本發(fā)明涉及用作腺苷(adenosine)a2a受體拮抗劑的噻唑衍生物的制備方法、所述噻唑衍生物或其一水合物的晶體，等等。

背景技術(shù)：

眾所周知，下列式(i)所代表的噻唑衍生物或其可藥用鹽具有腺苷a2a受體拮抗作用，并且用作治療藥物，例如，帕金森氏癥的治療藥物(參見(jiàn)專利文獻(xiàn)1和2)。另外，用作睡眠障礙、對(duì)于阿片類的鎮(zhèn)痛耐受性、偏頭痛、運(yùn)動(dòng)障礙、抑郁癥、焦慮癥等等的治療劑的噻唑衍生物是已知的(參見(jiàn)專利文獻(xiàn)3、4、5、6、7和8)。對(duì)于這些噻唑衍生物，下列式(ia)、(ib)、(ic)、(id)等等所代表的化合物是尤其已知的化合物(參見(jiàn)專利文獻(xiàn)1、3、4、5、6、7和8)。

(其中，r¹代表呋喃基，r²代表吡啶基或四氫吡喃基，r³代表芳基、芳烷基、芳香雜環(huán)基團(tuán)、芳香雜環(huán)烷基、脂族雜環(huán)烷基或四氫吡喃基氧基，或這些基團(tuán)被1至3個(gè)選自下列的取代基取代：鹵素；任選被低級(jí)烷氧基或嗎啉代取代的低級(jí)烷基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷?；?；和乙烯基)。

對(duì)于這些噻唑衍生物的制備方法，下列三個(gè)制備方法(反應(yīng)路線1-3)是已知的方法(參見(jiàn)專利文獻(xiàn)1)。

反應(yīng)路線1

(其中，r¹⁰代表呋喃基，等等，hal代表鹵素，ph代表苯基，r¹²如以上r²所定義，等等，r¹¹如以上r3所定義，等等)。

反應(yīng)路線2

(其中，r¹⁰、r¹¹和r¹²各自如上所述)

反應(yīng)路線3

(其中，r¹⁰、r¹¹和r¹²各自如上所述)

除了上面所述以外，例如，包括α-鹵甲基酮與n-(氨基亞甲基)硫脲衍生物反應(yīng)的方法(參見(jiàn)非專利文獻(xiàn)1-4)、包括α-鹵甲基酮與n-酰基-硫脲衍生物反應(yīng)的方法(參見(jiàn)非專利文獻(xiàn)3-6)，等等，也是已知的方法。

更具體地說(shuō)，專利文獻(xiàn)1的實(shí)施例504、508、557和253描述了上述式(ia)、(ib)、(ic)和(id)所代表的化合物。

[文獻(xiàn)列表]

[專利文獻(xiàn)]

專利文獻(xiàn)1∶wo2005/063743

專利文獻(xiàn)2∶wo2006/137527

專利文獻(xiàn)3∶wo2007/015528

專利文獻(xiàn)4∶wo2009/145289

專利文獻(xiàn)5∶wo2010/010908

專利文獻(xiàn)6∶wo2010/126082

專利文獻(xiàn)7∶wo2011/027805

專利文獻(xiàn)8∶wo2011/027806

[非專利文獻(xiàn)]

非專利文獻(xiàn)1∶indianjournalofchemistry,1970,vol.8,p.1145

非專利文獻(xiàn)2∶indianjournalofchemistry,1978,vol.16b,p.749

非專利文獻(xiàn)3∶journalofchemicalsociety,perkintransactionsi,1979,p.1762

非專利文獻(xiàn)4∶journalofchemicalsociety,perkintransactionsi,1987,p.1153

非專利文獻(xiàn)5∶zeitschriftfürchemie,1974,vol.14,p.470

非專利文獻(xiàn)6∶indianjournalofchemistry,1986,vol.25b,p.446

本發(fā)明概述

本發(fā)明解決的問(wèn)題

本發(fā)明的一個(gè)目的是，提供式(i)所代表的化合物的工業(yè)制備方法，其具有腺苷a2a受體拮抗作用，并且用作治療劑，例如，帕金森氏癥(parkinson’sdisease)、睡眠障礙(sleepdisorder)、對(duì)于阿片類的鎮(zhèn)痛耐受性(analgesicresistancetoopioid)、偏頭痛(migraine)、運(yùn)動(dòng)障礙(movementdisorder)、抑郁癥(depression)、焦慮癥(anxietydisorder)等等的治療劑。此外，目的還包括：提供式(ia)所代表的化合物或其一水合物的晶體、其制備方法，等等。

解決問(wèn)題的方法

本發(fā)明涉及下列(1)-(31)。

(1)式(c)所代表的化合物的制備方法，所述方法包括：(i)式(a)所代表的化合物與式(b)所代表的化合物反應(yīng)的步驟∶

(其中，r¹代表呋喃基，r⁴、r⁵和r⁶相同或不同，并且各自代表低級(jí)烷基或芳基，r²代表吡啶基或四氫吡喃基，x¹代表鹵素)。

(2)按照(1)的制備方法，其中，x¹是氯原子、溴原子或碘原子。

(3)按照(1)的制備方法，其中，x¹是溴原子。

(4)按照(1)-(3)的任一項(xiàng)的制備方法，其中，r⁴、r⁵和r⁶各自是甲基。

(5)按照(1)-(4)的任一項(xiàng)的制備方法，其中，r¹是2-呋喃基。

(6)式(i)所代表的化合物的制備方法，所述方法包括(1)-(5)的任一項(xiàng)所描述的步驟∶

(其中，r¹和r²各自如上所述，r³代表芳基、芳烷基、芳香雜環(huán)基團(tuán)、芳香雜環(huán)烷基、脂族雜環(huán)烷基或四氫吡喃基氧基，或這些基團(tuán)被1至3個(gè)選自下列的取代基取代：鹵素；任選被低級(jí)烷氧基或嗎啉代取代的低級(jí)烷基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷?；缓鸵蚁┗?。

(7)按照(6)的制備方法，進(jìn)一步包括：(ii)用酸處理式(c)所代表的化合物來(lái)獲得式(d)所代表的化合物的步驟∶

(其中，r¹、r²、r⁴、r⁵和r⁶各自如上所述)，和

(iii)式(d)所代表的化合物與式(e)所代表的化合物反應(yīng)獲得式(i)所代表的化合物的步驟∶

(其中，y代表鹵素或羥基，r¹、r²和r³各自如上所述)。

(8)按照(7)的制備方法，其中，步驟(ii)中的酸是鹽酸或三氟乙酸。

(9)按照(7)或(8)的制備方法，其中，y是羥基。

(10)按照(9)的制備方法，其中，在1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(edc)、1,1'-羰基二咪唑(cdi)或丙基磷酸酐(t3p)的存在下，進(jìn)行步驟(iii)的反應(yīng)。

(11)按照(9)的制備方法，其中，在cdi的存在下，進(jìn)行步驟(iii)的反應(yīng)。

(12)按照(1)-(11)的任一項(xiàng)的制備方法，其中，r²是4-四氫吡喃基。

(13)按照(6)-(12)的任一項(xiàng)的制備方法，其中，r³是2-甲基吡啶-5-基、2-甲基嘧啶-5-基、5,6-二氫-2h-吡啶基甲基或4-四氫吡喃基氧基。

(14)按照(6)-(12)的任一項(xiàng)的制備方法，其中，r³是2-甲基吡啶-5-基。

(15)按照(6)-(11)的任一項(xiàng)的制備方法，其中，r¹是2-呋喃基，r²是4-四氫吡喃基，r³是2-甲基吡啶-5-基。

(16)式(a)所代表的化合物的制備方法，所述方法包括：式(p)所代表的化合物、式(q)所代表的化合物和硫氰酸鹽(thiocyanatesalt)反應(yīng)的步驟∶

(其中，x²代表鹵素，r¹、r⁴、r⁵和r⁶各自如上所述)。

(17)按照(16)的制備方法，其中，硫氰酸鹽是硫氰酸鈉或硫氰酸鉀。

(18)按照(16)或(17)的制備方法，其中，r¹是2-呋喃基，r⁴、r⁵和r⁶各自是甲基。

(19)按照(16)-(18)的任一項(xiàng)的制備方法，其中，在四氫呋喃(thf)中進(jìn)行該反應(yīng)。

(20)式(ia)所代表的化合物的晶體，其中，所述化合物是一水合物。

(21)按照(20)的晶體，其在粉末x射線衍射測(cè)定的衍射角(2θ±0.2°)的8.1°和12.0°處具有峰。

(22)按照(20)或(21)的晶體，其在粉末x射線衍射測(cè)定的衍射角(2θ±0.2°)的16.3°、21.8°和23.0°處具有峰。

(23)按照(20)-(22)的任一項(xiàng)的晶體，其在粉末x射線衍射測(cè)定的衍射角(2θ±0.2°)的14.7°、21.1°、24.4°、24.7°和28.3°處具有峰。

(24)式(ia)所代表的化合物的晶體，其中，所述化合物是無(wú)水物∶

(25)按照(24)的晶體，其在粉末x射線衍射測(cè)定的衍射角(2θ±0.2°)的8.3°和19.1°處具有峰。

(26)按照(24)或(25)的晶體，其在粉末x射線衍射測(cè)定的衍射角(2θ±0.2°)的21.2°、23.8°和27.0°處具有峰。

(27)按照(24)-(26)的任一項(xiàng)的晶體，其在粉末x射線衍射測(cè)定的衍射角(2θ±0.2°)的12.6°、16.5°、19.5°、20.8°和22.4°處具有峰。

(28)(20)-(23)的任一項(xiàng)所描述的晶體的制備方法，所述方法包括：將式(ia)所代表的化合物從丙酮-水結(jié)晶的步驟。

(29)(24)-(27)的任一項(xiàng)所描述的晶體的制備方法，所述方法包括：將式(ia)所代表的化合物從異丁醇結(jié)晶的步驟。

(30)按照(28)或(29)的制備方法，其中，用作起始原料的式(ia)所代表的化合物是一水合物。

(31)按照(28)-(30)的任一項(xiàng)的制備方法，其中，用作起始原料的式(ia)所代表的化合物是按照(6)-(15)的任一項(xiàng)所描述的制備方法獲得的化合物。

本發(fā)明的效果

按照本發(fā)明，提供了具有腺苷a2a受體拮抗作用并且用作例如帕金森氏癥、睡眠障礙、對(duì)于阿片類的鎮(zhèn)痛耐受性、偏頭痛、運(yùn)動(dòng)障礙、抑郁癥、焦慮癥等等的治療劑的式(i)所代表的化合物的制備方法，以及用作制備式(i)所代表化合物的中間體的式(c)所代表的化合物的制備方法、式(ia)所代表的化合物或其一水合物的晶體和其制備方法，等等。本發(fā)明的制備方法用作藥劑制品的藥品的工業(yè)制備方法。另外，本發(fā)明的式(ia)所代表的化合物或其一水合物的晶體用作藥劑制品的藥品。

附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1給出了化合物ia一水合物的晶體(ha晶體)的粉末x射線衍射圖，其中，縱軸表示衍射強(qiáng)度(計(jì)數(shù)/秒)，橫軸表示衍射角(2θ，°)。

圖2給出了化合物ia無(wú)水物的晶體(a晶體)的粉末x射線衍射圖，其中，縱軸表示衍射強(qiáng)度(計(jì)數(shù)/秒)，橫軸表示衍射角(2θ，°)。

圖3給出了化合物ia0.5乙醇化物的晶體(ea晶體)的粉末x射線衍射圖，其中，縱軸表示衍射強(qiáng)度(計(jì)數(shù)/秒)，橫軸表示衍射角(2θ，°)。

本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明

在下文中，式(i)所代表的化合物稱為化合物i。上述情況也適用于其它分子式編號(hào)的化合物。

在式(i)、(a)、(b)、(c)、(e)、(p)和(q)的每個(gè)基團(tuán)的定義中∶

低級(jí)烷基以及低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷酰基的低級(jí)烷基部分的實(shí)例包括具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其更具體的實(shí)例包括：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基，等等。

芳烷基的實(shí)例包括具有7-16個(gè)碳原子的芳烷基，其更具體的實(shí)例包括：芐基、苯乙基、苯丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、萘基甲基、萘基乙基、萘基丙基、萘基丁基、萘基戊基、萘基己基、蒽基甲基、蒽基乙基，等等。

芳基的實(shí)例包括具有6-14個(gè)碳原子的芳基，且其更具體的實(shí)例包括苯基、萘基、薁基、蒽基，等等。

芳香雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括含有至少一個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的原子的5元或6元單環(huán)芳香雜環(huán)基團(tuán)，稠合了3至8元環(huán)的雙環(huán)或三環(huán)的稠合芳香雜環(huán)基團(tuán)，其包含至少一個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的原子，等等，且其更具體的實(shí)例包括：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌琳基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、6,7-二氫-5h-環(huán)戊烯并[b]吡啶基(cyclopenta[b]pyridyl)、7,8-二氫-5h-吡喃并[4,3-b]吡啶基、7,8-二氫-5h-硫代吡喃并[4,3-b]吡啶基，等等。

芳香雜環(huán)烷基的實(shí)例包括其中芳香雜環(huán)基團(tuán)與亞烷基鍵合的基團(tuán)。芳香雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括上述芳香雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例所列舉的基團(tuán)，亞烷基的實(shí)例包括具有1-10個(gè)碳原子的亞烷基，且其更具體的實(shí)例包括：亞甲基、亞乙基、三亞甲基、亞丙基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基、八亞甲基、九亞甲基、十亞甲基，等等。芳香雜環(huán)烷基的更具體的實(shí)例包括：吡咯基甲基、吡咯基乙基、噻唑基甲基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、吲哚基甲基、苯并咪唑基甲基，等等。

脂族雜環(huán)烷基的實(shí)例包括其中脂族雜環(huán)基團(tuán)與亞烷基鍵合的基團(tuán)。脂族雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括含有至少一個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的原子的5元或6元單環(huán)脂族雜環(huán)基團(tuán)，稠合了3至8元環(huán)的雙環(huán)或三環(huán)的稠合脂族雜環(huán)基團(tuán)，其包含至少一個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的原子，等等，且其更具體的實(shí)例包括：氮丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、氮雜環(huán)庚烷基、1,2,5,6-四氫吡啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吡唑啉基、氧雜環(huán)丙基、四氫呋喃基、四氫-2h-吡喃基、5,6-二氫-2h-吡喃基、5,6-二氫-2h-吡啶基、噁唑烷基、嗎啉代、嗎啉基、硫代噁唑烷基、硫嗎啉基、2h-噁唑基、2h-硫代噁唑基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑烷基、二氫苯并噁唑基、二氫苯并硫代噁唑基、苯并二氧雜環(huán)戊基(benzodioxolinyl)、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫-2h-色満基、二氫-1h-色満基、二氫-2h-二氫硫代色満基(thiochromanyl)、二氫-1h-二氫硫代色満基(thiochromanyl)、四氫喹喔啉基、四氫喹唑啉基、二氫苯并二噁烷基，等等。亞烷基的實(shí)例包括具有1-10個(gè)碳原子的亞烷基，且其更具體的實(shí)例包括：亞甲基、亞乙基、三亞甲基、亞丙基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基、八亞甲基、九亞甲基、十亞甲基，等等。脂族雜環(huán)烷基的更具體的實(shí)例包括：5,6-二氫-2h-吡啶基甲基、5,6-二氫-2h-吡啶基乙基、四氫-2h-吡喃基甲基、5,6-二氫-2h-吡喃基甲基、5,6-二氫-2h-吡喃基乙基、嗎啉代甲基、嗎啉代乙基、哌嗪基甲基、噁唑烷基甲基，等等。

鹵素是指氟、氯、溴、碘的每個(gè)原子。

下面具體解釋化合物i的制備方法(如下所述的反應(yīng)路線)。

(其中，m代表金屬原子，例如，鈉、鉀，等等，r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、x¹、x²和y各自如上所述)

步驟1

在合適的溶劑中，化合物p、化合物q和硫氰酸鹽反應(yīng)，可以獲得化合物a。這三個(gè)試劑(化合物p、化合物q和硫氰酸鹽)可以同時(shí)反應(yīng)，或各個(gè)試劑還可以以合適的順序依次反應(yīng)。優(yōu)選，可以如下獲得化合物a：例如，按照j.c.s.perkini，1153(1987)等等所描述的方法，硫氰酸鹽和化合物p在合適的溶劑中反應(yīng)，而后向所獲得的反應(yīng)混合物中加入化合物q，進(jìn)行反應(yīng)。

對(duì)于所使用的各個(gè)試劑的量沒(méi)有特別限制，例如，相對(duì)于化合物p，優(yōu)選，化合物q的量為0.8-1.5當(dāng)量，更優(yōu)選0.9-1.2當(dāng)量，優(yōu)選，硫氰酸鹽的量為0.8-1.5當(dāng)量，更優(yōu)選0.9-1.2當(dāng)量。

硫氰酸鹽的實(shí)例包括硫氰酸鈉、硫氰酸鉀，等等，優(yōu)選硫氰酸鈉。

對(duì)于溶劑沒(méi)有特別限制，例如，脂肪烴，例如，戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷，等等；芳香烴，例如，甲苯、二甲苯，等等；鹵代烴，例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷，等等；極性溶劑，例如，乙腈、二甲亞砜(dmso)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dma)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(dmi)等等；醚，例如，二噁烷、thf、乙醚、環(huán)戊基甲醚、1,2-二甲氧基乙烷(dme)、甘醇二甲醚，等等；酯，例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯，等等，等等。這些溶劑可以單獨(dú)使用，或使用它們的混合物。優(yōu)選thf，等等。對(duì)于所使用的溶劑的量沒(méi)有特別限制，例如，相對(duì)于化合物p，溶劑的使用量為1-50個(gè)體積/重量(v/w)。

優(yōu)選，反應(yīng)在-10℃和150℃之間的溫度下進(jìn)行，更優(yōu)選0℃和100℃之間，通常反應(yīng)5分鐘至72小時(shí)。

化合物p和化合物q可以是購(gòu)買(mǎi)的產(chǎn)品。

步驟2

化合物a與化合物b反應(yīng)，可以獲得化合物c。

相對(duì)于化合物a，優(yōu)選，使用0.1-5當(dāng)量的化合物b，更優(yōu)選0.5-2當(dāng)量，更加優(yōu)選0.9-1.3當(dāng)量。

該反應(yīng)還可以在沒(méi)有溶劑的條件下進(jìn)行，優(yōu)選，在溶劑中進(jìn)行。溶劑的實(shí)例包括脂肪烴，例如，戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷，等等；芳香烴，例如，甲苯、二甲苯，等等；鹵代烴，例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷，等等；極性溶劑，例如，乙腈、dmso、dmf、dma、nmp、dmi，等等；醚，例如，二噁烷、thf、乙醚、環(huán)戊基甲醚、dme、甘醇二甲醚，等等；酯，例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯，等等；醇，例如，甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇，等等；水，等等。這些溶劑可以單獨(dú)使用，或使用它們的混合物。優(yōu)選極性溶劑，例如，dmf、dma、nmp、dmi，等等。對(duì)于所使用的溶劑的量沒(méi)有特別限制，例如，相對(duì)于化合物a，溶劑的使用量為0.5-20v/w。

優(yōu)選，該反應(yīng)在-50℃和所使用的溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行，更優(yōu)選在10℃和70℃之間的溫度下進(jìn)行，更加優(yōu)選在30℃和50℃之間的溫度下進(jìn)行，通常進(jìn)行5分鐘至100小時(shí)。

在該步驟中，當(dāng)空間位阻基團(tuán)作為取代基-cr⁴r⁵r⁶存在于化合物a的一個(gè)氮原子上時(shí)，例如，叔丁基、1,1-二甲基丙基、1-甲基-1-苯乙基、三苯甲基，等等，可以選擇性地制備目標(biāo)噻唑環(huán)(選擇性地獲得化合物c，而不是下列式c1所代表的化合物)∶

(其中，r¹、r²、r⁴、r⁵和r⁶各自如上所述)

此外，當(dāng)使用極性溶劑時(shí)，例如，dmf、dma、nmp、dmi，等等，反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)混合物中加入水，產(chǎn)生的化合物c可以是固體沉淀，由此，可以用方便的操作來(lái)獲得化合物c。

進(jìn)一步的，有時(shí)獲得含有x的鹽形式的化合物c。具體地說(shuō)，例如，當(dāng)x是氯原子時(shí)，可以獲得鹽酸鹽，當(dāng)x是溴原子時(shí)，可以獲得氫溴酸鹽，等等。

化合物b可以是購(gòu)買(mǎi)的產(chǎn)品，或按照已知的方法獲得(例如，organicsynthesis，iv，193(1988)，等等)。當(dāng)使用化合物b的購(gòu)買(mǎi)的產(chǎn)品時(shí)，如果需要的話，在純化之后使用。

步驟3

在沒(méi)有溶劑的條件下，或在溶劑中，用酸處理化合物c，可以獲得化合物d。優(yōu)選，在-80℃和所使用的酸或溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行處理，更優(yōu)選在10℃和100℃之間的溫度下處理，通常處理1分鐘至100小時(shí)，優(yōu)選5分鐘至24小時(shí)。如果需要的話，加入陽(yáng)離子凈化劑，例如，苯甲醚，等等。優(yōu)選，相對(duì)于化合物c，使用0.5當(dāng)量至大過(guò)量的陽(yáng)離子凈化劑，更優(yōu)選1-50當(dāng)量。

酸的實(shí)例包括氫鹵酸，例如，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸，等等；磺酸，例如，甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸，等等；羧酸，例如，乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、甲基苯甲酸、三氯苯甲酸、三氟苯甲酸、五氟苯甲酸，等等；硫酸；硝酸，等等，優(yōu)選鹽酸、三氟乙酸，等等，優(yōu)選，相對(duì)于化合物c，使用0.5-200當(dāng)量的酸，更優(yōu)選1-50當(dāng)量。

溶劑的實(shí)例包括：脂肪族烴，例如，戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷，等等；芳香烴，例如，甲苯、二甲苯，等等；鹵代烴，例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷，等等；極性溶劑，例如，乙腈、dmso、dmf、dma、nmp、dmi，等等；醚，例如，二噁烷、thf、乙醚、環(huán)戊基甲醚、dme、甘醇二甲醚，等等；酯，例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯，等等；醇，例如，甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇，等等；水，等等，優(yōu)選甲苯、二噁烷、水，等等。這些溶劑可以單獨(dú)使用，或使用它們的混合物。對(duì)于所使用的溶劑的量沒(méi)有特別限制，例如，相對(duì)于化合物a，溶劑的使用量為0.5-20v/w。

更優(yōu)選，例如，在3-12mol/l鹽酸中，在50℃和100℃之間的溫度下，處理化合物c，可以以高產(chǎn)率方便地獲得化合物d。

上述處理之后，例如，使用合適的堿，例如，氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉，等等，將反應(yīng)混合物中和，可以容易地從反應(yīng)混合物中獲得化合物d。通過(guò)進(jìn)行處理，使用dean-stark分水器，等等，將低沸點(diǎn)的副產(chǎn)物化合物、酸等等蒸發(fā)，也可以容易地獲得化合物d。為了蒸發(fā)低沸點(diǎn)的副產(chǎn)物化合物、酸等等，在減壓下進(jìn)行反應(yīng)也是有效的。

步驟4

化合物d與化合物e反應(yīng)，可以獲得化合物i。

(1)當(dāng)y在化合物e中是羥基時(shí)，在溶劑中，在縮合劑的存在下，如果需要的話，在添加劑的存在下，化合物d與化合物e反應(yīng)，可以獲得化合物i。

相對(duì)于化合物d，優(yōu)選，使用0.8-5當(dāng)量的化合物e，更優(yōu)選1-2當(dāng)量。

縮合劑的實(shí)例包括：1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(edc)、1,1'-羰基二咪唑(cdi)、丙基磷酸酐(t3p)，等等，優(yōu)選，相對(duì)于化合物d，使用0.1-10當(dāng)量的縮合劑，更優(yōu)選1-2當(dāng)量。

添加劑的實(shí)例包括1-羥基苯并三唑一水合物(hobth2o)、n-羥基琥珀酰亞胺(hosu)，等等，優(yōu)選，相對(duì)于化合物d，使用0.1-10當(dāng)量的添加劑，更優(yōu)選1-2當(dāng)量。

溶劑的實(shí)例包括：醇，例如，甲醇、乙醇，等等；鹵代烴，例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷，等等；芳香烴，例如，甲苯、二甲苯，等等；酯，例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯，等等；醚，例如，二噁烷、thf、乙醚、環(huán)戊基甲醚、dme、甘醇二甲醚，等等；極性溶劑，例如，乙腈、dmso、dmf、dma、nmp、dmi，等等；吡啶；水，等等，優(yōu)選極性溶劑，例如，dmf、dma、nmp、dmi，等等。這些溶劑可以單獨(dú)使用，或使用它們的混合物。對(duì)于所使用的溶劑的量沒(méi)有特別限制，例如，相對(duì)于化合物d，溶劑的使用量為0.5-20v/w。

優(yōu)選，反應(yīng)在0℃和所使用的溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行，更優(yōu)選20℃和100℃之間，通常反應(yīng)5分鐘至100小時(shí)。

化合物e可以是購(gòu)買(mǎi)的產(chǎn)品。

(2)當(dāng)y在化合物e中是鹵素時(shí)，可以在沒(méi)有溶劑的條件下，或在溶劑中，在合適的堿的存在下(根據(jù)需要)，化合物d與化合物e反應(yīng)，獲得化合物i。

優(yōu)選，相對(duì)于化合物d，使用1-10當(dāng)量的化合物e，更優(yōu)選1-2當(dāng)量。

堿的實(shí)例包括：碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、n-甲基嗎啉、吡啶、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(dbu)、4-二甲基氨基吡啶(dmap)，等等，優(yōu)選，相對(duì)于化合物d，使用1-10當(dāng)量的堿，更優(yōu)選1-2當(dāng)量。

溶劑的實(shí)例包括：醇，例如，甲醇、乙醇，等等；鹵代烴，例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷，等等；芳香烴，例如，甲苯、二甲苯，等等；酯，例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯，等等；醚，例如，二噁烷、thf、乙醚、環(huán)戊基甲醚、dme、甘醇二甲醚，等等；極性溶劑，例如，乙腈、dmso、dmf、dma、nmp、dmi，等等；吡啶；水，等等，優(yōu)選甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、thf、dme、二噁烷、dmf、dma、nmp、dmi、吡啶、水，等等。這些溶劑可以單獨(dú)使用，或使用它們的混合物。對(duì)于所使用的溶劑的量沒(méi)有特別限制，例如，相對(duì)于化合物d，溶劑的使用量為0.5-20v/w。

優(yōu)選，反應(yīng)在-30℃和150℃之間的溫度下進(jìn)行，更優(yōu)選室溫和100℃之間，通常反應(yīng)5分鐘至100小時(shí)。

化合物e可以是購(gòu)買(mǎi)的產(chǎn)品，或按照與有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域通常使用的酰氯的合成有關(guān)的已知方法獲得。

在上述(1)和(2)中，當(dāng)使用極性溶劑時(shí)，例如，dmf、dma、nmp、dmi，等等，向反應(yīng)混合物中加入水，可以從反應(yīng)溶液中沉淀出化合物i，由此可以通過(guò)方便的操作來(lái)獲得固體形式的化合物i。

利用有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域通常使用的分離和純化方法，例如，過(guò)濾、提取、洗滌、干燥、濃縮、重結(jié)晶、各種色譜，等等，可以分離和純化上述步驟的每個(gè)步驟中所得到的產(chǎn)物和中間體。還可以不用特別純化每個(gè)步驟所得到的產(chǎn)物和中間體，直接用于下一個(gè)反應(yīng)。

每個(gè)步驟獲得的一些中間體和最終產(chǎn)物，可以包含立體異構(gòu)體，例如，幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體、互變異構(gòu)體，等等。本發(fā)明的中間體和最終產(chǎn)物包括所有合適的異構(gòu)體和其混合物，包括上述那些異構(gòu)體。

同樣，每個(gè)步驟所使用的起始原料化合物以及所獲得的中間體和最終產(chǎn)物，可以是鹽或溶劑化物形式。

當(dāng)需要每個(gè)步驟獲得的中間體或最終產(chǎn)物是鹽時(shí)，每個(gè)步驟獲得的中間體或最終產(chǎn)物是鹽形式，可以直接純化。當(dāng)需要獲得游離形式時(shí)，將每個(gè)步驟所獲得的中間體或最終產(chǎn)物溶解或懸浮在合適的溶劑中，加入酸或堿，形式鹽，并將鹽分離和純化。

每個(gè)步驟所使用的起始原料化合物、每個(gè)步驟所獲得的中間體或最終產(chǎn)物的鹽包括，例如，酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機(jī)胺加成鹽、氨基酸加成鹽，等等。酸加成鹽的實(shí)例包括：無(wú)機(jī)酸鹽，例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，等等，有機(jī)酸鹽，例如，乙酸鹽、草酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽，等等；金屬鹽的實(shí)例包括：堿金屬鹽，例如，鈉鹽、鉀鹽，等等，堿土金屬鹽，例如，鎂鹽、鈣鹽，等等，鋁鹽、鋅鹽，等等；銨鹽的實(shí)例包括：銨、四甲銨，等等；有機(jī)胺加成鹽的實(shí)例包括：?jiǎn)徇⑦哙さ鹊鹊募映甥}；氨基酸加成鹽的實(shí)例包括：賴氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、門(mén)冬氨酸、谷氨酸等等的加成鹽。

當(dāng)希望每個(gè)步驟所使用的起始原料化合物、所獲得的中間體和最終產(chǎn)物是溶劑化物時(shí)，可以利用上述制備方法，等等，直接獲得它們。將每個(gè)步驟所使用的起始原料化合物、獲得的中間體或最終產(chǎn)物與每個(gè)溶劑混合，形成溶劑化物，并進(jìn)行分離和純化，也可以獲得它們。

按照上述制備方法，可以通過(guò)比已知的方法(例如，wo2005/063743)短的步驟來(lái)方便地獲得化合物i。同樣，所述制備方法可以有效地制備化合物i，具有確定的質(zhì)量水平和良好的可重復(fù)性，并且優(yōu)選作為工業(yè)制備方法。

如上所述，除了游離形式之外，化合物i還可以是鹽或溶劑化物形式，并且它們可以是晶體形式?；衔飅或其鹽或其溶劑化物的晶體可以包括多態(tài)性和結(jié)晶習(xí)性。例如，化合物i包括化合物i的晶體、化合物i的鹽的晶體、化合物i的溶劑化物的晶體、化合物i的鹽的溶劑化物的晶體以及其晶體多態(tài)性、其各種結(jié)晶習(xí)性，等等。其更具體的實(shí)例包括：化合物ia的無(wú)水晶體(a晶體)、化合物ia的一水合物晶體(ha晶體)、化合物ia的0.5乙醇化物晶體(ea晶體)，等等，它們示于下述實(shí)施例和參比實(shí)施例中?？梢源_定這些晶體形式，例如，測(cè)定粉末x射線衍射，本說(shuō)明書(shū)所描述的粉末x射線衍射的測(cè)定值是通過(guò)滲透法獲得的。粉末x射線衍射的測(cè)定值(2θ)有時(shí)可以在±0.2°范圍內(nèi)變化。

同時(shí)，有時(shí)通過(guò)上述方法(步驟4)直接獲得上述化合物ia或其一水合物的晶體，例如，可以通過(guò)下列方法制備。

在化合物ia的無(wú)水晶體(a晶體)的情況下，在50℃和108℃(異丁醇的沸點(diǎn))之間的溫度下，優(yōu)選在70℃和100℃之間，將化合物ia溶于異丁醇中，并將該混合物在攪拌下冷卻到-5℃和室溫之間的溫度，由此，可以以高產(chǎn)率獲得a晶體，同時(shí)具有良好的可重復(fù)性。

例如，相對(duì)于化合物ia，使用10-50v/w的異丁醇，優(yōu)選20-40v/w，更優(yōu)選20-30v/w。作為起始原料的化合物ia可以是上述步驟4獲得的化合物，或者，例如，wo2005/063743獲得的化合物，并且沒(méi)有特別限制。然而，為了保持藥劑制品的質(zhì)量，優(yōu)選使用高純度的化合物。更優(yōu)選，例如，可以使用通過(guò)下述實(shí)施例12等等的方法獲得的化合物ia的一水合物。此外，如果需要的話，可以在冷卻期間，可以加入單獨(dú)制備的晶種(a晶體)。

在50℃和108℃之間的溫度下，優(yōu)選在70℃和100℃之間，將按照上述步驟4或wo2005/063743等等獲得的化合物ia溶解在異丁醇中，在攪拌下，冷卻該混合物，在必要時(shí)，冷卻到-5℃和室溫之間的溫度下，可以獲得上述晶種(a晶體)。更優(yōu)選，利用噴射磨，等等，將獲得的晶體粉碎，所得到的晶體可以用作晶種。

此外，在化合物ia的一水合物晶體(ha晶體)的情況下，例如，將化合物ia溶解在實(shí)質(zhì)上含水的溶劑中(例如，dmf-水、乙醇-水、丙酮-水，等等)，優(yōu)選在室溫和所使用的溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，并將該混合物在攪拌下冷卻至-5℃至室溫，由此，可以以高產(chǎn)率獲得ha晶體，并且具有良好的可重復(fù)性。為了獲得高純度的晶體，更優(yōu)選，用丙酮-水的混合溶劑進(jìn)行結(jié)晶。

例如，相對(duì)于化合物ia，實(shí)質(zhì)上含水的溶劑的使用量為10-50v/w，優(yōu)選20-40v/w，更優(yōu)選20-30v/w，這種變化取決于所使用的溶劑的種類。如果需要的話，還可以在冷卻期間加入單獨(dú)制備的晶種(ha晶體)。

在50℃和100℃之間的溫度下，優(yōu)選在70℃和90℃之間，將按照上述步驟4或wo2005/063743等等獲得的化合物ia溶解在乙醇-水中，如果需要的話，在攪拌下，將該混合物冷卻到-5℃和室溫之間的溫度下，可以獲得上述晶種(ha晶體)。更優(yōu)選，利用噴射磨，等等，將獲得的晶體粉碎，所得到的晶體可以用作晶種。

利用上述方法，可以有效地制備具有確定的質(zhì)量水平和良好的可重復(fù)性的化合物ia或其一水合物的晶體。

如上所述，化合物ia包括無(wú)水物、一水合物、乙醇化物等等的晶體形式。即使在苛刻條件(例如，高溫、高濕度，等等)下都不轉(zhuǎn)變成其它形式的晶體，從制備需要穩(wěn)定提供的藥劑制品的方面來(lái)說(shuō)尤其有優(yōu)勢(shì)。另外，作為口服藥物制劑的藥品，晶體在口服吸收性方面的優(yōu)勢(shì)是符合要求的。

例如，在化合物ia的情況下，按照wo2005/063743的實(shí)施例504獲得的化合物ia是0.5乙醇化物(ea晶體)(參比實(shí)施例3)，通過(guò)控制化合物ia的結(jié)晶條件，可以獲得具有良好的可重復(fù)性的一水合物、無(wú)水物等等的晶體。這些當(dāng)中，可以利用實(shí)施例13-14所描述的方法，可以特異性地獲得a晶體和ha晶體，同時(shí)具有良好的可重復(fù)性。這些當(dāng)中，a晶體具有優(yōu)越的穩(wěn)定性(參見(jiàn)實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1)，并且可以長(zhǎng)期保存，同時(shí)保證質(zhì)量。

這種a晶體和ha晶體顯示出優(yōu)越的口服吸收性(參見(jiàn)實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2)，并且優(yōu)選作為藥劑制品的藥品。

如果需要的話，通過(guò)研磨等等方法，將化合物ia或其一水合物的a晶體造粒，并且可以用作藥物制劑的活性組分，例如，作為治療和/或預(yù)防疾病的藥劑，例如，帕金森氏癥、睡眠障礙、對(duì)于阿片類的鎮(zhèn)痛耐受性、偏頭痛、運(yùn)動(dòng)障礙、抑郁癥、焦慮癥，等等。

盡管可以按照原狀給予化合物ia或其一水合物的晶體，但通常優(yōu)選以各種藥物制劑形式提供。這種藥物制劑用于動(dòng)物或人類。

作為活性組分，藥物制劑可以含有單一的化合物ia或其一水合物的晶體，或含有所述晶體與任何其它治療活性組分的混合物。按照藥物制劑研究的技術(shù)領(lǐng)域眾所周知的任何方法，將活性組分與一或多種藥用載體(例如，稀釋劑、溶劑、賦形劑，等等)混合，可以制備這種藥物制劑。

對(duì)于給藥途徑，優(yōu)選使用一種最有效的治療，可以口服或腸胃外給藥，例如，靜脈內(nèi)給藥，等等。

給藥形式的實(shí)例包括片劑、外用制劑、注射劑，等等。

例如，適合于口服給藥的片劑等等，可以使用賦形劑(例如，乳糖，等等)、崩解劑(例如，淀粉，等等)、潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸鎂，等等)、粘結(jié)劑(例如，羥丙基纖維素，等等)來(lái)制備。

適合于腸胃外給藥的外用制劑等等的實(shí)例包括軟膏劑、乳膏劑、涂沫劑、洗劑、泥罨劑、硬膏劑、膠帶，等等。例如，將活性組分溶解或混合-分散在基質(zhì)(例如，白凡士林，等等)中，可以制備軟膏劑、乳膏劑，等等。同樣，例如，可以使用稀釋劑、溶劑等等，例如，鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物，制備注射劑，等等。

化合物ia或其一水合物的晶體的劑量和給予頻率根據(jù)給藥形式、患者的年齡、體重、所治療的癥狀的性質(zhì)或嚴(yán)重程度等等來(lái)改變。對(duì)于口服來(lái)說(shuō)，通常每天給予每個(gè)成年人0.01-1000mg，優(yōu)選0.05-100mg，每天給予一份，或分為幾份給予。對(duì)于腸胃外給藥來(lái)說(shuō)，例如，靜脈內(nèi)給藥等等，通常每天給予每個(gè)成年人0.001-1000mg，優(yōu)選0.01-100mg，每天給予一次至幾次。然而，這些劑量和給藥頻率根據(jù)上述各種條件而變化。

下面參照實(shí)施例和參比實(shí)施例，更具體地解釋本發(fā)明，但不應(yīng)該將其理解為限制性的。

實(shí)施例和參比實(shí)施例使用的質(zhì)子核磁共振譜(1hnmr)是在270mhz或300mhz下測(cè)定的，取決于化合物和測(cè)定條件，交換質(zhì)子沒(méi)有被明顯地觀察到。對(duì)于信號(hào)多重性的符號(hào)，使用常用的那些符號(hào)，其中，br是指明顯寬的信號(hào)。

將樣品在瑪瑙研缽中粉碎，在樣品板上放置合適的量，通過(guò)在5°至40°之間改變衍射角2θ來(lái)測(cè)定衍射峰，由此測(cè)定粉末x射線衍射(滲透法)。使用的輻射x射線是銅kα射線(cukα射線)，管電壓設(shè)置為5kv，管電流設(shè)置為40ma，步進(jìn)角(stepangel)設(shè)置為0.017°，統(tǒng)計(jì)時(shí)間設(shè)置為0.56°/sec。將大約2mg樣品放置在鋁槽(aluminumcell)上，在10℃/min的升溫速率下，測(cè)定差示掃描量熱，由此進(jìn)行熱分析。

[實(shí)施例1]

制備4-(呋喃-2-基)-2-叔丁氨基噻唑-5-基＝吡啶-2-基＝酮(化合物c-1)

將參比實(shí)施例1獲得的化合物a-1(228mg，1.0mmol)和2-(溴乙?；?吡啶氫溴酸鹽(281mg，1.0mmol)溶于dmf(2.8ml)中，并將該混合物在40℃下攪拌9小時(shí)。向該混合物中加入水(4.0ml)，并將該混合物用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮。用硅膠柱色譜純化殘余物(正己烷∶乙酸乙酯＝9:1)得到化合物c-1(271mg，82％)。

¹h-nmr(cdcl3)δ1.50(s,9h),6.03(brs,1h),6.51(dd,j＝3.5hz,1.8hz,1h),7.42(ddd,j＝7.9hz,4.9hz,1.0hz,1h),7.44(dd,j＝1.8hz,0.7hz,1h),7.79(dd,j＝3.5hz,0.7hz,1h),7.86(td,j＝7.9hz,1.8hz,1h),8.13(ddd,j＝7.9hz,1.0hz,0.9hz,1h),8.63(ddd,j＝4.9hz,1.8hz,0.9hz,1h)。lc/msesi(+)m/z328[m+h]⁺。

[實(shí)施例2]

制備4-(呋喃-2-基)-2-叔丁胺基噻唑-5-基＝吡啶-3-基＝酮(化合物c-2)

將參比實(shí)施例1獲得的化合物a-1(218mg，0.96mmol)和3-(溴乙?；?吡啶氫溴酸鹽(278mg，1.0mmol)溶于dmf(2.0ml)中，并將該混合物在40℃下攪拌10小時(shí)。向該混合物中加入水(4.0ml)，并將該混合物用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮。用硅膠柱色譜純化殘余物(正己烷∶乙酸乙酯＝7:3)得到化合物c-2(207mg，66％)。

¹h-nmr(cdcl3)δ1.48(s,9h),6.19(brs,1h),6.31(dd,j＝3.5hz,1.8hz,1h),6.87(dd,j＝3.5hz,0.6hz,1h),7.07(dd,j＝1.8hz,0.6hz,1h),7.26(dd,j＝8.1hz,5.0hz,1h),7.92(ddd,j＝8.1hz,2.2hz,1.7hz,1h),8.62(dd,j＝5.0hz,1.7hz,1h),8.82(dd,j＝2.2hz,0.7hz,1h)。lc/msesi(+)m/z328[m+h]⁺。

[實(shí)施例3]

制備4-(呋喃-2-基)-2-叔丁胺基噻唑-5-基＝四氫吡喃-4-基＝酮(化合物c-3)

將參比實(shí)施例1獲得的化合物a-1(30mg，0.13mmol)和4-溴乙?；臍溥拎?25mg，0.12mmol)溶于dmf(0.5ml)中，并將該混合物在40℃下攪拌8.5小時(shí)。向該混合物中加入水(0.5ml)，并過(guò)濾收集沉淀的固體。將獲得的固體用水(0.5ml)洗滌，并減壓干燥，得到化合物c-3(37mg，92％)。

¹h-nmr(cdcl3)δ1.46(s,9h),1.60-1.95(m,4h),3.06(tt,j＝11.1hz,3.9hz,1h),3.40(dt,j＝11.6hz,2.2hz,2h),4.02(ddd,j＝11.6hz,4.2hz,2.2hz,2h),5.81(brs,1h),6.55(dd,j＝3.5hz,1.8hz,1h),7.48(dd,j＝3.5hz,0.7hz,1h),7.54(dd,j＝1.8hz,0.7hz,1h)。lc/msesi(+)m/z335[m+h]⁺。

[實(shí)施例4]

制備4-(呋喃-2-基)-2-(1-甲基-1-苯乙基)氨基噻唑-5-基＝四氫吡喃-4-基＝酮(化合物c-4)

將參比實(shí)施例2獲得的化合物a-2(580mg，2.0mmol)和4-溴乙?；臍溥拎?416mg，2.0mmol)溶于dmf(2.0ml)中，并將該混合物在40℃下攪拌8小時(shí)。在冰冷卻下，將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，并將該混合物用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮。用硅膠柱色譜純化殘余物(正己烷∶乙酸乙酯＝4:1-1:1)，得到標(biāo)題化合物c-4(690mg，87％)。

¹h-nmr(cdcl3)δ1.53-1.83(m,4h),1.76(s,6h),2.79(tt,j＝12.9hz,3.7hz,1h),3.29(dt,j＝11.6hz,2.3hz,2h),3.94(ddd,j＝11.6hz,3.6hz,2.3hz,2h),6.54(dd,j＝3.5hz,1.7hz,1h),6.76(brs,1h),7.28-7.42(m,3h),7.44-7.51(m,3h),7.54(dd,j＝1.7hz,0.8hz,1h)。

[實(shí)施例5]

制備2-氨基-4-(呋喃-2-基)噻唑-5-基＝吡啶-2-基＝酮(化合物d-1)

將實(shí)施例1獲得的化合物c-1(263mg，0.80mmol)溶于濃鹽酸(2.6ml)中，并將該混合物在80℃下攪拌3.5小時(shí)。在冰冷卻下，將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，并過(guò)濾收集沉淀的固體。將獲得的固體用水(6.0ml)洗滌，并減壓干燥，得到化合物d-1(140mg，64％)。

¹h-nmr(dmso-d6)δ6.56(dd,j＝3.5hz,1.7hz,1h),7.44(dd,j＝3.5hz,0.7hz,1h),7.53-7.61(m,2h),7.94-8.08(m,2h),8.05(brs,2h),8.57(ddd,j＝5.0hz,1.7hz,0.9hz,1h)。lc/msesi(+)m/z272[m+h]⁺。

[實(shí)施例6]

制備2-氨基-4-(呋喃-2-基)噻唑-5-基＝吡啶-3-基＝酮(化合物d-2)

將實(shí)施例2獲得的化合物c-2(207mg，0.63mmol)溶于濃鹽酸(2.0ml)中，并將該混合物在80℃下攪拌3.5小時(shí)。在冰冷卻下，將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，并過(guò)濾收集沉淀的固體。將獲得的固體用水(3.0ml)洗滌，并減壓干燥，得到化合物d-2(127mg，74％)。

¹h-nmr(dmso-d6)δ6.40(dd,j＝3.5hz,1.8hz,1h),6.80(dd,j＝3.5hz,0.4hz,1h),7.28(dd,j＝1.8hz,0.4hz,1h),7.35(ddd,j＝8.0hz,4.9hz,0.6hz,1h),7.85(ddd,j＝8.0hz,2.2hz,1.8hz,1h),8.15(brs,2h),8.60(dd,j＝4.9hz,1.8hz,1h),8.63(dd,j＝2.2hz,0.6hz,1h)。lc/msesi(+)m/z272[m+h]⁺。

[實(shí)施例7]

制備2-氨基-4-(呋喃-2-基)噻唑-5-基＝四氫吡喃-4-基＝酮(化合物d-3)-(1)

將實(shí)施例3獲得的化合物c-3(30mg，0.09mmol)溶于濃鹽酸(1.0ml)中，并將該混合物在80℃下攪拌1.5小時(shí)。在冰冷卻下，將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，并過(guò)濾收集沉淀的固體。將獲得的固體用水(0.5ml)洗滌，并減壓干燥，得到化合物d-3(22mg，87％)。

¹h-nmr(cdcl3)δ1.68-1.95(m,4h),2.99(tt,j＝11.0hz,3.9hz,1h),3.40(dt,j＝11.6hz,2.4hz,2h),4.02(ddd,j＝11.6hz,4.0hz,2.4hz,2h),5.58(brs,2h),6.56(dd,j＝3.5hz,1.8hz,1h),7.55(d,j＝3.5hz,1h),7.56(d,j＝1.8hz,1h)。lc/msesi(+)m/z279[m+h]⁺。

[實(shí)施例8]

制備化合物d-3-(2)

將實(shí)施例3獲得的化合物c-3(80g，0.24mol)、濃鹽酸(200ml)和水(200ml)的混合物在95-108℃下攪拌4小時(shí)，同時(shí)蒸發(fā)低沸點(diǎn)的物質(zhì)。在90℃，向該混合物中逐滴加入95℃溫水(80ml)，并將該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，而后在85℃下攪拌30分鐘，并冷卻至50℃。逐滴加入甲醇(240ml)。使用氫氧化鈉水溶液(8mol/l)，將該混合物調(diào)節(jié)至ph9.5，冷卻至5℃，并過(guò)濾收集沉淀的固體。用冷的10％甲醇水溶液洗滌所獲得的固體，并減壓干燥，得到化合物d-3(61g，92％)。

[實(shí)施例9]

制備化合物d-3-(3)

將實(shí)施例4所獲得的化合物c-4(50mg，0.13mmol)溶于三氟乙酸(0.5ml)中，并將該混合物在40℃下攪拌3小時(shí)。在冰冷卻下，將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，并將該混合物用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮。通過(guò)薄層硅膠柱色譜純化殘余物(正己烷∶乙酸乙酯＝1:1)，得到化合物d-3(21mg，59％)。

[實(shí)施例10]

制備n-[4-(呋喃-2-基)-5-(四氫呋喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物ia)一水合物

將實(shí)施例7所獲得的化合物d-3(500g，1.80mol)、活性碳(c2，25g)和dmf(1.3l)的混合物在60℃下攪拌1小時(shí)。在相同溫度下濾出活性碳，在室溫下，向?yàn)V液中加入6-甲基煙酸(419g，3.06mol)、cdi(495g，3.06mol)和dmf(875ml)，并將該混合物在90℃下攪拌3小時(shí)。將該混合物冷卻至60℃，加入活性碳(c2，50g)和dmf(250ml)，并將該混合物在相同溫度下攪拌1小時(shí)。在相同溫度下濾出活性碳，并在相同溫度下用dmf(500ml)洗滌。將濾液冷卻至40℃，在攪拌下，在相同溫度下，用30分鐘逐滴加入水(1.5l)，并將該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。進(jìn)一步逐滴加入水(1.5l)。將該混合物冷卻至5℃，攪拌6小時(shí)，并過(guò)濾收集沉淀的固體。將所獲得的固體用冷的50％甲醇水溶液(1.0l)洗滌，并減壓干燥，得到化合物ia一水合物(619g，產(chǎn)率84％)。

[實(shí)施例11]

制備化合物ia一水合物晶體(ha晶體)

在55℃，將實(shí)施例10所獲得的化合物ia一水合物(80g，0.19mol)溶于水(0.56l)和丙酮(2.24l)的混合溶劑中，加入活性炭(c2，8g)，并將該混合物攪拌30分鐘。在相同溫度下濾出活性炭，并用熱的80％丙酮水溶液(0.16l)洗滌。加入實(shí)施例13所獲得的的ha晶體(0.40g)作為晶種，同時(shí)在40℃下攪拌濾液，用3小時(shí)將該混合物冷卻至0℃，并在相同溫度下攪拌15小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀的固體，將所獲得的固體用冷的50％丙酮水溶液(0.10l)洗滌，并在45℃下減壓干燥48小時(shí)，得到化合物ia的ha晶體(72g，產(chǎn)率90％)。

粉末x射線衍射測(cè)定結(jié)果∶

衍射角(2θ)處的峰＝8.1、12.0、14.7、16.3、21.1、21.8、23.0、24.4、24.7、28.3°(參見(jiàn)圖1)。

熱分析(dsc)測(cè)定結(jié)果∶在大約133℃和大約209℃，出現(xiàn)吸熱峰。

[實(shí)施例12]

制備化合物ia的無(wú)水晶體(a晶體)

在80℃，將實(shí)施例10所獲得的化合物ia一水合物(300g，0.72mol)溶于異丁醇(8.1l)中，加入活性炭(c2，30g)，并將該混合物攪拌30分鐘。在相同溫度下濾出活性炭，并用熱的異丁醇(0.6l)洗滌。向?yàn)V液中加入實(shí)施例14所獲得的a晶體(1.5g)作為晶種，同時(shí)在70℃下攪拌濾液。將該混合物在相同溫度下進(jìn)一步攪拌1小時(shí)，用6小時(shí)冷卻至5℃，并在相同溫度下進(jìn)一步攪拌18小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀的固體，將所獲得的固體用冷的異丁醇(0.60l)洗滌，并在50℃下減壓干燥，得到a晶體(262g，產(chǎn)率93％)。

粉末x射線衍射測(cè)定結(jié)果∶

衍射角(2θ)處的峰＝8.3、12.6、16.5、19.1、19.5、20.8、21.2、22.4、23.8、27.0°(參見(jiàn)圖2)。

熱分析(dsc)測(cè)定結(jié)果∶在大約210℃，出現(xiàn)吸熱峰。

[實(shí)施例13]

制備ha晶體的晶種

在80℃，將實(shí)施例10所獲得的化合物ia一水合物(550g，1.38mol)溶于水(1.1l)和乙醇(9.9l)的混合溶劑中。用20分鐘將該溶液逐滴加入到水(1.1l)中，將該混合物在20℃下攪拌1.5小時(shí)，并在0℃下進(jìn)一步攪拌2.5小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀的固體，將所獲得的固體用冷水(320ml)和冷乙醇(80ml)的混合溶劑(400ml)洗滌，并在55℃下減壓干燥，得到ha晶體(525g，產(chǎn)率95％)。

利用噴射磨，將ha晶體(515g)粉碎，粉碎的晶體用作晶種。

粉末x射線衍射測(cè)定結(jié)果∶

衍射角(2θ)處的峰＝8.1、12.0、14.7、16.3、21.1、21.8、23.0、24.4、24.7、28.3°。

[實(shí)施例14]

制備a晶體的晶種

在80℃，將實(shí)施例10所獲得的化合物ia一水合物(40g、96mmol)溶于異丁醇(1.2l)中，并用8小時(shí)將該溶液冷卻至5℃。將該溶液在相同溫度下進(jìn)一步攪拌16小時(shí)，過(guò)濾收集沉淀的固體，將所獲得的固體用冷異丁醇(80ml)洗滌，并在50℃下減壓干燥，得到a晶體(37g、產(chǎn)率95％)。利用噴射磨，將a晶體(34g)粉碎。粉碎的晶體用作晶種。

粉末x射線衍射測(cè)定結(jié)果∶

衍射角(2θ)處的峰＝8.3、12.6、16.5、19.1、19.5、20.8、21.2、22.4、23.8、27.0°。

(參比實(shí)施例1)

制備1-叔丁基-3-(呋喃-2-基)羰基硫脲(化合物a-1)

將硫氰酸鈉(0.91g，11mmol)懸浮在thf(5.0ml)中，在40℃，加入2-糠酰氯(1.0ml，10mmol)，并將該混合物攪拌10分鐘。冰冷卻之后，將叔丁胺(1.1ml，11mmol)加入到該混合物中，并將該混合物在40℃下攪拌30分鐘。將水(10.0ml)加入到該混合物中，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。過(guò)濾收集沉淀的固體，用水(5.0ml)洗滌，并減壓干燥，得到化合物a-1(1.86g，81％)。

¹h-nmr(cdcl3)δ1.59(s,9h),6.59(dd,j＝3.6hz,1.7hz,1h),7.29(dd,j＝3.6hz,0.8hz,1h),7.57(dd,j＝1.7hz,0.8hz,1h),8.86(brs,1h),10.62(brs,1h)。lc/ms(esi(+))m/z227[m+h]⁺。

(參比實(shí)施例2)

制備1-(1-甲基-1-苯乙基)-3-(呋喃-2-基)羰基硫脲(化合物a-2)

將硫氰酸鈉(922mg，11mmol)懸浮在thf(5.0ml)中，在40℃，加入2-糠酰氯(1.0ml，10mmol)，并將該混合物攪拌10分鐘。冰冷卻之后，將1-甲基-1-苯乙胺(1.5ml，11mmol)加入到該混合物中，并將該混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將水(10.0ml)加入到該混合物中，并將該混合物用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。將乙醇(3.0ml)加入到所獲得的殘余物中，攪拌該混合物，過(guò)濾收集沉淀的固體，并減壓干燥，得到化合物a-2(1.85g，63％)。

¹h-nmr(cdcl3)δ1.90(s,6h),6.60(dd,j＝3.6hz,1.7hz,1h),7.20-7.42(m,5h),7.33(dd,j＝3.6hz,0.8hz,1h),7.57(dd,j＝1.7hz,0.8hz,1h),8.91(brs,1h),11.05(brs,1h)。

(參比實(shí)施例3)

利用wo2005/063743所描述的方法，制備化合物ia(制備化合物ia的0.5乙醇化物(ea晶體))

利用與wo2005/063743的實(shí)施例504一樣的方法，獲得化合物ia的淡褐色固體。利用各種光譜數(shù)據(jù)(¹hnmr光譜、粉末x射線衍射、熱分析、元素分析，等等)，證明所獲得的固體是化合物ia的0.5乙醇化物晶體(ea晶體)。

粉末x射線衍射測(cè)定結(jié)果∶

衍射角(2θ)處的峰＝7.4、9.0、10.0、12.7、16.3、17.7、19.3、19.8、23.9、27.2°(參見(jiàn)圖3)。

熱分析(dsc)測(cè)定結(jié)果∶在大約154℃、大約198℃大約208℃，出現(xiàn)吸熱峰。

實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1∶穩(wěn)定性試驗(yàn)

在40℃/75％rh(相對(duì)濕度)和40℃/90％rh(相對(duì)濕度)的條件下，將實(shí)施例12所獲得的a晶體各自保存6個(gè)月，并測(cè)定粉末x射線衍射。當(dāng)與開(kāi)始保存的時(shí)候的衍射圖相比較時(shí)，在兩種條件下，衍射圖沒(méi)有出現(xiàn)任何變化。這證明，在40℃/75％rh(相對(duì)濕度)和40℃/90％rh(相對(duì)濕度)的濕潤(rùn)條件下，a晶體即使長(zhǎng)期保存也是穩(wěn)定的。

在60℃下，將實(shí)施例11所獲得的ha晶體保存2周，而后測(cè)定粉末x射線衍射。當(dāng)與開(kāi)始保存的時(shí)候的衍射圖相比較時(shí)，保存之后的衍射圖顯示了a晶體特征的衍射峰。也就是說(shuō)，在60℃下，一部分ha晶體進(jìn)行晶體躍遷至a晶體。

實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2∶吸收試驗(yàn)

分別口服給予雄性大鼠實(shí)施例11和12所獲得的ha晶體和a晶體，評(píng)價(jià)化合物ia的血漿動(dòng)力學(xué)。結(jié)果示于表1和表2中。

[表1]

表1：ha晶體的血漿動(dòng)力學(xué)

[表2]

表2：a晶體的血漿動(dòng)力學(xué)

結(jié)果，ha晶體和a晶體都顯示了良好的生物利用率，證明它們具有作為藥物產(chǎn)品的優(yōu)越的性能。

與ha晶體相比，a晶體的血漿濃度提高更快。

工業(yè)實(shí)用性

按照本發(fā)明，提供了具有腺苷a2a受體拮抗作用并且用作例如帕金森氏癥、睡眠障礙、對(duì)于阿片類的鎮(zhèn)痛耐受性、偏頭痛、運(yùn)動(dòng)障礙、抑郁癥、焦慮癥等等的治療劑的式(i)所代表的化合物的制備方法、式(ia)所代表的化合物或其一水合物的晶體以及其制備方法，等等。本發(fā)明的制備方法用作藥劑制品的藥品的工業(yè)制備方法。同樣，本發(fā)明的式(ia)所代表的化合物或其一水合物的結(jié)晶形式用作藥劑制品的藥品。

本申請(qǐng)基于專利申請(qǐng)2015-2964(在日本申請(qǐng))，本文結(jié)合其全部?jī)?nèi)容。