-哌啶丁醇(堿粗品)溶于90％異丙醇中，加入磷酸氫二鈉–磷酸二氫鈉溶液，加熱至55℃，加入質(zhì)量為α,α-二苯基-1-哌啶丁醇質(zhì)量0.06％活性炭，保溫1小時(shí)，過濾；向所得濾液中加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH至5.5，控制溫度50～60℃攪拌35min，過濾，55℃干燥濾渣，即得α,α-二苯基-1-哌啶丁醇鹽酸鹽。對比例1本對比例的S1.1-(3-氯丙基)六氫吡啶的制備和S2.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇的制備與實(shí)施例1相同，不同之處在于，S3.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇鹽酸鹽的制備包含以下制備步驟：將步驟S2制得的α,α-二苯基-1-哌啶丁醇(堿粗品)溶于75％的甲醇中，加入pH為5.8～6.98的磷酸氫二鈉–磷酸二氫鈉溶液，使體系維持在pH為5～6之間，加熱至55℃，加入質(zhì)量為α,α-二苯基-1-哌啶丁醇質(zhì)量0.05％的活性炭，保溫1小時(shí)，過濾；向所得濾液中加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH至3，控制溫度50～60℃攪拌30min，過濾，60℃干燥濾渣，得到α,α-二苯基-1-哌啶丁醇鹽酸鹽。對比例2本對比例的S1.1-(3-氯丙基)六氫吡啶的制備和S2.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇的制備與實(shí)施例1相同，不同之處在于，S3.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇鹽酸鹽的制備包含以下制備步驟：將步驟S2制得的α,α-二苯基-1-哌啶丁醇(堿粗品)溶于75％的甲醇中，加熱至55℃，加入質(zhì)量為α,α-二苯基-1-哌啶丁醇質(zhì)量0.05％的活性炭，保溫1小時(shí)，過濾；向所得濾液中加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH至5，控制溫度50～60℃攪拌30min，過濾，60℃干燥濾渣，得到α,α-二苯基-1-哌啶丁醇鹽酸鹽。對比例3本對比例的S1.1-(3-氯丙基)六氫吡啶的制備和S2.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇的制備與實(shí)施例1相同，不同之處在于，S3.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇鹽酸鹽的制備包含以下制備步驟：將步驟S2制得的α,α-二苯基-1-哌啶丁醇(堿粗品)溶于75％乙醇中，加入pH為5.8～6.98的磷酸氫二鈉–磷酸二氫鉀溶液，使體系維持在pH為5～6之間，加熱至70℃，加入質(zhì)量為α,α-二苯基-1-哌啶丁醇質(zhì)量0.1％活性炭，保溫1小時(shí)，過濾；向所得濾液中加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH至5，控制溫度70℃攪拌30min，過濾，60℃干燥，得到α,α-二苯基-1-哌啶丁醇鹽酸鹽。有關(guān)物質(zhì)檢測參照《中國藥典》2010年版二部鹽酸地芬尼多項(xiàng)下有關(guān)物質(zhì)檢測方法。1、實(shí)驗(yàn)樣品：取實(shí)施例1～3和對比例1～3所得α,α-二苯基-1-哌啶丁醇鹽酸鹽作為實(shí)驗(yàn)樣品，分別編號為樣品A、樣品B、樣品C、樣品D、樣品E、樣品F。2、色譜條件：填充劑：十八烷基硅烷鍵合硅膠；流動(dòng)相：0.5％三乙胺溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至4.0)-甲醇(44：56)；檢測波長：210nm；理論板數(shù)按鹽酸地芬尼多峰計(jì)算不低于1500。3、實(shí)驗(yàn)樣品：取樣品A、樣品B、樣品C、樣品D、樣品E、樣品F各25mg，精密穩(wěn)定，置50ml量瓶中，加流動(dòng)相適量，振搖使溶解，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；取烯化合物對照品12.5mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為烯化合物對照品溶液。4、實(shí)驗(yàn)方法：取對照溶液20μL注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使烯化合物色譜峰的峰高約為滿量程的10％；再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μL，分別注入液相色譜儀，記錄。5、實(shí)驗(yàn)結(jié)果：實(shí)驗(yàn)圖譜見附圖1、2、3、4、5，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。表1有關(guān)物質(zhì)檢測樣品A樣品B樣品C樣品D樣品E樣品F烯化合物(％)0.010.030.021.431.903.35總雜(％)0.190.10.082.052.514.13由表1的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，與樣品D(對比例1)相比，本發(fā)明在α,α-二苯基-1-哌啶丁醇(即堿粗品)加入酒精中進(jìn)行加熱回流，通過加入緩沖鹽溶液，有效的抑制了烯化合物等相關(guān)雜質(zhì)的產(chǎn)生。再者，通過調(diào)節(jié)加入鹽酸后的濾液的pH在5～6的范圍內(nèi)，在有效去除雜質(zhì)的同時(shí)，也避免了干燥過程中有關(guān)雜質(zhì)含量的增加，烯化物的含量的降低幅度多達(dá)85％，總雜的含量降低幅度多達(dá)90％。與樣品E(對比例2)相比可知，不在緩沖體系中進(jìn)行處理保溫處理，除雜效果大幅降低。與樣品F(對比例3)相比可知，本發(fā)明在α,α-二苯基-1-哌啶丁醇(即堿粗品)加入酒精中進(jìn)行50～60℃保溫，通過加入緩沖鹽溶液，并控制溫度50～60℃攪拌30min，有效的抑制了烯化合物等相關(guān)雜質(zhì)的產(chǎn)生。當(dāng)前第1頁1 2 3