本申請(qǐng)基于并要求于2015年12月10日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)62/265,819的權(quán)益，其內(nèi)容通過引用整體并入本文。

技術(shù)領(lǐng)域

本實(shí)用新型涉及一種一次性生物反應(yīng)器傳感器接口以及用于生物反應(yīng)器的密封式傳感器接口系統(tǒng)。

背景技術(shù)：

生物反應(yīng)器支持用于許多重要應(yīng)用的生物反應(yīng)，包括細(xì)胞培養(yǎng)，發(fā)酵等。生物反應(yīng)可能容易受溫度、壓力，pH和其它的變化的影響。另外，隨著生物反應(yīng)的進(jìn)行，反應(yīng)本身可能改變生物反應(yīng)容器內(nèi)的各種參數(shù)，例如溶解氧含量和/或pH。因此，隨著時(shí)間進(jìn)行監(jiān)測(cè)一個(gè)或多個(gè)過程變量以跟蹤生物反應(yīng)的進(jìn)展可能是重要的。

生命科學(xué)行業(yè)正在遠(yuǎn)離由不銹鋼制造的、具有大型原地清洗(CIP)基礎(chǔ)設(shè)施的大型、資本密集型設(shè)備，而朝向利用作為一次性生物反應(yīng)器的基于聚合物的袋或容器的小型設(shè)備發(fā)展。一次性生物反應(yīng)器袋可被使用一次并且之后被棄用。使用一次性生物反應(yīng)器可以顯著降低工廠所需的資本成本。例如，在使用不銹鋼CIP基礎(chǔ)設(shè)施的現(xiàn)有設(shè)備中，高達(dá)90％的操作成本可能是與CIP基礎(chǔ)設(shè)施相關(guān)，包括被設(shè)計(jì)成用于承受蒸汽清潔循環(huán)的高端儀器。通過使用用完即棄的一次性生物反應(yīng)器袋，可以消除資本成本的CIP部分，設(shè)備可以是靈活的并且小得多，這繼而允許更小批量的生產(chǎn)，例如用于更有針對(duì)性的藥物治療和其它小規(guī)模應(yīng)用所需要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

提出了一種生物反應(yīng)器感測(cè)系統(tǒng)。生物反應(yīng)器感測(cè)系統(tǒng)包括生物反應(yīng)容器。生物反應(yīng)容器包括被構(gòu)造成提供用于監(jiān)測(cè)生物反應(yīng)容器內(nèi)的內(nèi)容物的界面或接口(interface)的孔。生物反應(yīng)容器還包括在鄰近孔處聯(lián)接到生物反應(yīng)容器的端口。生物反應(yīng)器感測(cè)系統(tǒng)還包括至少部分地設(shè)置在端口內(nèi)的感測(cè)裝置，使得感測(cè)元件暴露于內(nèi)容物。生物反應(yīng)器感測(cè)系統(tǒng)還包括構(gòu)造成施加在感測(cè)裝置的一部分和端口的一部分上的外部密封件。

附圖說明

圖1是本實(shí)用新型的實(shí)施例對(duì)其特別有用的一次性生物反應(yīng)器(single-use bioreactor)的示意圖。

圖2A和圖2B為聯(lián)接到一次性生物反應(yīng)器袋(bag)的傳感器的示意圖；

圖3為根據(jù)本實(shí)用新型的一個(gè)實(shí)施例的在傳感器和生物反應(yīng)器端口之間的密封聯(lián)接的示意圖；

圖4A-4D為根據(jù)本實(shí)用新型的一個(gè)實(shí)施例的聯(lián)接到生物反應(yīng)器上的端口的傳感器的示意圖；

圖5為根據(jù)本實(shí)用新型的實(shí)施例將傳感器密封至生物反應(yīng)器端口的方法的流程圖。

具體實(shí)施方式

一次性生物反應(yīng)器可以具有一個(gè)或多個(gè)接口或界面或接合界面(interface)，其被構(gòu)造成附接能夠隨著反應(yīng)進(jìn)行而監(jiān)測(cè)過程變量的傳感器裝置。促進(jìn)用完即棄的、一次性生物反應(yīng)技術(shù)的使用和采用并同時(shí)在儀器和生物反應(yīng)器之間提供可靠密封的儀器接口將是對(duì)于生命科學(xué)產(chǎn)業(yè)的顯著的益處。

圖1是本實(shí)用新型的實(shí)施例對(duì)其特別有用的一次性生物反應(yīng)器的示意圖。傳感器裝置30對(duì)于測(cè)量一次性生物反應(yīng)器20內(nèi)的生物樣本的特性，例如壓力、溫度、pH、溶解氧等是有用的。傳感器30可以安裝到一次性生物反應(yīng)器20并且被布置成提供相對(duì)于對(duì)位于生物反應(yīng)器20內(nèi)的樣本22感興趣的參數(shù)的電指示。傳感器30聯(lián)接到合適的分析器，該分析器提供對(duì)于樣本22感興趣的參數(shù)的讀取和/或其他合適的指示。

在一次性生物反應(yīng)器的應(yīng)用中，各種傳感器裝置(例如傳感器30)可以集成到或以其他方式聯(lián)接到生物反應(yīng)器袋。根據(jù)本文所述的實(shí)施例，在傳感器和生物反應(yīng)器之間設(shè)置機(jī)械接口。機(jī)械接口可便于將傳感器安裝在端口內(nèi)。機(jī)械接口還可以提供高可靠性的一體性。在一個(gè)實(shí)施例中，機(jī)械接口可以包括密封件，其防止生物反應(yīng)器流體泄漏到環(huán)境中以及環(huán)境對(duì)生物反應(yīng)材料的污染。在一個(gè)實(shí)施例中，機(jī)械接口至少部分地與傳感器的主體重疊和/或至少部分地與生物反應(yīng)器上的傳感器接收端口重疊。外部密封件的使用可以比依賴于內(nèi)部密封機(jī)構(gòu)的當(dāng)前系統(tǒng)提供額外的益處。

圖2A和2B是示出當(dāng)前傳感器裝置通過端口40聯(lián)接到一次性生物反應(yīng)器袋的一種方式的示意圖。如圖2A所示，一次性生物反應(yīng)器袋通常具有所謂的“帶倒鉤的端口”。帶倒鉤的端口40通常包括以近似直角46與圓柱形側(cè)壁44相交的圓形凸緣42。軟管倒鉤49設(shè)置在圓柱形側(cè)壁44的遠(yuǎn)端48，軟管倒鉤49構(gòu)造成與軟管(諸如橡膠或彈性軟管)的可變形側(cè)壁干涉(interfere)。帶倒鉤的端口40在一次性的生物反應(yīng)器上是常見的，以接納聯(lián)接到生物反應(yīng)器的軟管。

凸緣42可以以任何合適的方式附接到生物反應(yīng)器袋中的孔，例如超聲波焊接，或通過使用任何其它合適的方法。凸緣42可以設(shè)置在生物反應(yīng)器內(nèi)從而壁44穿過生物反應(yīng)器袋中的孔。凸緣42還可以聯(lián)接到生物反應(yīng)器袋的外表面，從而圓柱形側(cè)壁44不穿過生物反應(yīng)器袋中的孔。因此，帶倒鉤的端口40是非常有用的，并且為管到一次性生物反應(yīng)器提供靈活的聯(lián)接選擇。因此，期望任何外部密封機(jī)構(gòu)與現(xiàn)有的帶倒鉤的端口兼容。

目前，諸如傳感器裝置50的傳感器裝置被設(shè)計(jì)成位于一次性生物反應(yīng)器袋的倒鉤端口諸如端口40內(nèi)。傳感器50的外徑的尺寸形成為使得其可配合到圓柱形側(cè)壁44的內(nèi)徑51之內(nèi)。O形環(huán)52被構(gòu)造成結(jié)合圓柱形側(cè)壁44的內(nèi)徑51，以使得傳感器裝置50被密封在帶倒鉤的端口40內(nèi)。

傳感器50可以包括任何合適的感測(cè)裝置，該感測(cè)裝置被構(gòu)造成提供相對(duì)于對(duì)生物反應(yīng)器袋內(nèi)的生物樣品的感興趣的參數(shù)的電指示。這樣的傳感器可以包括溫度傳感器、壓力傳感器、溶解氧傳感器、二氧化碳傳感器、電導(dǎo)率傳感器、pH傳感器、可視傳感器(colorimetric sensors)或被構(gòu)造為檢測(cè)感興趣的參數(shù)的任何其它合適的傳感器。當(dāng)傳感器50被正確地安裝在圓柱形側(cè)壁44內(nèi)時(shí)，組件可以如圖2B所示。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，圓柱形側(cè)壁44的內(nèi)表面可能不具有適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量控制，以便使用O形環(huán)52可靠地形成密封。帶倒鉤的端口40的主要設(shè)計(jì)特征是聯(lián)接到一段管，并允許流體流過其中。為了使用圓柱形側(cè)壁44的內(nèi)表面來密封傳感器50，僅使用O形環(huán)52可能無法實(shí)現(xiàn)對(duì)于所有應(yīng)用合適的強(qiáng)健的流體和/或機(jī)械密封。例如，如果在圓柱形側(cè)壁44的內(nèi)徑51上存在劃痕，則在傳感器裝置50安裝在其中之后存在流體通過劃痕泄漏的風(fēng)險(xiǎn)。外部密封件可以提供更可靠和更強(qiáng)健的密封。

在一個(gè)實(shí)施例中，傳感器聯(lián)接結(jié)構(gòu)可包括外部密封件的使用以避免流體穿過傳感器50或圓柱形側(cè)壁44的任一個(gè)。這種外部密封件可被單獨(dú)使用以將傳感器機(jī)械地密封到生物反應(yīng)器，或在需要冗余密封件的情況下除如圖2A和2B所描述的內(nèi)部密封機(jī)構(gòu)之外被使用。

圖3為根據(jù)本實(shí)用新型的一個(gè)實(shí)施例的在傳感器和生物反應(yīng)器端口之間的密封聯(lián)接的示意圖。在一個(gè)實(shí)施例中，外部密封件可提供對(duì)于目前的傳感器-生物反應(yīng)器的聯(lián)接結(jié)構(gòu)的額外的保護(hù)。例如，外部密封件可被放置在圖2B所示的傳感器-端口組件的上。在另一個(gè)實(shí)施例中，外部密封件在傳感器和端口之間沒有附加的密封機(jī)構(gòu)的情況下使用。

外部密封件可支持很多各種不同的傳感器生物反應(yīng)器袋的結(jié)構(gòu)的使用。外部密封件還可以提供比例如傳感器和端口之間的O形環(huán)更可靠和更強(qiáng)健的密封?？善谕麑⑸锓磻?yīng)器102內(nèi)的反應(yīng)混合物與生物反應(yīng)器102外部的環(huán)境100隔離。在一個(gè)實(shí)施例中，密封件110可以放置在傳感器104和傳感器端口106之間的接口或聯(lián)接處，以便加強(qiáng)或生成在反應(yīng)混合物和環(huán)境100之間的障礙物。

在一個(gè)實(shí)施例中，傳感器104具有小于接收的傳感器端口106的內(nèi)徑的外徑，并且所述外徑被構(gòu)造成配合在接收傳感器的端口106內(nèi)的內(nèi)徑內(nèi)。傳感器端口106可以由具有一定彈性的材料形成，使得其可以更容易地接收傳感器104，而沒有顯著的間隙。在一個(gè)實(shí)施例中，傳感器104的至少一部分被構(gòu)造成裝配在傳感器端口106內(nèi)。端口聯(lián)接部分116被構(gòu)造成在接合處120處接收并聯(lián)接到傳感器聯(lián)接部分114。端口部分116和傳感器部分114被構(gòu)造為例如以對(duì)應(yīng)的形狀裝配在一起。

在一個(gè)實(shí)施例中，密封件110被構(gòu)造為與傳感器104的至少一部分和端口106的一部分重疊，使得其跨越接合處120。傳感器部分114與端口部分116在接合處120處物理地接合(interface with)。在一個(gè)實(shí)施例中，傳感器部分114例如通過相應(yīng)特征的互鎖而物理地聯(lián)接到端口部分116。在一個(gè)實(shí)施例中，接合處120基本上沿著傳感器104的整個(gè)圓周延伸。沿著接合處120，傳感器聯(lián)接部分114和端口聯(lián)接部分116可以具有不同的可能形狀和結(jié)構(gòu)。在一個(gè)實(shí)施例中，傳感器部分114的形狀匹配端口部分116的形狀。

圖4A-4D示出了根據(jù)本實(shí)用新型的實(shí)施例的聯(lián)接到生物反應(yīng)器上的端口的傳感器。如圖4A所示，在一個(gè)實(shí)施例中，帶倒鉤的端口140包括沿著端口140的圓周延伸的一個(gè)倒鉤149。在一個(gè)實(shí)施例中，倒鉤149基本上位于端口140的邊緣。然而，端口140可以包括多個(gè)倒鉤149，或包括沿著端口140的長(zhǎng)度延伸的倒鉤149的部分，并且包括端口140的圓周的一個(gè)或多個(gè)部分。在一個(gè)實(shí)施例中，倒鉤149是軟管倒鉤。在一個(gè)實(shí)施例中，端口140被構(gòu)造為沿著箭頭150所示的方向接收感測(cè)裝置160，如圖4B所示。因此，本文所示的至少一些實(shí)施例不需要改變一次性生物反應(yīng)器的帶倒鉤的端口。這可能是有用的，以便在傳感器160和市場(chǎng)上已有的現(xiàn)有生物反應(yīng)器之間提供更牢固(substantial)的密封。

圖4B示出了具有感測(cè)端168的感測(cè)裝置160，感測(cè)端168被構(gòu)造成感測(cè)與生物反應(yīng)器中的反應(yīng)混合物相關(guān)聯(lián)的一個(gè)或多個(gè)參數(shù)。在一個(gè)實(shí)施例中，傳感器160為圓柱形形狀并且被構(gòu)造成配合在帶倒鉤的端口140的內(nèi)部直徑151內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施例中，傳感器160包括沿著傳感器160的外表面的長(zhǎng)度定位的軟管倒鉤164。在一個(gè)實(shí)施例中，倒鉤164位于離感測(cè)端168一定距離處。感測(cè)端168和倒鉤164之間的距離可以選擇成在完全插入端口140中時(shí)允許感測(cè)端168暴露于反應(yīng)混合物。

在一個(gè)實(shí)施例中，傳感器倒鉤164被構(gòu)造成與端口140上的倒鉤149協(xié)作，使得例如在圖4C中示出的外部密封件162在傳感器160和端口140之間形成強(qiáng)健的機(jī)械密封。在一個(gè)實(shí)施例中，密封件162包括柔性而強(qiáng)健的材料。在一個(gè)實(shí)施例中，密封件162包括彈性管。當(dāng)感測(cè)裝置160被安裝到倒鉤端口140時(shí)，彈性管或人造橡膠管162(elastomerictubing)通常在傳感器裝置160的外徑上滑動(dòng)，優(yōu)選地在箭頭166指示的方向上滑動(dòng)。在一個(gè)實(shí)施例中，密封件162可在插入端口140之前附接到傳感器160。在另一個(gè)實(shí)施例中，密封件162可以在傳感器160聯(lián)接到端口140之后附接。

在一個(gè)實(shí)施例中，一旦彈性管162定位成使得其在倒鉤164上方和下方延伸，則整個(gè)傳感器160/密封件162組件聯(lián)接到端口140。在一個(gè)實(shí)施例中，傳感器160/密封件162組件可被構(gòu)造成聯(lián)接到端口140，使得倒鉤164鄰接(abuts)倒鉤149，例如如圖4D所示。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，軟管倒鉤164相對(duì)于感測(cè)裝置160的感測(cè)端168的位置設(shè)定了感測(cè)端168在一次性生物反應(yīng)器內(nèi)的相對(duì)深度。在圖4A-4D所示的實(shí)施例中，感測(cè)端168基本上與帶倒鉤的端口40的內(nèi)壁部分齊平。然而，也可以設(shè)想感測(cè)端168的其它期望深度。例如，在一些實(shí)施例中，感測(cè)端168基本上在一次性生物反應(yīng)器內(nèi)延伸以便與其中的反應(yīng)混合物相互作用可能是有益的。

在至少一個(gè)實(shí)施例中，例如如圖4D所示，倒鉤164具有與倒鉤149相反的方向定向。這種相反的方向性使得傳感器160/密封件162組件在沿箭頭150所示的方向滑動(dòng)時(shí)將在與倒鉤149接觸時(shí)停止。在一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)就位時(shí)，傳感器160/密封件162產(chǎn)生與端口140的牢固的機(jī)械和流體密封。然而，明確預(yù)期的是，其中倒鉤149和164具有基本上相同的方向性的實(shí)施例可以實(shí)施。另外，盡管在圖4A和4B中示出的實(shí)施例示出了端口140上的單個(gè)倒鉤部分149和傳感器160上的倒鉤部分164，在其他實(shí)施例中，每個(gè)倒鉤部分可以包括多個(gè)倒鉤部分。此外，管160可以包括任何合適的聚合材料，其可以充分變形并且使其自身偏壓軟管倒鉤部分149和164，以在帶倒鉤的端口和傳感器裝置之間產(chǎn)生高可靠性的密封。

圖5是根據(jù)本實(shí)用新型的一個(gè)實(shí)施例的將傳感器密封到生物反應(yīng)器端口的一種方法的流程圖。方法200，如圖5所示示出了用于在生物反應(yīng)器端口和外部環(huán)境之間放置強(qiáng)健密封件的一個(gè)示例性方法。在一個(gè)實(shí)施例中，生物反應(yīng)器是具有一個(gè)或多個(gè)端口的一次性生物反應(yīng)器，一個(gè)或多個(gè)端口被構(gòu)造為接收一個(gè)或多個(gè)傳感器以監(jiān)測(cè)一個(gè)或多個(gè)過程變量。在一個(gè)實(shí)施例中，生物反應(yīng)器袋具有帶倒鉤的傳感器端口，例如圖4A-4D所示。然而，也可以預(yù)期能夠與傳感器聯(lián)接的其它端口結(jié)構(gòu)。例如，在一個(gè)實(shí)施例中，可以使用不同的端口結(jié)構(gòu)，其可以充分地接收感測(cè)元件和密封元件。

在框210中，獲得感測(cè)元件。感測(cè)元件可以是壓力傳感器、溫度傳感器或任何其它適當(dāng)?shù)膫鞲衅?，以檢測(cè)任何適當(dāng)?shù)膮?shù)以監(jiān)測(cè)生物反應(yīng)器內(nèi)正在進(jìn)行的反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施例中，在框210中獲得的傳感器包括被構(gòu)造為允許與生物反應(yīng)器袋上的端口機(jī)械聯(lián)接的聯(lián)接結(jié)構(gòu)。在一個(gè)實(shí)施例中，生物反應(yīng)器袋包括帶倒鉤的端口，并且傳感器也包括相應(yīng)的倒鉤。傳感器和端口上的倒鉤可以沿相同方向或相反方向定向。

在框220中，定位端口以用于與感測(cè)裝置連接。生物反應(yīng)器袋可以包括一個(gè)或多個(gè)端口，并且基于監(jiān)測(cè)不同過程變量的需要，不同的傳感器可以更有利地放置在不同的端口中。在框220中，定位端口以用于聯(lián)接到感測(cè)元件。端口被定位成使得其具有被構(gòu)造成機(jī)械地聯(lián)接到所選擇的感測(cè)元件的結(jié)構(gòu)。

在框230中，感測(cè)元件定位在生物反應(yīng)器袋的端口內(nèi)。這可以包括將傳感器插入或滑動(dòng)到端口中。另外，傳感器可以包括其自身的密封機(jī)構(gòu)。在這種實(shí)施例中，如框234所示，可能需要根據(jù)需要放置密封機(jī)構(gòu)。例如，在一個(gè)實(shí)施例中，具有O形環(huán)密封件的感測(cè)元件可以作為第二密封件放置在端口內(nèi)。然而，在另一個(gè)實(shí)施例中，感測(cè)元件不包括密封元件，如框232所示，并且將感測(cè)元件定位包括在放置密封元件之前將感測(cè)元件移動(dòng)到端口內(nèi)的位置。在一個(gè)實(shí)施例中，這可包括沿著所選擇的端口的內(nèi)部邊緣滑動(dòng)感測(cè)元件直到感測(cè)元件被暴露于反應(yīng)混合物。在一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)沿著傳感器的外部邊緣的結(jié)構(gòu)聯(lián)接到或是鄰接于(abuts)沿著端口的邊緣的相應(yīng)的結(jié)構(gòu)時(shí)，傳感器就位。例如，在一個(gè)實(shí)施例中，傳感器和端口兩者都包括倒鉤元件。

在框240中，設(shè)置外部密封件。如圖5所示，首先傳感器移動(dòng)到密封件中的位置中，并且密封件/傳感器組件之后被連接到端口。然而，明確預(yù)期的是，密封件可以在傳感器被致動(dòng)到端口中之后設(shè)置。在一個(gè)實(shí)施例中，密封件被構(gòu)造成至少部分地與端口重疊，如在框242中所示，和/或至少部分地與傳感器的一部分重疊，如在框244中所示。在一個(gè)實(shí)施例中，密封件被構(gòu)造成基本覆蓋傳感器和端口的相等的部分。

雖然已經(jīng)參照優(yōu)選實(shí)施例描述了本實(shí)用新型，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，在不脫離本實(shí)用新型的精神和范圍的情況下，可以在形式和細(xì)節(jié)上進(jìn)行改變。