本發(fā)明涉及香料領(lǐng)域。更具體而言，涉及用于生產(chǎn)加香成分的有價(jià)值的新的化學(xué)中間體。此外，本發(fā)明還包括生產(chǎn)所述中間體的方法。

背景技術(shù)：

ep1022265描述了一類(lèi)新的加香成分，其中(2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲醇是工業(yè)上最知名的(來(lái)源：firmenichsa)。作為工業(yè)上感興趣的產(chǎn)品，總是需要顯示出提高的收率或生產(chǎn)率的新工藝。

作為本發(fā)明目的的化合物(ii)在根據(jù)ep1022265的化合物的制備方面從未有報(bào)道或建議。只有少數(shù)所述化合物(ii)已知在現(xiàn)有技術(shù)中報(bào)道過(guò)，它們?yōu)閠et.let.2006,7715中報(bào)道的與釤催化偶聯(lián)相關(guān)的乙酸(2-甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯、甲酸(2-甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯和苯甲酸(2-甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯，以及與酶動(dòng)力學(xué)分辨率相關(guān)的乙酸(5-甲基-2-甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯(見(jiàn)org.biomol.chem,2012,10,536補(bǔ)充材料)。

在現(xiàn)有技術(shù)中僅報(bào)道了同樣作為本發(fā)明目的的兩種化合物(iii)(helv.chim.acta.2005,3118中的乙酸(2-甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯和乙酸(5-乙基-2-甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯)作為ep1022265的一些衍生物的前體。然而，所報(bào)道的方法非常長(zhǎng)(從二氫化茚衍生物起至少4步)，生產(chǎn)率差，并且需要完全不同的關(guān)鍵中間體(乙酸(5-乙?；?2-甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯)。盡管報(bào)道了式(iii)的一些衍生物，但是這種現(xiàn)有技術(shù)不能被看作是暗示了本發(fā)明。

本發(fā)明的目的是為上述需求提供新的解決方案。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

我們現(xiàn)在驚奇地發(fā)現(xiàn)，ep1022265中報(bào)道的加香成分可以從下文式(i)中定義的新類(lèi)型的前體(或化學(xué)中間體)獲得，并且所述新的中間體允許獲得在ep1022265中報(bào)道的相應(yīng)的加香成分，與現(xiàn)有技術(shù)已知的方法相比，具有總體更高的收率和/或生產(chǎn)率。

為了克服上述問(wèn)題，本發(fā)明涉及制備式(i)化合物的方法：

該化合物為其任何一種立體異構(gòu)體的形式或它們的混合物的形式，并且其中每個(gè)r¹、r²、r³和r⁴彼此獨(dú)立地表示氫原子或c1-3烷基；

其特征在于所述方法包括以下步驟：

a)將式(ii)的前體化合物還原為式(iii)的二氫化茚：

該化合物為其任何一種立體異構(gòu)體的形式或它們的混合物的形式，并且其中每個(gè)r¹、r²、r³和r⁴如式(i)中所定義；并且

a表示c3-10三烷基甲硅烷基或rco基團(tuán)，其中r表示氫原子、c1-8烷基或任選被一至三個(gè)選自c1-3烷基、烷氧基或胺基的基團(tuán)取代的苯基；

該化合物為其任何一種立體異構(gòu)體的形式或它們的混合物的形式，并且其中每個(gè)r¹、r²、r³、r⁴和a如式(ii)中所定義；

b)將式(iii)的二氫化茚水解成式(i)化合物。

為了清楚起見(jiàn)，通過(guò)表述“水解”是指本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的將酯或甲硅烷基醚(iii)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的醇(i)的任何反應(yīng)，而不管所用的確切試劑如何，例如是否使用水、堿、酸或醇或任何其他適用的反應(yīng)。這種類(lèi)型的轉(zhuǎn)化是本領(lǐng)域技術(shù)人員非常熟知的，并且在有機(jī)化學(xué)手冊(cè)中有詳細(xì)記載。

為了清楚起見(jiàn)，步驟a)和b)不需要單獨(dú)進(jìn)行，而是還可以以“一鍋法”，即一個(gè)接一個(gè)地進(jìn)行，但在反應(yīng)介質(zhì)中，不需要預(yù)先純化二氫化茚(iii)。根據(jù)本發(fā)明的任何實(shí)施方案，所述步驟a)和b)分別進(jìn)行，即步驟b)在化合物(iii)的純化后進(jìn)行。

根據(jù)本發(fā)明的任何實(shí)施方案，所述r¹、r²、r³和r⁴中的至少一個(gè)是c1-3烷基。

根據(jù)本發(fā)明的任何實(shí)施方案，所述r¹、r²、r³和r⁴中的兩個(gè)或三個(gè)表示氫原子。

根據(jù)一個(gè)具體實(shí)施方案，a表示?；?ii)或式(iii)的化合物滿(mǎn)足下式：

其中每個(gè)r¹、r²、r³、r⁴和r如上所定義。

根據(jù)本發(fā)明的任何實(shí)施方案，所述r基團(tuán)表示c1-4烷基或任選被一個(gè)或兩個(gè)選自c1-3烷基、烷氧基中的基團(tuán)取代的苯基?；蛘撸鰎基團(tuán)表示c1-4烷基。

根據(jù)本發(fā)明的任何實(shí)施方案，所述化合物(i)、(ii)和(iii)是這樣的化合物，其中i)r¹、r²和r⁴各自為氫原子，而r³為甲基，ii)r¹、r²和r³各自為氫原子，而r⁴為甲基，iii)r¹和r⁴各自為氫原子，而r²和r³各自為甲基，iv)r¹和r³各自為氫原子，而r²和r⁴各自為甲基，或者v)r¹和r²各自為氫原子，而r³和r⁴各自為甲基。

根據(jù)本發(fā)明的任何實(shí)施方案，步驟a)可以有利地在溶劑的存在下進(jìn)行，特別是在化合物(i)、(ii)和/或(iii)本身不是能被用作介質(zhì)稀釋劑的液體的情況下。本領(lǐng)域技術(shù)人員也很清楚所述溶劑是熔點(diǎn)低于反應(yīng)溫度的液體。在本發(fā)明中，溶劑的確切性質(zhì)不是關(guān)鍵因素；然而，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，溶劑的選擇可以受實(shí)際考慮，例如本發(fā)明方法產(chǎn)品中僅一種的選擇性溶解度的影響。

特別受賞識(shí)的溶劑是在20℃下為液體的c1-9羧酸或其相應(yīng)的酸酐及其混合物，例如c1-4羧酸，或特別是乙酸。

根據(jù)本發(fā)明的任何實(shí)施方案，步驟a)可以在寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方案，溫度為15℃至200℃，更優(yōu)選為40℃至160℃。當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員還能夠根據(jù)熔點(diǎn)和沸點(diǎn)以及所述溶劑的具體特性以及所需的反應(yīng)或轉(zhuǎn)化時(shí)間來(lái)選擇優(yōu)選的溫度。

根據(jù)本發(fā)明的任何實(shí)施方案，步驟a)的還原可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的將酮基進(jìn)行芐基還原成相應(yīng)的ch2基團(tuán)的任何方法進(jìn)行。作為非限制性實(shí)例，可以列舉在催化劑如負(fù)載的pd(負(fù)載在炭、氧化鋁或二氧化硅上)的存在下，式(ii)的底物的催化氫化(即，使用h2作為還原劑)。

根據(jù)本發(fā)明的任何實(shí)施方案，所述負(fù)載的pd可以具有20％至1％或甚至10％至3％的負(fù)載量(即w/w比pd/載體)。

根據(jù)本發(fā)明的任何實(shí)施方案，負(fù)載pd的材料可以是炭，并且可具有各種形式，例如蛋-殼，在炭上混合或均勻的pd分布。根據(jù)本發(fā)明的任何實(shí)施方案，所述炭上負(fù)載的pd具有蛋-殼型分布。

催化劑可以以大范圍的濃度加入到反應(yīng)介質(zhì)中。作為非限制性實(shí)例，可以列舉相對(duì)于底物(ii)的量為0.001至10摩爾％的復(fù)合濃度值。優(yōu)選地，催化劑濃度為0.05～1摩爾％。不言而喻，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，催化劑的最佳濃度將取決于后者的性質(zhì)，底物的性質(zhì)和品質(zhì)，所用溶劑(如果使用的話(huà))的性質(zhì)，反應(yīng)溫度和在該方法中使用的h2的壓力，以及所需的反應(yīng)時(shí)間。

在本發(fā)明的氫化方法中，如果需要，反應(yīng)可以在1至100巴或甚至更高的h2壓力下進(jìn)行。同樣，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠很好地調(diào)節(jié)與催化劑負(fù)載量和底物在溶劑中的稀釋度相關(guān)的壓力。例如，可以列舉10至50巴的典型壓力。

所報(bào)道的步驟b)本身也是本發(fā)明的目的。

如上所述，在化合物(iii)的純化后，步驟b)可以在與步驟a)相同的反應(yīng)介質(zhì)中，在還原結(jié)束時(shí)，或在分離的反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行。

根據(jù)本發(fā)明的任何實(shí)施方案，如果水解作為單獨(dú)的步驟進(jìn)行，則可以在溶劑存在下進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員也很清楚所述溶劑是熔點(diǎn)低于反應(yīng)溫度的液體。在本發(fā)明中，溶劑的確切性質(zhì)不是關(guān)鍵因素；然而，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，溶劑的選擇可以受實(shí)際考慮，例如本發(fā)明方法產(chǎn)品中僅一種的選擇性溶解度的影響。特別受賞識(shí)的溶劑是水、c1-3醇如甲醇、乙醇、異丙醇或其混合物。

根據(jù)本發(fā)明的任何實(shí)施方案，步驟b)可以在寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方案，溫度為20℃至180℃，更優(yōu)選為40℃至140℃。當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員還能夠根據(jù)熔點(diǎn)和沸點(diǎn)以及所述溶劑的具體特性以及所需的反應(yīng)或轉(zhuǎn)化時(shí)間來(lái)選擇優(yōu)選的溫度。

根據(jù)本發(fā)明的任何實(shí)施方案，步驟b)的水解可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的將酯或甲硅烷基醚水解的任何方法進(jìn)行。特別地，當(dāng)a是?；鶗r(shí)，作為進(jìn)行這種水解的試劑的非限制性實(shí)例可以列舉水，醇如c1-3鏈烷醇，或堿如堿金屬氫氧化物。

水解試劑可以以大范圍的濃度加入到反應(yīng)介質(zhì)中。作為非限制性實(shí)例，可以列舉相對(duì)于底物(iii)的量為0.8至1.2摩爾當(dāng)量的水解濃度值。優(yōu)選地，催化劑濃度為0.9至1.1摩爾當(dāng)量。不言而喻，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，水解的最佳濃度將取決于后者的性質(zhì)，底物的性質(zhì)和品質(zhì)，所用溶劑(如果使用的話(huà))的性質(zhì)，反應(yīng)溫度和在該方法中使用的h2的壓力，以及所需的反應(yīng)時(shí)間。

以下在實(shí)施例中報(bào)道了執(zhí)行本發(fā)明方法的典型方式。

前體(ii)和/或(iii)概括而言是新化合物，并且具有如上所述和實(shí)施例中所示的許多優(yōu)點(diǎn)。

因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的涉及式(iv)或式(iv’)的化合物：

該化合物為其任何一種立體異構(gòu)體的形式或它們的混合物的形式，并且其中x表示ch2或c＝o基團(tuán)；并且每個(gè)r¹、r²、r³、r⁴、a和r如化合物(i)、(ii)、(ii')、(iii')和(iii)的任何上述實(shí)施方案中所定義，條件是排除乙酸(2-甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯、甲酸(2-甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯、苯甲酸(2-甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯、乙酸((2-甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯、乙酸(5-甲基-2-甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯和乙酸(5-乙基-2-甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯。

根據(jù)化合物(iv)的具體實(shí)施方案，所述化合物是式(ii)的化合物。

當(dāng)x是羰基時(shí)，所述化合物(iv)可以通過(guò)使所需的甲基茚酮(v)與甲醛和合適的式rcooocr的羧酸酐反應(yīng)而得到。

其中r¹、r²、r³和r⁴如上述任何實(shí)施方案中所定義。

該反應(yīng)通常是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的(醛醇和酯化反應(yīng))，并且在實(shí)施例中舉例說(shuō)明了一個(gè)具體實(shí)施方案。

化合物(ii)的制備方法可以在寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，溫度為10℃至100℃，更優(yōu)選為20℃至70℃。當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員還能夠選擇與熔點(diǎn)和沸點(diǎn)以及所述溶劑的具體特性以及所需的反應(yīng)或轉(zhuǎn)化時(shí)間有關(guān)的優(yōu)選溫度。

以下在實(shí)施例中報(bào)道了執(zhí)行本發(fā)明方法的典型方式。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例

現(xiàn)在將通過(guò)以下實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明，其中溫度以攝氏度表示，并且縮寫(xiě)具有本領(lǐng)域的通常含義。

所有試劑和溶劑都不經(jīng)進(jìn)一步純化以購(gòu)買(mǎi)時(shí)的工業(yè)級(jí)使用。在brukeram-400(¹h于500.1m，¹³c于125.7mhz)光譜儀上記錄nmr光譜，通常于300k，在cdcl3中測(cè)量，除非另有說(shuō)明?；瘜W(xué)位移以ppm表示，偶聯(lián)常數(shù)為hz。在perkinelmerft-ir光譜儀上記錄ir光譜，頻率以cm^-1給出。

實(shí)施例1

(2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲醇的制備

a)根據(jù)本發(fā)明

乙酸(2,5-二甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯的制備

將2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-1-酮、甲醇(1當(dāng)量))和k2co3(0.85摩爾％)一起裝入三頸圓底燒瓶中，并加熱至60℃。然后用1小時(shí)引入甲醛(1.03摩爾當(dāng)量，55重量％的水/甲醇混合物溶液)。添加完成后30分鐘(通過(guò)gc分析來(lái)檢查完全反應(yīng)轉(zhuǎn)化)，加入乙酸(1.7摩爾％)以淬滅碳酸鉀，并在減壓下完全除去甲醇。將所得到的粗2-(羥甲基)-2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-1-酮加熱至100℃，并用2小時(shí)引入乙酸酐(1.4摩爾當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在該溫度下再攪拌4小時(shí)。乙酸(2,5-二甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯、在反應(yīng)過(guò)程中形成的乙酸和過(guò)量的乙酸酐一起閃蒸出來(lái)。

完全除去輕質(zhì)組分(lights)后，測(cè)定乙酸2,5-二甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯，其以高于99摩爾％的收率獲得，為固體形式。

¹hnmr:1.22(s,3h,ch3),1.92(s,3h,ch3),2.45(s,3h,ch3),2.87(d,j＝17.0,1h,ch2),3.22(d,j＝17.0,1h,ch2),4.20(dd,j＝17.2和10.8,2h,ch2),7.20(d,j＝8.0,1h),7.26(s,1h),7.66(d,j＝8.0,1h).

¹³cnmr:20.69(ch3),21.17(ch3),22.12(ch3),37.87(ch2),48.96(c),68.31(ch2),124.22(ch),126.95(ch),128.86(ch),133.30(c),146.40(c),152.95(c),170.83(co酯),207.40(co酮).

乙酸(2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯的制備

將閃蒸的乙酸(2,5-二甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯(含約1摩爾當(dāng)量的乙酸和0.4摩爾當(dāng)量的乙酸酐)、乙酸(1摩爾當(dāng)量)和pd/c(0.15摩爾％的pd相對(duì)于起始的乙酸酮，蛋-殼型-167)一起裝入高壓釜中。用氮?dú)?3次5巴)和氫氣(3次5巴)吹掃后，將高壓釜加壓至30巴氫氣，然后逐漸加熱至140℃，同時(shí)在整個(gè)反應(yīng)期間保持氫氣壓力恒定?？偣?小時(shí)后，將高壓釜冷卻至室溫，減壓并用氮?dú)獯祾摺Ｈ缓筮^(guò)濾除去非均相的催化劑，并將剩余的有機(jī)相在真空下濃縮以除去輕質(zhì)組分。

閃蒸后，測(cè)定所需的乙酸2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯，其以98摩爾％的收率獲得，為油的形式。

¹hnmr:1.16(s,3h,ch3),2.05(s,3h,ch3),2.30(s,3h,ch3),2.63(d,j＝15.6,2h,ch2),2.87(d,j＝5.8,1h,ch2),2.90(d,j＝5.8,1h,ch2),3.99(s,2h,ch2),6.94(d,j＝7.8,1h),6.98(s,1h),7.04(d,j＝7.8,1h).

¹³cnmr:20.89(ch3),21.23(ch3),24.31(ch3),42.69(ch2),42.99(ch2),43.31(c),71.30(ch2),124.52(ch),125.51(ch),127.13(ch),135.91(c),138.98(c),142.20(c),171.26(co酯).

(2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲醇的制備

將濃縮的粗制乙酸2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯、乙醇(1重量當(dāng)量)和水(0.5重量當(dāng)量)一起裝入三頸圓底燒瓶中，將混合物加熱至60℃。用2小時(shí)引入koh(1.05當(dāng)量，45％水溶液)。添加完成后，在輕微真空下除去乙醇。冷卻至室溫后，加入庚烷(1.5重量當(dāng)量)，棄去下層的水相。將上層的有機(jī)相用水洗滌兩次，庚烷濃度允許共沸除去水。然后將粗產(chǎn)物閃蒸，得到所需的(2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲醇，收率為98％(即皂化反應(yīng)的定量收率)。

b)根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)(ep1022265)

制備2-(羥甲基)-2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-1-酮，并將其直接氫化成(2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲醇

將2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-1-酮、甲醇(1重量當(dāng)量))和k2co3(0.85摩爾％)一起裝入三頸圓底燒瓶中，并加熱至60℃。然后用1小時(shí)引入甲醛(1.03摩爾當(dāng)量，55重量％的水/甲醇混合物溶液)。添加完成后30分鐘(通過(guò)gc分析來(lái)檢查完全反應(yīng)轉(zhuǎn)化)，加入乙酸(1.7摩爾％)以淬滅碳酸鉀，并在減壓下完全除去甲醇。將所得到的粗制2-(羥甲基)-2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-1-酮在高真空下閃蒸。

¹hnmr:1.20(s,3h,ch3),2.42(s,3h,ch3),2.75(寬t,j＝5.5,1h,oh),2.82(d,j＝17.2,1h,ch2),3.21(d,j＝5.8,1h,ch2),3.59(dd,j＝10.8和4.1,1h,ch2),3.80(dd,j＝10.8和6.2,1h,ch2),7.14(d,j＝8.2,1h),7.25(s,1h),7.59(d,j＝8.2,1h).

¹³cnmr:20.70(ch3),22.10(ch3),37.79(ch2),51.04(c),67.81(ch2),124.02(ch),126.99(ch),128.74(ch),133.52(c),146.23(c),153.88(c),210.67(co酮).

在上述報(bào)道的條件下氫化2-(羥甲基)-2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-1-酮，得到(2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲醇，即使在24小時(shí)后也不完全轉(zhuǎn)化，并且在除去輕質(zhì)組分和閃蒸以除去重質(zhì)副產(chǎn)物后，收率基于產(chǎn)物gc純度為約65％。

作為結(jié)論，從2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-1-酮開(kāi)始，通過(guò)乙酸酯衍生物得到(2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲醇，總摩爾收率為97～98％，相比之下，直接途徑為約64％。

實(shí)施例2

作為溶劑的羧酸的性質(zhì)對(duì)乙酸(2,5-二甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯氫化/氫解反應(yīng)的影響

將純凈的蒸餾過(guò)的乙酸(2,5-二甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯、羧酸(2摩爾當(dāng)量)、乙酸酐(0.4摩爾當(dāng)量)和pd/c(0.15摩爾％pd)一起裝入高壓釜中。用氮?dú)?3次5巴)和氫氣(3次5巴)吹掃后，將高壓釜加壓至30巴氫氣，然后逐漸加熱至140℃，同時(shí)在整個(gè)反應(yīng)期間保持氫氣壓力恒定。在完全轉(zhuǎn)化后(通過(guò)gc分析檢查)或在部分轉(zhuǎn)化的情況下24小時(shí)，將高壓釜冷卻至室溫，減壓并用氮?dú)獯祾摺Ｈ缓筮^(guò)濾除去非均相的催化劑，并將剩余的有機(jī)相在真空下濃縮以除去輕質(zhì)組分。所需產(chǎn)物通常以游離醇(次要)、乙酸酯和衍生自作為溶劑的羧酸的酯的混合物的形式獲得。為了確定在反應(yīng)期間和得到(2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲醇作為唯一產(chǎn)物的定量皂化反應(yīng)期間最終形成的殘余物的量，在球?qū)η蛘麴s之后測(cè)定反應(yīng)收率。

a)醇/乙酸酯/酯的比取決于反應(yīng)持續(xù)時(shí)間

b)以(2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲醇計(jì)的最終收率

實(shí)施例3

酯部分的性質(zhì)對(duì)羧酸(2,5-二甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯氫化/氫解反應(yīng)的影響

3.1)羧酸2,5-二甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯的合成

通用方法：將2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-1-酮、甲醇(1重量當(dāng)量))和k2co3(0.85摩爾％)一起裝入三頸圓底燒瓶中，并加熱至60℃。然后用1小時(shí)引入甲醛(1.03摩爾當(dāng)量，55重量％的水/甲醇混合物溶液)，以便容易控制反應(yīng)放熱。添加完成后30分鐘(通過(guò)gc分析來(lái)檢查完全反應(yīng)轉(zhuǎn)化)，加入羧酸rco2h(1.7摩爾％)以淬滅碳酸鉀，并在減壓下完全除去甲醇。將所得到的粗制2-(羥甲基)-2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-1-酮加熱到100℃，然后用2小時(shí)加入碳酸酐(rco)2o(1.4摩爾當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在該溫度下再攪拌4小時(shí)(通過(guò)gc分析來(lái)檢查完全反應(yīng)轉(zhuǎn)化)。除去輕質(zhì)組分(過(guò)量的羧酸酐和所形成的相應(yīng)的羧酸)后，將羧酸(2,5-二甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯在真空下蒸餾純化。

由此獲得了乙酸(2,5-二甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯，為白色固體，收率高于99摩爾％，通過(guò)nmr分析來(lái)表征。

¹h-nmr:1.22(s,3h,ch3),1.92(s,3h,ch3),2.45(s,3h,ch3),2.87(d,j＝17.0,1h,ch2),3.22(d,j＝17.0,1h,ch2),4.19(d,j＝10.8,1h,ch2),4.22(d,j＝10.8,1h,ch2),7.20(d,j＝8.0,1h,ch),7.26(s,1h,ch),7.66(d,j＝8.0§,1h,ch).

¹³c-nmr:20.69(ch3),21.17(ch3),22.12(ch3),37.87(ch2),48.96(c),68.31(ch2),124.22(ch),126.95(ch),128.86(ch),133.30(c),146.40(c),152.95(c),170.83(co酯),207.40(co酮).

由此獲得了丙酸(2,5-二甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯，為無(wú)色粘稠液體，收率為80摩爾％，gc純度為97.5％，通過(guò)nmr分析來(lái)表征。

¹h-nmr:0.98(t,j＝7.6,3h,ch3),1.22(s,3h,ch3),2.18(q,j＝7.6,2h,ch2),2.45(s,3h,ch3),2.87(d,j＝17.2,1h,ch2),3.21(d,j＝17.2,1h,ch2),4.20(d,j＝10.8,1h,ch2),4.22(d,j＝10.8,1h,ch2),7.19(d,j＝7.8,1h,ch),7.26(s,1h,ch),7.65(d,j＝7.8,1h,ch).

¹³c-nmr:8.93(ch3),21.06(ch3),22.11(ch3),27.37(ch2),37.97(ch2),49.05(c),68.24(ch2),124.17(ch),126.90(ch),128.84(ch),133.40(c),146.37(c),152.99(c),174.15(co酯),207.47(co酮).

由此獲得了丁酸(2,5-二甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯，為無(wú)色粘稠液體，收率為85摩爾％，gc純度為97.7％，通過(guò)nmr分析來(lái)表征。

¹h-nmr:0.83(t,j＝7.4,3h,ch3),1.22(s,3h,ch3),1.48(sext,j＝7.4,2h,ch2),2.14(t,j＝7.4,2h,ch2),2.45(s,3h,ch3),2.87(d,j＝17.1,1h,ch2),3.21(d,j＝17.1,1h,ch2),4.19(d,j＝10.8,1h,ch2),4.22(d,j＝10.8,1h,ch2),7.19(d,j＝8.0,1h,ch),7.26(s,1h,ch),7.65(d,j＝8.0,1h,ch).

¹³c-nmr:15.53(ch3),18.24(ch2),21.06(ch3),22.11(ch3),35.95(ch2),37.98(ch2),49.03(c),68.19(ch2),124.17(ch),126.90(ch),128.83(ch),133.41(c),146.35(c),152.99(c),173.35(co酯),207.47(co酮).

由此獲得了異丁酸(2,5-二甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯，為無(wú)色粘稠液體，收率95摩爾％，gc純度為96.8％，通過(guò)nmr分析來(lái)表征。

¹h-nmr:0.97(d,j＝6.8,3h,ch3),0.99(d,j＝6.8,3h,ch3),1.23(s,3h,ch3),2.38(hept,j＝6.8,1h,ch),2.44(s,3h,ch3),2.87(d,j＝17.0,1h,ch2),3.20(d,j＝17.0,1h,ch2),4.20(s,2h,ch2),7.19(d,j＝8.0,1h,ch),7.25(s,1h,ch),7.66(d,j＝8.0,1h,ch).

¹³c-nmr:18.68(ch3),18.77(ch3),20.91(ch3),22.11(ch3),33.85(ch),38.00(ch2),49.13(c),68.26(ch2),124.12(ch),126.82(ch),128.82(ch),133.49(c),146.35(c),153.03(c),176.67(co酯),207.50(co酮).

由此獲得了新戊酸(2,5-二甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯，為無(wú)色粘稠液體，收率為79摩爾％，gc純度為96.6％，通過(guò)nmr分析來(lái)表征。

¹h-nmr:0.98(s,9h,3ch3),1.23(s,3h,ch3),2.44(s,3h,ch3),2.89(d,j＝17.0,1h,ch2),3.19(d,j＝17.0,1h,ch2),4.18(s,2h,ch2),7.19(d,j＝8.0,1h,ch),7.25(s,1h,ch),7.65(d,j＝8.0,1h,ch).

¹³c-nmr:20.68(ch3),22.10(ch3),26.89(3ch3),38.12(ch2),38.70(c),49.13(c),68.58(ch2),124.03(ch),126.74(ch),128.80(ch),133.60(c),146.31(c),153.06(c),177.98(co酯),207.52(co酮).

由此獲得了己酸(2,5-二甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯，為無(wú)色粘稠液體，收率為95摩爾％，gc純度為98.2％，通過(guò)nmr分析來(lái)表征。

¹h-nmr:0.83(t,j＝7.0,3h,ch3),1.12-1.21(m,4h,2ch2),1.22(s,3h,ch3),1.43(quint,j＝7.6,2h,ch2),2.15(t,j＝7.6,2h,ch2),2.45(s,3h,ch3),2.87(d,j＝17.0,1h,ch2),3.21(d,j＝17.0,1h,ch2),4.21(s,2h,ch2),7.19(d,j＝8.0,1h,ch),7.25(s,1h,ch),7.66(d,j＝8.0,1h,ch).

¹³c-nmr:13.82(ch3),21.03(ch3),22.11(ch3),22.23(ch2),24.45(ch2),31.16(ch2),34.08(ch2),37.99(ch2),49.02(c),68.23(ch2),124.17(ch),126.88(ch),128.83(ch),133.45(c),146.34(c),153.01(c),173.51(co酯),207.48(co酮).

苯甲酸(2,5-二甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯由于苯甲酸酐的物理方面、反應(yīng)過(guò)程中形成的苯甲酸和所需產(chǎn)物，按照略微不同的方法來(lái)合成。在100℃下，用2小時(shí)向甲苯中按照通用方法得到的作為中間體的粗制2-(羥甲基)-2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-1-酮的溶液中加入熔融苯甲酸酐(1.4當(dāng)量)。然后將反應(yīng)混合物在回流下再攪拌4小時(shí)(通過(guò)gc分析來(lái)檢查完全反應(yīng)轉(zhuǎn)化)。冷卻至50℃后，通過(guò)緩慢加入20重量％的khco3水溶液去除苯甲酸，使ph達(dá)到10。在水相傾析后，將有機(jī)混合物用水洗滌，然后真空除去甲苯。在回流下用丁醇處理，使其淬滅過(guò)量的苯甲酸酐。去除丁醇后，在真空下蒸餾以得到所需的苯甲酸(2,5-二甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯，為白色固體，收率為75摩爾％，gc純度為97.6％。苯甲酸(2,5-二甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯通過(guò)nmr分析來(lái)表征。

¹h-nmr:1.32(s,3h,ch3),2.45(s,3h,ch3),2.95(d,j＝17.2,1h,ch2),3.30(d,j＝17.2,1h,ch2),4.43(s,2h,ch2),7.22(d,j＝7.8,1h,ch),7.26(s,1h,ch),7.28-7.32(m,2h,2ch),7.47(tt,j＝7.5和1.3,1h,ch),7.69-7.74(m,3h,3ch).

¹³c-nmr:20.85(ch3),22.12(ch3),38.22(ch2),49.25(c),69.15(ch2),124.23(ch),126.92(ch),128.24(2ch),128.86(ch),129.48(2ch),129.77(c),132.94(ch),133.51(c),146.42(c),153.03(c),166.14(co酯),207.41(co酮).

甲酸(2,5-二甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯按照略微不同的方法來(lái)合成。于50℃加熱2.83當(dāng)量/2.5當(dāng)量的乙酸酐/甲酸混合物1小時(shí)后，于0℃用1小時(shí)添加按照通用方法得到的作為中間體的粗制2-(羥甲基)-2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-1-酮，反應(yīng)混合物在25℃下再攪拌4小時(shí)(通過(guò)gc分析來(lái)檢測(cè)完全轉(zhuǎn)化)。真空除去輕質(zhì)組分后，將甲苯加入到粗產(chǎn)物中，有機(jī)混合物用水、10重量％的khco3水溶液和水洗滌。除去甲苯后，在真空下蒸餾，得到所需的甲酸(2,5-二甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯，為無(wú)色液體，收率為95摩爾％，gc純度為98.2％。甲酸(2,5-二甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯通過(guò)nmr分析來(lái)表征。

¹h-nmr:1.24(s,3h,ch3),2.45(s,3h,ch3),2.90(d,j＝17.2,1h,ch2),3.24(d,j＝17.2,1h,ch2),4.27(d,j＝10.8和0.6,1h,ch2),4.33(dd,j＝10.8和0.6,1h,ch2),7.21(d,j＝7.8,1h,ch),7.27(s,1h,ch),7.66(d,j＝7.8,1h,ch),7.94(s,1h,ocoh).

¹³c-nmr:21.13(ch3),22.12(ch3),37.83(ch2),48.73(c),67.77(ch2),124.27(ch),126.99(ch),128.98(ch),133.18(c),146.61(c),152.85(c),160.64(ocoh酯),207.07(co酮).

3.2)羧酸(2,5-二甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯的氫化/氫解反應(yīng)

將純凈的蒸餾過(guò)的羧酸(2,5-二甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯、乙酸(2摩爾當(dāng)量)、乙酸酐(0.4摩爾當(dāng)量)和pd/c(0.15摩爾％pd)一起裝入高壓釜中。用氮?dú)?3次5巴)和氫氣(3次5巴)吹掃后，將高壓釜加壓至30巴氫氣，然后逐漸加熱至140℃，同時(shí)在整個(gè)反應(yīng)期間保持氫氣壓力恒定。在完全轉(zhuǎn)化后(通過(guò)gc分析檢查)或在部分轉(zhuǎn)化的情況下24小時(shí)，將高壓釜冷卻至室溫，減壓并用氮?dú)獯祾?。然后過(guò)濾除去非均相的催化劑，并將剩余的有機(jī)相在真空下濃縮以除去輕質(zhì)組分。所需產(chǎn)物通常以游離醇(次要)、乙酸酯和初始酯衍生物的混合物的形式獲得。為了確定在反應(yīng)期間和得到(2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲醇作為唯一產(chǎn)物的定量皂化反應(yīng)期間最終形成的殘余物的量，在球?qū)η蛘麴s之后測(cè)定反應(yīng)收率。

a)醇/乙酸酯/酯的比取決于反應(yīng)持續(xù)時(shí)間

b)以(2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲醇計(jì)的最終收率

甲酸(2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯：

¹h-nmr:1.18(s,3h,ch3),2.30(s,3h,ch3),2.66(寬d,j＝15.6,2h,2ch2),2.89(dd,j＝15.6和5.4,2h,2ch2),4.08(d,j＝0.8,2h,ch2),6.95(d,j＝7.6,1h,ch),6.99(s,1h,ch),7.05(d,j＝7.6,1h,ch),8.09(寬s,1h,ocoh).

¹³c-nmr:21.23(ch3),24.28(ch3),42.67(ch2),42.98(ch2),43.19(c),70.76(ch2),124.55(ch),125.53(ch),127.23(ch),136.02(c),138.75(c),141.97(c),161.18(ocoh酯).

乙酸((2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯：

¹h-nmr:1.16(s,3h,ch3),2.05(s,3h,ch3),2.30(s,3h,ch3),2.63(寬d,j＝15.6,2h,2ch2),2.88(dd,j＝15.8和5.8,2h,2ch2),3.99(s,2h,ch2),6.94(d,j＝7.8,1h,ch),6.98(s,1h,ch),7.04(d,j＝7.8,1h,ch).

¹³c-nmr:20.89(ch3),21.23(ch3),24.31(ch3),42.69(ch2),42.99(ch2),43.31(c),71.30(ch2),124.52(ch),125.51(ch),127.13(ch),135.91(c),138.98(c),142.20(c),171.26(co酯).

丙酸(2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯：

¹h-nmr:1.33(t,j＝7.6,3h,ch3),1.59(s,3h,ch3),2.30(s,3h,ch3),2.33(q,j＝7.6,2h,ch2),2.63(寬d,j＝15.8,2h,ch2),2.88(dd,j＝15.8和6.0,2h,ch2),4.00(s,2h,ch2),6.94(d,j＝7.6,1h,ch),6.98(s,1h,ch),7.04(d,j＝7.6,1h,ch).

¹³c-nmr:9.17(ch3),21.24(ch3),24.34(ch3),27.61(ch2),42.73(ch2),43.03(ch2),43.41(c),71.15(ch2),124.51(ch),125.51(ch),127.11(ch),135.90(c),139.03(c),142.25(c),174.58(co酯).

丁酸(2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯：

¹h-nmr:0.94(t,j＝7.6,3h,ch3),1.16(s,3h,ch3),1.64(sext,j＝7.6,2h,ch2),2.29(t,j＝7.6,2h,ch2),2.30(s,3h,ch3),2.63(寬d,j＝15.8,2h,ch2),2.88(dd,j＝15.8和6.0,2h,ch2),4.00(s,2h,ch2),6.94(d,j＝7.6,1h,ch),6.98(s,1h,ch),7.04(d,j＝7.6,1h,ch).

¹³c-nmr:13.70(ch3),18.49(ch2),21.23(ch3),24.35(ch3),36.26(ch2),42.75(ch2),43.05(ch2),43.38(c),71.09(ch2),124.51(ch),125.51(ch),127.11(ch),135.89(c),139.03(c),142.24(c),173.79(co酯).

異丁酸((2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯：

¹h-nmr:1.16(d,j＝7.0,6h,2ch3),1.16(s,3h,ch3),2.30(s,3h,ch3),2.55(hept,j＝7.0,1h,ch),2.64(寬d,j＝15.8,2h,ch2),2.88(dd,j＝15.8和6.0,2h,ch2),3.99(s,2h,ch2),6.94(d,j＝7.5,1h,ch),6.98(s,1h,ch),7.04(d,j＝7.5,1h,ch).

¹³c-nmr:19.0(2ch3),21.23(ch3),24.33(ch3),34.13(ch),42.76(ch2),43.06(ch2),43.49(c),71.12(ch2),124.51(ch),125.50(ch),127.11(ch),135.89(c),139.04(c),142.25(c),177.12(co酯).

新戊酸((2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯：

¹h-nmr:1.17(s,3h,ch3),1.19(s,9h,3ch3),2.30(s,3h,ch3),2.65(寬d,j＝15.8,2h,ch2),2.88(dd,j＝15.8和4.8,2h,ch2),3.98(s,2h,ch2),6.94(d,j＝7.6,1h,ch),6.98(s,1h,ch),7.04(d,j＝7.6,1h,ch).

¹³c-nmr:21.23(ch3),24.34(ch3),27.19(3ch3),38.92(c),42.80(ch2),43.09(ch2),43.55(c),71.32(ch2),124.48(ch),125.48(ch),127.09(ch),135.86(c),139.04(c),142.26(c),178.48(co酯).

己酸(2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯：

¹h-nmr:0.83(t,j＝7.0,3h,ch3),1.16(s,3h,ch3),1.25-1.37(m,4h,2ch2),1.61(quint,j＝7.5,2h,ch2),2.29(t,j＝7.5,2h,ch2),2.30(s,3h,ch3),2.63(寬d,j＝15.8,2h,ch2),2.88(dd,j＝15.8和5.8,2h,ch2),4.00(s,2h,ch2),6.94(d,j＝7.6,1h,ch),6.98(s,1h,ch),7.04(d,j＝7.6,1h,ch).

¹³c-nmr:13.92(ch3),21.23(ch3),22.31(ch2),24.36(ch3),24.69(ch2),31.34(ch2),34.33(ch2),42.76(ch2),43.06(ch2),43.38(c),71.12(ch2),124.51(ch),125.50(ch),127.12(ch),135.89(c),139.03(c),142.25(c),173.97(co酯).

苯甲酸(2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯：

¹h-nmr:1.27(s,3h,ch3),2.31(s,3h,ch3),2.74(寬d,j＝15.8,2h,ch2),3.00(dd,j＝15.8和3.4,2h,ch2),4.24(s,2h,ch2),6.96(d,j＝7.6,1h,ch),7.00(s,1h,ch),7.06(d,j＝7.6,1h,ch),7.37-7.44(m,2h,2ch),7.53(tt,j＝7.4和1.3,1h,ch),7.95-8.00(m,2h,2ch).

¹³c-nmr:21.24(ch3),24.47(ch3),42.93(ch2),43.22(ch2),43.60(c),71.99(ch2),124.51(ch),125.50(ch),127.13(ch),128.32(2ch),129.55(2ch),130.32(c),132.86(ch),135.93(c),139.07(c),142.30(c),166.60(co酯).

實(shí)施例4

2,5-二甲基-2-(((三烷基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氫-1h-茚-1-酮的氫化/氫解反應(yīng)

4.1)2,5-二甲基-2-(((三烷基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氫-1h-茚-1-酮的合成

將2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-1-酮、甲醇(1重量當(dāng)量))和k2co3(0.85摩爾％)一起裝入三頸圓底燒瓶中，并加熱至60℃。然后用1小時(shí)引入甲醛(1.03摩爾當(dāng)量，55重量％的水/甲醇混合物溶液)，以便容易控制反應(yīng)放熱。添加完成后30分鐘(通過(guò)gc分析來(lái)檢查完全反應(yīng)轉(zhuǎn)化)，加入乙酸(1.7摩爾％)以淬滅碳酸鉀，并在減壓下完全除去甲醇。然后將所得到的粗制2-(羥甲基)-2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-1-酮加熱至100℃，然后用2小時(shí)加入n-(三烷基甲硅烷基)-n-甲基三氟乙酰胺(1.4摩爾當(dāng)量)。然后將反應(yīng)混合物在140℃下加熱4小時(shí)(通過(guò)gc分析來(lái)檢查完全反應(yīng)轉(zhuǎn)化)。除去輕質(zhì)組分后(過(guò)量的甲硅烷基化劑和所形成的n-甲基三氟乙酰胺)，將2,5-二甲基-2-(((三烷基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氫-1h-茚-1-酮在真空下蒸餾純化。

由此獲得了2,5-二甲基-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氫-1h-茚-1-酮，為無(wú)色粘稠液體，收率為90％，gc純度為98％。

¹h-nmr:0.01(s,9h,3ch3),1.13(s,3h,ch3),2.42(s,3h,ch3),2.74(d,j＝17.0,1h,ch2),3.34(d,j＝17.0,1h,ch2),3.50(d,j＝9.7,1h,ch2),3.76(d,j＝9.7,1h,ch2),7.14(d,j＝7.6,1h,ch),7.23(s,1h,ch),7.61(d,j＝7.6,1h,ch).

¹³c-nmr:-0.62(3ch3),20.55(ch3),22.08(ch3),37.68(ch2),51.57(c),67.49(ch2),123.82(ch),126.86(ch),128.40(ch),134.10(c),145.80(c),154.01(c),209.40(co酮).

由此獲得了2,5-二甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氫-1h-茚-1-酮，為淺黃色粘稠液體，收率為40％，gc純度為98％。

¹h-nmr:-0.08(s,3h,ch3),-0.02(s,3h,ch3),0.71(s,9h,3ch3),1.14(s,3h,ch3),2.42(s,3h,ch3),2.76(d,j＝17.0,1h,ch2),3.34(d,j＝17.0,1h,ch2),3.52(d,j＝9.4,1h,ch2),3.78(d,j＝9.4,1h,ch2),7.14(d,j＝7.8,1h,ch),7.23(s,1h,ch),7.61(d,j＝7.8,1h,ch).

¹³c-nmr:-5.64(ch3),-5.62(ch3),17.99(c),20.21(ch3),22.07(ch3),25.59(3ch3),37.90(ch2),51.65(c),68.28(ch2),123.70(ch),126.71(ch),128.32(ch),134.36(c),145.72(c),154.13(c),209.55(co酮).

4.2)2,5-二甲基-2-(((三烷基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氫-1h-茚-1-酮的氫化/氫解反應(yīng)

將純凈的蒸餾過(guò)的2,5-二甲基-2-(((三烷基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氫-1h-茚-1-酮、乙酸(2摩爾當(dāng)量)、羧酸酐(0.6摩爾當(dāng)量)和pd/c(0.30摩爾％pd)一起裝入高壓釜中。用氮?dú)?3次5巴)和氫氣(3次5巴)吹掃后，將高壓釜加壓至30巴氫氣，然后逐漸加熱至140℃，同時(shí)在整個(gè)反應(yīng)期間保持氫氣壓力恒定。在完全轉(zhuǎn)化后(通過(guò)gc分析檢查)或在部分轉(zhuǎn)化的情況下24小時(shí)，將高壓釜冷卻至室溫，減壓并用氮?dú)獯祾?。然后過(guò)濾除去非均相的催化劑，并將剩余的有機(jī)相在真空下濃縮以除去輕質(zhì)組分。所需產(chǎn)物通常以游離醇(次要)、乙酸酯(主要)和初始甲硅烷基醚衍生物(次要)的混合物的形式獲得。為了確定在反應(yīng)期間、得到(2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲醇作為唯一產(chǎn)物的定量皂化期間和使用thf中的四丁基氟化銨在進(jìn)行最終脫保護(hù)反應(yīng)期間最終形成的殘留物的量，在球?qū)η蛘麴s之后測(cè)定反應(yīng)收率。

a)醇/乙酸酯/酯的比取決于反應(yīng)持續(xù)時(shí)間

b)以(2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲醇計(jì)的最終收率

c)出乎意料地獲得了乙酸((2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯和叔丁基((2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲氧基)二甲基硅烷作為乙酸酯和甲硅烷基醚反應(yīng)產(chǎn)物。

((2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲氧基)三甲基硅烷：

¹h-nmr:0.08(s,9h,3ch3),1.03(s,3h,ch3),2.22(s,3h,ch3),2.44(dd,j＝15.8和3.4,2h,ch2),2.78(dd,j＝15.8和5.4,2h,ch2),3.32(s,2h,ch2),6.84(d,j＝7.6,1h,ch),6.89(s,1h,ch),6.95(d,j＝7.6,1h,ch).

¹³c-nmr:-0.50(3ch3),21.25(ch3),24.24(ch3),42.22(ch2),42.56(ch2),45.17(c),69.58(ch2),124.51(ch),125.52(ch),126.80(ch),135.53(c),139.86(c),143.10(c).

叔丁基((2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲氧基)二甲基硅烷¹h-nmr:0.02(s,6h,2ch3),0.88(s,9h,3ch3),1.11(s,3h,ch3),2.30(s,3h,ch3),2.53(dd,j＝16.0和2.5,2h,ch2),2.86(dd,j＝16.0和5.2,2h,ch2),3.42(s,2h,ch2),6.92(d,j＝7.6,1h,ch),6.97(s,1h,ch),7.03(d,j＝7.6,1h,ch).

¹³c-nmr:-5.44(2ch3),18.30(c),21.25(ch3),24.28(ch3),25.90(3ch3),42.27(ch2),42.59(ch2),45.38(c),70.15(ch2),124.49(ch),125.51(ch),126.77(ch),135.49(c),139.93(c),143.17(c).

實(shí)施例5

芳環(huán)取代衍生物

從上述的取代的2-甲基-2,3-二氫-1h-茚-1-酮開(kāi)始，根據(jù)與3.1和3.2所述相同的程序獲得了相應(yīng)的乙酸(2-甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯、乙酸(2-甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯和(2-甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲醇衍生物。

5.1)由2-甲基-2,3-二氫-1h-茚-1-酮制備

從2-甲基-2,3-二氫-1h-茚-1-酮開(kāi)始，獲得了乙酸(2-甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯，為無(wú)色液體，收率為95％摩爾，gc純度為98％。

¹h-nmr:1.24(s,3h,ch3),1.92(s,3h,ch3),2.92(d,j＝17.2,1h,ch2),3.27(d,j＝17.2,1h,ch2),4.20(d,j＝10.8,1h,ch2),4.24(d,j＝10.8,1h,ch2),7.39(td,j＝7.4和0.8,1h,ch),7.47(dt,j＝7.8和0.8,1h,ch),7.62(td,j＝7.4和1.2,1h,ch),7.77(d,j＝7.8,1h,ch).

¹³c-nmr:20.68(ch3),21.09(ch3),38.04(ch2),48.87(c),68.26(ch2),124.40(ch),126.61(ch),127.58(ch),135.15(ch),135.60(c),152.47(c),170.83(co酯),207.97(co酮).

從乙酸(2-甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯開(kāi)始，獲得了乙酸(2-甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯，為無(wú)色液體，收率為98％摩爾，gc純度為98％。

¹h-nmr:1.17(s,3h,ch3),2.04(s,3h,ch3),2.68(d,j＝15.6,2h,2ch2),2.93(d,j＝15.6,2h,2ch2),4.00(s,2h,ch2),7.10-7.18(m,4h,4ch).

¹³c-nmr:20.88(ch3),24.27(ch3),43.09(2ch2),43.18(c),71.26(ch2),124.80(2ch),126.35(2ch),142.07(2c),171.27(co酯).

從乙酸(2-甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯開(kāi)始，以定量摩爾收率獲得了(2-甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲醇，為無(wú)色液體。

¹h-nmr:1.17(s,3h,ch3),1.76(寬s,1h,oh),2.64(d,j＝15.8,2h,2ch2),2.90(d,j＝15.8,2h,2ch2),3.50(s,2h,ch2),7.09-7.19(m,4h,4ch).

¹³c-nmr:23.98(ch3),42.74(2ch2),44.92(c),70.54(ch2),124.82(2ch),126.21(2ch),142.50(2c).

5.2)由5-異丙基-2-甲基-2,3-二氫-1h-茚-1-酮制備

從5-異丙基-2-甲基-2,3-二氫-1h-茚-1-酮開(kāi)始，獲得了乙酸(5-異丙基-2-甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯，為無(wú)色粘稠液體，收率為96％，gc純度為98％。

¹h-nmr:1.23(s,3h,ch3),1.30(d,j＝6.9,6h,2ch3),1.93(s,3h,ch3),2.88(d,j＝17.0,1h,ch2),3.00(hept,j＝6.9,1h,ch),3.23(d,j＝17.0,1h,ch2),4.19(d,j＝10.8,1h,ch2),4.22(d,j＝10.8,1h,ch2),7.26(d,j＝7.9,1h,ch),7.30(s,1h,ch),7.69(d,j＝7.9,1h,ch).

¹³c-nmr:20.73(ch3),21.18(ch3),23.75(2ch3),34.72(ch),38.00(ch2),49.07(c),68.29(ch2),124.22(ch),124.39(ch),126.51(ch),133.66(c),152.99(c),157.20(c),170.89(co酯),207.43(co酮).

從乙酸(5-異丙基-2-甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯開(kāi)始，獲得了乙酸(5-異丙基-2-甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯，為無(wú)色粘稠液體，收率為96％，gc純度為98.5％。

¹h-nmr:1.17(s,3h,ch3),1.23(d,j＝6.9,6h,2ch3),2.04(s,3h,ch3),2.65(dd,j＝15.8和6.6,2h,ch2),2.86(hept,j＝6.9,1h,ch),2.90(dd,j＝15.8和8.0,2h,ch2),3.99(s,2h,ch2),6.99(d,j＝7.8,1h,ch),7.03(s,1h,ch),7.07(d,j＝7.8,1h,ch).

¹³c-nmr:20.89(ch3),24.24(2ch3),24.38(ch3),33.98(ch),42.73(ch2),43.09(ch2),43.28(c),71.34(ch2),122.77(ch),124.55(ch),124.61(ch),139.43(c),142.16(c),147.25(c),171.29(co酯).

從乙酸(5-異丙基-2-甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯開(kāi)始，以定量摩爾收率獲得了(5-異丙基-2-甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲醇，為無(wú)色粘稠液體。

¹h-nmr:1.17(s,3h,ch3),1.23(d,j＝6.9,6h,2ch3),1.75(寬t,j＝5.4,1h,oh),2.62(dd,j＝15.8和7.5,2h,ch2),2.81-2.92(m,3h,ch+ch2),3.50(d,j＝5.4,2h,ch2),6.99(d,j＝7.6,1h,ch),7.03(s,1h,ch),7.07(d,j＝7.6,1h,ch).

¹³c-nmr:24.11(ch3),24.25(2ch3),33.96(ch),42.42(ch2),42.77(ch2),45.00(c),70.69(ch2),122.80(ch),124.49(ch),124.55(ch),139.83(c),142.57(c),147.12(c).

5.3)由2,4-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-1-酮制備

從2,4-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-1-酮開(kāi)始，獲得了乙酸(2,4-二甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯，為無(wú)色粘稠液體，收率為95％，gc純度為97.5％。

¹h-nmr:1.24(s,3h,ch3),1.93(s,3h,ch3),2.36(s,3h,ch3),2.81(d,j＝17.2,1h,ch2),3.14(d,j＝17.2,1h,ch2),4.21(d,j＝11.2,2h,ch2),4.24(d,j＝11.2,2h,ch2),7.31(t,j＝7.6,1h,ch),7.44(d,j＝7.6,1h,ch),7.61(t,j＝7.6,1h,ch).

¹³c-nmr:17.81(ch3),20.69(ch3),21.24(ch3),37.02(ch2),48.84(c),68.35(ch2),121.77(ch),127.80(ch),135.39(c),135.60(ch),135.79(c),151.41(c),170.82(co酯),208.2(co酮).

從乙酸(2,4-二甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯開(kāi)始，獲得了乙酸(2,4-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯，為無(wú)色粘稠液體，收率為95％，gc純度為97.5％。

¹h-nmr:1.17(s,3h,ch3),2.05(s,3h,ch3),2.22(s,3h,ch3),2.61(d,j＝16.0,1h,ch2),2.61(d,j＝16.0,1h,ch2),2.84(d,j＝16.0,1h,ch2),2.94(d,j＝16.0,1h,ch2),4.00(d,j＝1.0,2h,ch2),6.93(d,j＝7.6,1h,ch),6.99(d,j＝7.6,1h,ch),7.04(t,j＝7.6,1h,ch).

¹³c-nmr:19.03(ch3),20.86(ch3),24.62(ch3),41.85(ch2),42.58(c),43.34(ch2),71.45(ch2),122.10(ch),126.59(ch),127.20(ch),134.12(c),140.87(c),141.77(c),171.27(co酯).

從乙酸(2,4-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯開(kāi)始，以定量摩爾收率獲得了(2,4-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲醇，為無(wú)色粘稠液體。

¹h-nmr:1.17(s,3h,ch3),1.83(寬t,j＝5.6,1h,oh),2.21(s,3h,ch3),2.57(d,j＝16.0,1h,ch2),2.66(d,j＝16.0,1h,ch2),2.83(d,j＝16.0,1h,ch2),2.91(d,j＝16.0,1h,ch2),3.50(d,j＝5.6,2h,ch2),6.93(d,j＝7.2,1h,ch),6.98(d,j＝7.2,1h,ch),7.04(t,j＝7.2,1h,ch).

¹³c-nmr:19.04(ch3),24.34(ch3),41.50(ch2),43.04(ch2),44.25(c),70.77(ch2),122.11(ch),126.46(ch),127.05(ch),134.13(c),141.31(c),142.18(c).

5.4)由2,6-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-1-酮制備

從2,6-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-1-酮開(kāi)始，獲得了乙酸(2,6-二甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯，為無(wú)色粘稠液體，收率為96％，gc純度為98.0％。

¹h-nmr:1.22(s,3h,ch3),1.91(s,3h,ch3),2.41(s,3h,ch3),2.87(d,j＝17.0,1h,ch2),3.22(d,j＝17.0,1h,ch2),4.19(d,j＝11.0,1h,ch2),4.22(d,j＝11.0,1h,ch2),7.35(d,j＝7.8,1h,ch),7.44(d,j＝7.8,1h,ch),7.56(s,1h,ch).

¹³c-nmr:20.67(ch3),21.07(ch3),21.14(ch3),37.71(ch2),49.19(c),68.31(ch2),124.28(ch),126.30(ch),135.76(c),136.43(ch),137.51(c),149.81(c),170.81(co酯),207.99(co酮).

從乙酸(2,6-二甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯開(kāi)始，獲得了乙酸(2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯，為無(wú)色粘稠液體，收率為96％，gc純度為98.0％。

(nmr數(shù)據(jù)見(jiàn)上)

從乙酸((2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯開(kāi)始，以定量摩爾收率獲得了(2,5-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲醇，為無(wú)色粘稠液體。

(nmr數(shù)據(jù)見(jiàn)上)

5.5)由2,4,5-三甲基-2,3-二氫-1h-茚-1-酮制備

從2,4,5-三甲基-2,3-二氫-1h-茚-1-酮開(kāi)始，獲得了乙酸(2,4,5-三甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯，為無(wú)色粘稠液體，收率為95％，gc純度為98.0％。

¹h-nmr:1.23(s,3h,ch3),1.93(s,3h,ch3),2.25(s,3h,ch3),2.38(s,3h,ch3),2.82(d,j＝17.1,1h,ch2),3.14(d,j＝17.1,1h,ch2),4.20(d,j＝10.6,1h,ch2),4.23(d,j＝10.6,1h,ch2),7.20(d,j＝7.8,1h,ch),7.53(d,j＝7.8,1h,ch).

¹³c-nmr:14.57(ch3),20.34(ch3),20.73(ch3),21.36(ch3),37.37(ch2),49.09(c),68.39(ch2),121.58(ch),129.83(ch),133.47(c),133.97(c),144.43(c),151.55(c),170.87(co酯),207.89(co酮).

從乙酸(2,4,5-三甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯開(kāi)始，獲得了乙酸(2,4,5-三甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯，為無(wú)色粘稠液體，收率為97％，gc純度為98.0％。

¹h-nmr:1.17(s,3h,ch3),2.05(s,3h,ch3),2.13(s,3h,ch3),2.23(s,3h,ch3),2.62(d,j＝16.0,1h,ch2),2.65(d,j＝16.0,1h,ch2),2.86(d,j＝16.0,1h,ch2),2.92(d,j＝16.0,1h,ch2),3.99(d,j＝10.8,1h,ch2),4.02(d,j＝10.8,1h,ch2),6.89(d,j＝7.6,1h,ch),6.94(d,j＝7.6,1h,ch).

¹³c-nmr:15.77(ch3),19.57(ch3),20.88(ch3),24.68(ch3),42.31(ch2),42.74(c),43.24(ch2),71.49(ch2),121.77(ch),128.14(ch),132.60(c),134.23(c),139.26(c),141.04(c),171.25(co酯).

從乙酸(2,4,5-三甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯開(kāi)始，以定量摩爾收率獲得了(2,4,5-三甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲醇，為無(wú)色粘稠液體。

¹h-nmr:1.17(s,3h,ch3),1.83(寬s,1h,oh),2.13(s,3h,ch3),2.23(s,3h,ch3),2.59(d,j＝16.0,1h,ch2),2.63(d,j＝16.0,1h,ch2),2.85(d,j＝16.0,1h,ch2),2.87(d,j＝16.0,1h,ch2),3.49(寬s,2h,ch2),6.89(d,j＝7.8,1h,ch),6.94(d,j＝7.8,1h,ch).

¹³c-nmr:15.76(ch3),19.57(ch3),24.39(ch3),42.00(ch2),42.96(ch2),44.42(c),70.87(ch2),121.76(ch),128.02(ch),132.59(c),134.08(c),139.68(c),141.48(c).

5.6)由2,5,6-三甲基-2,3-二氫-1h-茚-1-酮制備

從2,5,6-三甲基-2,3-二氫-1h-茚-1-酮開(kāi)始，獲得了乙酸(2,5,6-三甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯，為無(wú)色粘稠液體，收率為95％，gc純度為98.0％。

¹h-nmr:1.21(s,3h,ch3),1.92(s,3h,ch3),2.31(s,3h,ch3),2.35(s,3h,ch3),2.83(d,j＝17.0,1h,ch2),3.18(d,j＝17.0,1h,ch2),4.18(d,j＝10.8,1h,ch2),4.21(d,j＝10.8,1h,ch2),7.23(s,1h,ch),7.53(s,1h,ch).

¹³c-nmr:19.72(ch3),20.70(ch3),20.76(ch3),21.22(ch3),37.61(ch2),49.02(c),68.34(ch2),124.69(ch),127.35(ch),133.73(c),136.52(c),145.62(c),150.59(c),170.85(co酯),207.60(co酮).

從乙酸(2,5,6-三甲基-1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯開(kāi)始，獲得了乙酸(2,5,6-三甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯，為無(wú)色粘稠液體，收率為98％，gc純度為98.0％。

¹h-nmr:1.15(s,3h,ch3),2.04(s,3h,ch3),2.21(s,6h,2ch3),2.60(d,j＝15.6,2h,2ch2),2.86(d,j＝15.6,2h,2ch2),3.99(s,2h,ch2),6.94(s,2h,2ch).

¹³c-nmr:19.69(2ch3),20.86(ch3),24.38(ch3),42.80(2ch2),43.29(c),71.36(ch2),125.97(2ch),134.47(2c),139.54(2c),171.23(co酯).

從乙酸(2,5,6-三甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲酯開(kāi)始，以定量摩爾收率獲得了(2,5,6-三甲基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)甲醇，為無(wú)色粘稠液體。

¹h-nmr:1.15(s,3h,ch3),1.80(寬s,1h,oh),2.21(s,6h,2ch3),2.58(d,j＝15.8,2h,2ch2),2.83(d,j＝15.8,2h,2ch2),3.48(寬s,2h,ch2),6.94(s,2h,2ch).

¹³c-nmr:19.69(2ch3),24.09(ch3),42.48(2ch2),45.00(c),70.74(ch2),125.97(2ch),134.32(2c),139.97(c)。