本發(fā)明涉及化合物、化合物的鹽、皮膚外用劑、化妝料以及食品添加劑。

本申請基于2015年1月19日于日本申請的特愿2015-007865號來主張優(yōu)先權(quán)，將其內(nèi)容援用至本文中。

背景技術(shù)：

泛酸也被稱為維生素b5，是對于糖質(zhì)、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的代謝以及能量的產(chǎn)生而言不可欠缺的輔酶a的構(gòu)成因子，也參與了膽固醇、激素、免疫抗體等的合成。

這樣，泛酸是在生物體內(nèi)參與各種功能的重要的化合物，如果它們?nèi)狈Γ瑒t生物體出現(xiàn)各種癥狀。例如，因為泛酸的缺乏，如果皮脂的分泌紊亂，肌膚的新陳代謝變得不能正常地進行，則引起皮膚炎、痤瘡、肌膚粗糙等。此外，還已知泛酸的缺乏引起白發(fā)、脫毛癥(參照專利文獻1)。

進一步，已知泛酸參與表皮細胞的生長因子、膠原前體的產(chǎn)生(參照非專利文獻1)，也報告了具有成纖維細胞的增殖作用(參照非專利文獻2)。

這樣，由于泛酸的缺乏而引起各種癥狀，因此為了改善這些癥狀，迄今為止研究了各種配合有泛酸、泛酸衍生物、或它們的鹽的外用劑。

然而，以往的配合有泛酸等的上述外用劑具有改善癥狀的效果不充分這樣的問題。為了改善泛酸的缺乏癥狀，認為使用體內(nèi)吸收性高的泛酸衍生物是有效的。因此，尋求體內(nèi)吸收性高的新的泛酸衍生物。

現(xiàn)有技術(shù)文獻

專利文獻

專利文獻1：日本特開平6-305940號公報

非專利文獻

非專利文獻1：expdermatol；18(11)969-78，2009

非專利文獻2：intjvitamnutrres；69(2)113-9，1999

技術(shù)實現(xiàn)要素：

發(fā)明所要解決的課題

本發(fā)明的課題是提供體內(nèi)吸收性高的新的泛酸衍生物。

用于解決課題的方法

本發(fā)明提供下述通式(1)所示的化合物或其鹽。

(式中，r¹和r²各自獨立地為氫原子、或者直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)11～30的酰基，上述酰基的與羰基碳結(jié)合的烴基為飽和或不飽和的烴基，r¹和r²中的至少一者為上述酰基。)

在本發(fā)明的化合物或其鹽中，上述通式(1)所示的化合物可以為下述通式(1)-3所示的化合物。

(式中，r²¹為直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)10～29的飽和或不飽和的烴基。)

在本發(fā)明的化合物或其鹽中，上述r¹和r²可以各自獨立地為氫原子、或者直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)14～20的?；?。

在本發(fā)明的化合物或其鹽中，上述r²¹可以為直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)15～17的飽和或不飽和的烴基。

在本發(fā)明的化合物或其鹽中，上述通式(1)所示的化合物可以為下述式(1)-301或式(1)-302所示的化合物。

本發(fā)明的化合物的鹽可以是上述化合物變?yōu)殛栯x子而與無機陰離子或有機陰離子一起形成的鹽，或者是上述化合物變?yōu)殛庪x子而與無機陽離子或有機陽離子一起形成的鹽。

本發(fā)明的化合物的鹽可以是上述化合物變?yōu)殛栯x子而與下述陰離子一起形成的鹽，所述陰離子為選自氫氧根離子、硝酸根離子、硫酸根離子、碳酸根離子、碳酸氫根離子、鹵離子、甲酸根離子、乙酸根離子、檸檬酸根離子、酒石酸根離子、草酸根離子、富馬酸根離子、碳原子數(shù)3～20的飽和或不飽和鏈狀脂肪酸的陰離子、肉堿及其衍生物的陰離子、羥基檸檬酸及其衍生物的陰離子、抗壞血酸的陰離子、以及磷酸抗壞血酸酯及其衍生物的陰離子中的1種以上陰離子。

本發(fā)明的化合物的鹽可以是上述化合物變?yōu)殛庪x子而與下述陽離子一起形成的鹽，所述陽離子為選自鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、鋅離子、銨離子、肉堿和肉堿衍生物的陽離子中的1種以上陽離子。

此外，本發(fā)明提供一種皮膚外用劑，其含有上述化合物或其鹽。

此外，本發(fā)明提供一種化妝料，其含有上述皮膚外用劑。

此外，本發(fā)明提供一種食品添加劑，其含有上述化合物或其鹽。

發(fā)明的效果

本發(fā)明的化合物或其鹽的體內(nèi)吸收性高。

具體實施方式

＜化合物、化合物的鹽＞

本發(fā)明涉及的化合物以下述通式(1)表示(以下，有時簡寫為“化合物(1)”)。此外，本發(fā)明涉及的化合物的鹽為下述通式(1)所示的化合物(化合物(1))的鹽。

(式中，r¹和r²各自獨立地為氫原子、或者直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)11～30的酰基，上述酰基的與羰基碳結(jié)合的烴基為飽和或不飽和的烴基，r¹和r²中的至少一者為上述?；?。)

化合物(1)及其鹽(以下，有時包括這些化合物而簡寫為“化合物(1)等”)為泛酸的衍生物，與以往的泛酸、泛酸衍生物和它們的鹽相比，皮膚滲透性等體內(nèi)吸收性高。這是因為，由于化合物(1)等具有碳原子數(shù)11～30的酰基，因此除了水溶性部位以外還具有脂溶性部位，是兩親性的。此外，這些化合物(1)等在體內(nèi)被吸收后通過生物酶反應(yīng)被分解而成為泛酸。因此，通過使用這些化合物(1)等，可以使泛酸以充分的量到達直至皮膚組織。例如，含有化合物(1)等的皮膚外用劑作為皮脂控制劑、肌膚的新陳代謝的正?；瘎?、抗炎劑、抗痤瘡劑、抗肌膚粗糙劑、白發(fā)抑制劑、育毛外用劑、抗老化劑等是有用的。

另外，在本說明書中所謂“衍生物”，是指原始的化合物的1個以上氫原子被氫原子以外的基團(取代基)取代了的化合物。

式中，r¹和r²各自獨立地為氫原子、或者直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)11～30的?；?，上述酰基的與羰基碳結(jié)合的烴基(hydrocarbyl)為飽和或不飽和的烴基。在上述?；?，飽和或不飽和的烴基的碳原子數(shù)為10～29。

在上述?；?，與羰基碳(構(gòu)成羰基的碳原子)結(jié)合的飽和烴基(烷基)的碳原子數(shù)為10～29，直鏈狀和支鏈狀都可以。

作為上述烷基，具體而言，可舉出例如，癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基、二十五烷基、二十六烷基、二十七烷基、二十八烷基、二十九烷基等碳原子數(shù)為10～29的直鏈狀的烷基。

此外，作為上述烷基，具體而言，可舉出例如，己基壬基等與上述直鏈狀的烷基相同碳原子數(shù)且支鏈狀的烷基。

在上述?；校c羰基碳結(jié)合的不飽和烴基的碳原子數(shù)為10～29，直鏈狀和支鏈狀都可以。

作為上述不飽和烴基，可舉出例如，上述烷基的碳原子間的1個以上單鍵(c-c)被作為不飽和鍵的雙鍵(c＝c)或三鍵(c≡c)置換而成的基團。

在上述不飽和烴基中，不飽和鍵的數(shù)目可以僅為1個，也可以為2個以上，在2個以上的情況下，這些不飽和鍵可以僅為雙鍵，可以僅為三鍵，也可以雙鍵和三鍵混合存在。

在上述不飽和烴基中，不飽和鍵的位置不受特別限定。

上述不飽和烴基的不飽和鍵的數(shù)目優(yōu)選為1～3個，更優(yōu)選為1或2個。

此外，上述不飽和烴基優(yōu)選僅具有雙鍵作為不飽和鍵。

作為上述不飽和烴基中特別優(yōu)選的基團，可舉出例如，癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基、十六碳烯基、十七碳烯基、十八碳烯基、十九碳烯基、二十碳烯基、二十一碳烯基、二十二碳烯基、二十三碳烯基、二十四碳烯基、二十五碳烯基、二十六碳烯基、二十七碳烯基、二十八碳烯基、二十九碳烯基等碳原子數(shù)為10～29的直鏈狀的烯基。

此外，作為上述不飽和烴基中特別優(yōu)選的基團，可舉出例如，與這些直鏈狀的烯基相同碳原子數(shù)且支鏈狀的烯基。

r¹和r²中的上述?；奶荚訑?shù)優(yōu)選為11～25，更優(yōu)選為11～20，進一步優(yōu)選為14～20，特別優(yōu)選為16～18。即，上述?；呐c羰基碳結(jié)合的烴基的碳原子數(shù)優(yōu)選為10～24，更優(yōu)選為10～19，進一步優(yōu)選為13～19，特別優(yōu)選為15～17。

上述?；呐c羰基碳結(jié)合的上述烴基優(yōu)選為烷基或烯基。

然而，式中，r¹和r²中的至少一者為上述?；?。即，作為化合物(1)，可舉出相當于r¹和r²這兩者為上述?；幕衔锏?、下述通式(1)-1所示的化合物(以下，有時簡寫為“化合物(1)-1”)；相當于r¹為上述?；襯²為氫原子的化合物的、下述通式(1)-2所示的化合物(以下，有時簡寫為“化合物(1)-2”)；相當于r¹為氫原子且r²為上述酰基的化合物的、下述通式(1)-3所示的化合物(以下，有時簡寫為“化合物(1)-3”)。

(式中，r¹¹和r²¹各自獨立地為直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)10～29的飽和或不飽和的烴基。)

式中，r¹¹和r²¹各自獨立地為直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)10～29的飽和或不飽和的烴基(hydrocarbyl)，與上述r¹和r²中的上述?；呐c羰基碳結(jié)合的烴基相同。

例如，r¹¹和r²¹的碳原子數(shù)優(yōu)選為10～24，更優(yōu)選為10～19，進一步優(yōu)選為13～19，特別優(yōu)選為15～17。

化合物(1)的鹽可以由來源于化合物(1)的分子與除此以外的分子的二個以上分子來形成鹽的物質(zhì)，也可以是來源于化合物(1)的分子以一分子形成了鹽的內(nèi)鹽。

在化合物(1)的鹽中，上述由二個以上分子形成鹽的物質(zhì)，只要具有化合物(1)與酸或堿反應(yīng)而形成了鹽的結(jié)構(gòu)，就不受特別限定。這樣的鹽可以是化合物(1)變?yōu)殛栯x子而與陰離子(無機陰離子或有機陰離子)一起形成的鹽、和化合物(1)變?yōu)殛庪x子而與陽離子(無機陽離子或有機陽離子)一起形成的鹽中的任一種。

作為化合物(1)中可以變?yōu)殛栯x子部的部位(基團)，可舉出例如，式“-nh-”所示的基團，作為化合物(1)的鹽，可舉出化合物(1)的式“-nh-”所示的基團變?yōu)?價的陽離子部，由該陽離子部與陰離子形成的鹽。這里，作為上述陽離子部，可舉出例如，式“-nh-”所示的基團的氮原子上配位有氫離子(h⁺)的陽離子部(-nh2⁺-)。該情況下的上述陰離子的價數(shù)不受特別限定，可以為1(1價)也可以為2(2價)以上。在上述陰離子為1價的情況下，形成化合物(1)的鹽的上述陰離子的個數(shù)與來源于化合物(1)的陽離子的個數(shù)都為1。此外，在上述陰離子為n價(n為2以上的整數(shù))的情況下，形成化合物(1)的鹽的上述陰離子的個數(shù)通常為1，來源于化合物(1)的陽離子的個數(shù)為n以下，優(yōu)選為n。在該情況下，多個陽離子可以全部相同，也可以全部不同，也可以僅一部分相同。

另一方面，作為化合物(1)中可以變?yōu)殛庪x子部的部位(基團)，可舉出例如，羧基(-c(＝o)-oh)，作為化合物(1)的鹽，可舉出化合物(1)的羧基變?yōu)殛庪x子(-c(＝o)-o^-)，由該陰離子部和陽離子形成的鹽。該情況下的上述陽離子的價數(shù)不受特別限定，可以為1(1價)，也可以為2(2價)以上。在上述陽離子為1價的情況下，形成化合物(1)的鹽的上述陽離子的個數(shù)與來源于化合物(1)的陰離子的個數(shù)都為1。此外，在上述陽離子為m價(m為2以上的整數(shù))的情況下，形成化合物(1)的鹽的上述陽離子的個數(shù)通常為1，來源于化合物(1)的陰離子的個數(shù)為m以下，優(yōu)選為m。

如上述那樣，構(gòu)成一分子的化合物(1)的鹽的陽離子和陰離子都可以是僅1個，也可以是2個以上，在2個以上的情況下，這些陽離子或陰離子可以全部相同，也可以全部不同，可以僅一部分相同。

然而，化合物(1)的鹽作為分子整體是電中性的，即，優(yōu)選化合物(1)一分子中的陽離子的價數(shù)的合計值與陰離子的價數(shù)的合計值相同。

與化合物(1)變?yōu)殛栯x子而得的陽離子一起形成化合物(1)的鹽的上述陰離子不受特別限定。

在上述陰離子中，作為優(yōu)選的無機陰離子，可舉出例如，氫氧根離子、硝酸根離子、硫酸根離子、碳酸根離子、碳酸氫根離子、鹵離子等，作為上述鹵離子，可舉出例如，氟離子、氯離子、溴離子、碘離子等。

在上述陰離子中，作為優(yōu)選的有機陰離子，可舉出例如，羧酸的陰離子、肉堿及其衍生物的陰離子、羥基檸檬酸及其衍生物的陰離子、抗壞血酸的陰離子、磷酸抗壞血酸酯及其衍生物的陰離子等。

上述羧酸的陰離子可以是一羧酸(1元羧酸)的陰離子，可以是二羧酸、三羧酸等多元羧酸的陰離子。

作為上述羧酸的陰離子，可舉出例如，甲酸根離子；乙酸根離子；丙酸(propionicacid)根離子、丁酸(butyricacid)根離子、戊酸(valericacid)根離子、己酸(caproicacid)根離子、庚酸(enanthicacid)根離子、辛酸(caprylicacid)根離子、壬酸(pelargonicacid)根離子、癸酸(capricacid)根離子、十二烷酸(月桂酸)根離子、十四烷酸(肉豆蔻酸)根離子、十五烷酸根離子、十六烷酸(棕櫚酸)根離子、十七烷酸根離子、十八烷酸(硬脂酸)根離子、二十烷酸(花生酸)根離子、順式-9-十八碳烯酸(油酸)根離子、順式,順式-9,12-十八碳二烯酸(亞油酸)根離子、順式,順式,順式-9,12,15-十八碳三烯酸(α-亞麻酸)根離子、全順式-6,9,12-十八碳三烯酸(γ-亞麻酸)根離子、(5z,8z,11z,14z)-二十碳-5,8,11,14-四烯酸(花生四烯酸)根離子等碳原子數(shù)3以上的飽和或不飽和鏈狀脂肪酸的陰離子；草酸根離子、丙二酸根離子、琥珀酸根離子、戊二酸根離子、己二酸根離子、富馬酸根離子、馬來酸根離子等碳原子數(shù)2以上的飽和或不飽和二羧酸的陰離子；檸檬酸根離子、酒石酸根離子、羥基檸檬酸根離子等羥基酸的陰離子等。

另外，在本說明書中所謂“脂肪酸”，只要沒有特別指明，是指一羧酸中的具有鏈狀結(jié)構(gòu)的脂肪酸。

上述碳原子數(shù)3以上的飽和或不飽和鏈狀脂肪酸的陰離子的碳原子數(shù)優(yōu)選為3～25，更優(yōu)選為3～20。此外，碳原子數(shù)3以上的不飽和鏈狀脂肪酸的陰離子優(yōu)選具有1～4個不飽和鍵(碳原子間的雙鍵)。

上述碳原子數(shù)2以上的飽和或不飽和二羧酸的陰離子的碳原子數(shù)優(yōu)選為2～6，更優(yōu)選為2～4。此外，碳原子數(shù)2以上的不飽和二羧酸的陰離子優(yōu)選具有1個不飽和鍵(碳原子間的雙鍵)。

在碳原子數(shù)3以上的飽和或不飽和鏈狀脂肪酸的陰離子和碳原子數(shù)2以上的飽和或不飽和二羧酸的陰離子中，碳原子數(shù)處于上述數(shù)值范圍的陰離子和不飽和鍵的數(shù)目處于上述數(shù)值范圍的陰離子都具有原料的獲得容易，制造容易等優(yōu)點。

與化合物(1)變?yōu)殛栯x子而得的陽離子一起形成化合物(1)的鹽的上述陰離子優(yōu)選為選自氫氧根離子、硝酸根離子、硫酸根離子、碳酸根離子、碳酸氫根離子、鹵離子、甲酸根離子、乙酸根離子、檸檬酸根離子、酒石酸根離子、草酸根離子、富馬酸根離子、碳原子數(shù)3～20的飽和或不飽和鏈狀脂肪酸的陰離子、肉堿及其衍生物的陰離子、羥基檸檬酸及其衍生物的陰離子、抗壞血酸的陰離子、以及磷酸抗壞血酸酯及其衍生物的陰離子中的1種以上陰離子。

與化合物(1)變?yōu)殛庪x子而得的產(chǎn)物陰離子一起形成化合物(1)的鹽的上述陽離子不受特別限定。

在上述陽離子中，作為優(yōu)選的無機陽離子，可舉出例如，鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、鋰離子、鋇離子、鋁離子、鋅離子、銅離子(cu⁺、cu²⁺)、鐵離子(fe²⁺、fe³⁺)、錳離子、鎳離子、錫離子(sn²⁺、sn⁴⁺)、銨離子等。

在上述陽離子中，作為優(yōu)選的有機陽離子，可舉出例如，肉堿及肉堿衍生物的陽離子等。

與化合物(1)變?yōu)殛庪x子而得的陰離子一起形成化合物(1)的鹽的上述陽離子優(yōu)選為選自鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、鋅離子、銨離子、肉堿和肉堿衍生物的陽離子中的1種以上陽離子。

化合物(1)的鹽中，所謂內(nèi)鹽，是指在化合物(1)中羧基(-c(＝o)-oh)離解而變?yōu)殛庪x子部(-c(＝o)-o^-)，并且質(zhì)子附加于式“-nh-”所示的基團而變?yōu)槭健?nh2⁺-”所示的陽離子部的鹽。

作為化合物(1)的鹽中優(yōu)選的鹽，可舉出例如，化合物(1)變?yōu)殛栯x子而與下述陰離子一起形成的鹽，所述陰離子為選自氫氧根離子、硝酸根離子、硫酸根離子、碳酸根離子、碳酸氫根離子、鹵離子、甲酸根離子、乙酸根離子、檸檬酸根離子、酒石酸根離子、草酸根離子、富馬酸根離子、碳原子數(shù)3～20的飽和或不飽和鏈狀脂肪酸的陰離子、肉堿及其衍生物的陰離子、羥基檸檬酸及其衍生物的陰離子、抗壞血酸的陰離子、以及磷酸抗壞血酸酯及其衍生物的陰離子中的1種以上陰離子。

此外，作為化合物(1)的鹽中優(yōu)選的鹽，可舉出例如，化合物(1)變?yōu)殛庪x子而與下述陽離子一起形成的鹽，所述陽離子為選自鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、鋅離子、銨離子、肉堿和肉堿衍生物的陽離子中的1種以上陽離子。

對于化合物(1)而言，在其分子中存在不對稱原子等，多個立體異構(gòu)體存在。即，本發(fā)明涉及的化合物(1)及其鹽(化合物(1)等)包含它們所有的立體異構(gòu)體。

化合物(1)及其鹽為新的化合物?；衔?1)及其鹽由于?；奶荚訑?shù)為11以上而具有適度的脂溶性，與以往的泛酸、泛酸衍生物和它們的鹽(例如，羧基形成了鹽的物質(zhì))相比，在作為后述的外用劑的成分使用的情況下，到達直至皮膚組織的泛酸的量顯著地高。例如，與上述通式(1)-1中的r¹¹和r²¹中的至少一者為碳原子數(shù)1～9的飽和或不飽和的烴基的化合物；上述通式(1)-2或(1)-3中的r¹¹或r²¹為碳原子數(shù)1～9的飽和或不飽和的烴基的化合物；或這些化合物的鹽相比，雖然化合物(1)及其鹽在羥基的酰化物這點上是相同的，但在作為后述的外用劑的成分使用的情況下，到達直至皮膚組織的泛酸的量顯著地高。因此，化合物(1)或其鹽在泛酸的缺乏癥狀的改善效果方面顯著地優(yōu)異。

化合物(1)及其鹽作為皮膚外用劑和化妝料的有效成分是有用的，由于體內(nèi)吸收性高，因此作為食品添加劑的有效成分也是有用的。

化合物(1)及其鹽由于?；奶荚訑?shù)為30以下(作為?；械臒N基的碳原子數(shù)為29以下)，因此具有適度的水溶性。由此，例如，與上述通式(1)-1中的r¹¹和r²¹中的至少一者為碳原子數(shù)30以上的飽和或不飽和的烴基的化合物；上述通式(1)-2或(1)-3中的r¹¹或r²¹為碳原子數(shù)30以上的飽和或不飽和的烴基的化合物；或這些化合物的鹽相比，化合物(1)及其鹽作為后述的外用劑的成分使用的情況下，在外用劑中的配合容易，操作性優(yōu)異。

＜化合物(1)的制造方法＞

化合物(1)例如，可以采用以下所示的方法1和方法2的兩種方法來制造。

方法1是具有下述工序的制造方法：使下述通式(1a)所示的化合物(以下，有時簡寫為“化合物(1a)”)與下述通式(1b¹)所示的化合物(以下，有時簡寫為“化合物(1b¹)”)進行反應(yīng)，獲得選自下述通式(1⁰¹)-1所示的化合物(以下，有時簡寫為“化合物(1⁰¹)-1”)、下述通式(1⁰¹)-2所示的化合物(以下，有時簡寫為“化合物(1⁰¹)-2”)和下述通式(1⁰¹)-3所示的化合物(以下，有時簡寫為“化合物(1⁰¹)-3”)中的1種以上化合物的工序(以下，有時簡寫為“化合物(1⁰)制造工序”)。以下，在本說明書中，有時包括化合物(1⁰¹)-1、化合物(1⁰¹)-2和化合物(1⁰¹)-3而記載為“化合物(1⁰)”。

(式中，r⁰¹為直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)10～29的飽和或不飽和的烴基；x為離去基團；m是價數(shù)為p的陽離子；p為1以上的整數(shù)。)

方法1是僅使用1種與化合物(1a)反應(yīng)的化合物的方法。

具有由方法1獲得的可能性的上述化合物中，化合物(1⁰¹)-1相當于在化合物(1)-1中，r¹¹和r²¹相同的化合物。而且，化合物(1⁰¹)-2相當于化合物(1)-2，化合物(1⁰¹)-3相當于化合物(1)-3。

方法2中，作為與化合物(1a)反應(yīng)的化合物，除了化合物(1b¹)以外，還使用下述通式(1b²)所示的化合物(以下，有時簡寫為“化合物(1b²)”)，在這點與方法1不同。方法2除了這點以外，與方法1相同，具有獲得的可能性的化合物除了上述化合物(1⁰¹)-1、化合物(1⁰¹)-2和化合物(1⁰¹)-3以外，還有下述通式(1⁰²)-1所示的化合物(以下，有時簡寫為“化合物(1⁰²)-1”)、下述通式(1⁰²)-2所示的化合物(以下，有時簡寫為“化合物(1⁰²)-2”)、下述通式(1⁰²)-3所示的化合物(以下，有時簡寫為“化合物(1⁰²)-3”)、下述通式(1⁰³)-1所示的化合物(以下，有時簡寫為“化合物(1⁰³)-1”)和下述通式(1⁰³)-2所示的化合物(以下，有時簡寫為“化合物(1⁰³)-2”)。

即，方法2是具有下述工序的制造方法：使化合物(1a)與化合物(1b¹)和化合物(1b²)的任一者或兩者進行反應(yīng)，獲得選自化合物(1⁰¹)-1、化合物(1⁰¹)-2、化合物(1⁰¹)-3、化合物(1⁰²)-1、化合物(1⁰²)-2、化合物(1⁰²)-3、化合物(1⁰³)-1和化合物(1⁰³)-2中的1種以上化合物的工序(以下，與方法1的情況同樣地有時簡寫為“化合物(1⁰)制造工序”)。以下，在本說明書中，與化合物(1⁰¹)-1、化合物(1⁰¹)-2和化合物(1⁰¹)-3同樣地，有時包括化合物(1⁰²)-1、化合物(1⁰²)-2、化合物(1⁰²)-3、化合物(1⁰³)-1和化合物(1⁰³)-2而記載為“化合物(1⁰)”。此外，有時包括化合物(1b¹)和化合物(1b²)而記載為“化合物(1b)”。

(式中，r⁰²為直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)10～29的飽和或不飽和的烴基，r⁰¹彼此不同；r⁰¹、x、m和p與上述相同。)

r⁰¹和r⁰²不相同，方法2是使用2種與化合物(1a)反應(yīng)的化合物的方法。

具有由方法2獲得的可能性的上述化合物中，化合物(1⁰¹)-1和化合物(1⁰²)-1相當于在化合物(1)-1中，r¹¹和r²¹相同的化合物。此外，化合物(1⁰³)-1和化合物(1⁰³)-2相當于在化合物(1)-1中，r¹¹和r²¹彼此不同的化合物。而且，化合物(1⁰¹)-2和化合物(1⁰²)-2相當于化合物(1)-2，化合物(1⁰¹)-3和化合物(1⁰²)-3相當于化合物(1)-3。

這樣，化合物(1⁰)與化合物(1)相同，這里，為了方便，將它們進行分開表述。

關(guān)于方法1和方法2，除了與化合物(1a)反應(yīng)的化合物的種類的數(shù)目不同這點以外，是相同方法。以下，進行更詳細地說明。

在方法1和方法2中的化合物(1⁰)制造工序中，使化合物(1a)與化合物(1b)反應(yīng)，即進行羥基的?；磻?yīng)。

化合物(1a)是羧酸根陰離子與作為陽離子的m一起形成鹽的化合物。

式中，m是價數(shù)為p的陽離子，p為1以上的整數(shù)。

作為m，可舉出與先前說明的、與化合物(1)變?yōu)殛庪x子而得的陰離子一起形成鹽的陽離子同樣的陽離子，優(yōu)選為無機陽離子。

p優(yōu)選為1或2。

化合物(1b)(化合物(1b¹)和化合物(1b²))為?；瘎?。

式中，r⁰¹和r⁰²為直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)10～29的飽和或不飽和的烴基，與上述通式(1)-1～(1)-3中的r¹¹和r²¹相同。然而，r⁰¹和r⁰²彼此不同。

此外，式中，x為離去基團。上述離去基團可以是公知的離去基團，作為優(yōu)選的離去基團，可舉出例如，氯原子、溴原子等鹵原子；甲氧基等烷氧基；甲基羰氧基等烷基羰氧基等。在化合物(1b¹)和化合物(1b²)中，x可以相同，也可以不同。

化合物(1b)的使用量(在方法2的情況下，為化合物(1b¹)和化合物(1b²)的總使用量)不受特別限定，如后述那樣，優(yōu)選根據(jù)目標的化合物(1⁰)的種類來適當調(diào)節(jié)。而且，在方法2的情況下，化合物(1b¹)和化合物(1b²)的使用量的比率只要根據(jù)目標的化合物(1⁰)的種類來適當調(diào)節(jié)即可。

在方法1和方法2中的化合物(1⁰)制造工序的反應(yīng)中，化合物(1a)可以單獨使用1種，也可以并用2種以上，在并用2種以上的情況下，其組合和比率可以任意地選擇。

在本工序中，無論使用何種化合物(1a)，所得的化合物(1⁰)通常都變?yōu)橄嗤慕M合。因此，化合物(1a)通常只要使用1種，就是充分的。然而，如后述那樣，在本工序后將化合物(1⁰)作為其鹽取出的情況下，根據(jù)使用何種化合物(1a)，有所得的化合物(1⁰)的鹽的組合發(fā)生變化的可能性。

另外，這里，作為方法2，對于并用化合物(1b)2種(化合物(1b¹)和化合物(1b²))的情況進行了說明，但如有必要，可以并用3種以上化合物(1b)。

方法1和方法2中的化合物(1⁰)制造工序中的反應(yīng)優(yōu)選使用溶劑來進行。

上述溶劑只要不妨礙反應(yīng)，就不受特別限定，可舉出例如，四氫呋喃(thf)、1,4-二烷、二乙基醚、二丁基醚等醚(具有醚鍵的化合物)等。

溶劑可以單獨使用1種，也可以并用2種以上而作為混合溶劑，在并用2種以上的情況下，其組合和比率可以根據(jù)目的來適當選擇。

溶劑的使用量不受特別限定，只要考慮使用原料的溶解性、反應(yīng)液的攪拌性等，進行適當選擇即可，例如，可以設(shè)為反應(yīng)開始時的化合物(1a)的濃度成為10～200mm那樣的使用量。

方法1和方法2中的化合物(1⁰)制造工序中的反應(yīng)優(yōu)選使用堿來進行。

上述堿可以是無機堿和有機堿中的任一種，可以根據(jù)目的來適當選擇，優(yōu)選為有機堿。

作為上述無機堿，可舉出例如，氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。

作為上述有機堿，可舉出例如，吡啶、三乙胺、乙基二異丙基胺等。

堿可以單獨使用1種，也可以并用2種以上，在并用2種以上的情況下，其組合和比率可以根據(jù)目的來適當選擇。

堿的使用量不受特別限定，相對于化合物(1b)的使用量(在方法2的情況下，為化合物(1b¹)和化合物(1b²)的總使用量)，優(yōu)選為1～6倍摩爾量，更優(yōu)選為1～4倍摩爾量。

方法1和方法2中的化合物(1⁰)制造工序中的反應(yīng)可以使用催化劑來進行。

上述催化劑不受特別限定，可以根據(jù)目的來適當選擇，作為優(yōu)選的催化劑，可舉出例如，4-二甲基氨基吡啶(dmap)等。

催化劑可以單獨使用1種，也可以并用2種以上，在并用2種以上的情況下，其組合和比率可以根據(jù)目的來適當選擇，通常僅采用1種是充分的。

催化劑的使用量不受特別限定，相對于化合物(1b)的使用量(在方法2的情況下，為化合物(1b¹)和化合物(1b²)的總使用量)，優(yōu)選為0.01～0.3倍摩爾量，更優(yōu)選為0.01～0.1倍摩爾量。

方法1和方法2中的化合物(1⁰)制造工序中的反應(yīng)條件優(yōu)選進行適當調(diào)節(jié)以使反應(yīng)良好地進行。然而，通常，反應(yīng)溫度優(yōu)選為15～80℃，更優(yōu)選為20～60℃。此外，反應(yīng)時間優(yōu)選為0.5～36小時，更優(yōu)選為0.5～24小時。

方法1和方法2中的化合物(1⁰)制造工序中，可以在反應(yīng)結(jié)束后，根據(jù)需要利用公知的方法進行后處理，將作為目標物質(zhì)的化合物(1⁰)利用公知的方法來取出。即，可以在反應(yīng)結(jié)束后，適當根據(jù)需要將過濾、洗滌、提取、ph調(diào)整、脫水、濃縮等后處理操作的任一種單獨進行，或2種以上組合進行，通過濃縮、結(jié)晶化、再沉淀、柱層析等，取出化合物(1⁰)。此外，取出的化合物(1⁰)可以進一步根據(jù)需要，將結(jié)晶化、再沉淀、柱層析、提取、利用溶劑進行的結(jié)晶的攪拌洗滌等操作的任一種單獨進行，或2種以上組合進行1次以上，從而精制。

化合物(1⁰)可以在反應(yīng)結(jié)束后根據(jù)需要進行后處理之后，不取出，而接著用于目標的用途。

化合物(1⁰)例如，通過在將獲得的反應(yīng)生成物即將取出之前或即將用于目標的用途之前的工序中，置于酸性條件下，從而容易地獲得。

獲得的化合物(1⁰)可以利用例如核磁共振(nmr)分光法、質(zhì)譜分析法(ms)、紅外分光法(ir)、紫外-可見分光法(uv-vis吸收光譜)等公知的方法來確認結(jié)構(gòu)。

化合物(1a)和化合物(1b)都可以使用市售品，也可以使用按照公知的方法來制造的化合物。

例如，化合物(1a)通過使化合物(1)中r¹和r²都被氫原子置換了的化合物與由m和氫氧根離子形成的氫氧化物進行反應(yīng)來獲得。反應(yīng)結(jié)束后，采用與化合物(1⁰)的情況同樣的方法取出化合物(1a)，或不取出而以化合物(1a)的溶液或分散液等狀態(tài)，在化合物(1⁰)制造工序中使用即可。

在上述制造方法中，反應(yīng)時作為化合物(1⁰)，可以生成2種以上化合物。因此，在反應(yīng)中生成了這些化合物(1⁰)的混合物的情況下，可以根據(jù)需要，例如，通過將上述精制方法應(yīng)用1次以上，從而分離目標的化合物(1⁰)。

在上述制造方法中，還能夠通過調(diào)節(jié)反應(yīng)條件，來提高2種以上化合物(1⁰)中的任一種的生成率。

作為反應(yīng)對象的化合物(1a)中的2個羥基中，存在于分子末端的羥基與羰基的相鄰碳原子所結(jié)合的羥基相比，本工序中的反應(yīng)性高。因此，通常，在相同反應(yīng)條件下最易于生成的是化合物(1⁰¹)-3和化合物(1⁰²)-3，其次易于生成的是化合物(1⁰¹)-2和化合物(1⁰²)-2，最不易生成的是化合物(1⁰¹)-1、化合物(1⁰²)-1、化合物(1⁰³)-1和化合物(1⁰³)-2。因此，能夠考慮該反應(yīng)性的差異來調(diào)節(jié)反應(yīng)條件，使目標的化合物(1⁰)的收率提高。

例如，在方法1的情況下，化合物(1⁰¹)-1可以通過使化合物(1b)的使用量相對于化合物(1a)中的羥基的量優(yōu)選為2～6倍摩爾量，更優(yōu)選為3～5倍摩爾量，使化合物(1b)的使用量變多，從而提高生成率和收率。

此外，在方法1的情況下，化合物(1⁰¹)-2和化合物(1⁰¹)-3可以通過使化合物(1b)的使用量相對于化合物(1a)中的羥基的量優(yōu)選為1～3倍摩爾量，更優(yōu)選為1.5～2.5倍摩爾量，使化合物(1b)的使用量變少，從而提高生成率和收率。

在方法2的情況下，也同樣地可以通過調(diào)節(jié)化合物(1b)的使用量(化合物(1b¹)和化合物(1b²)的總使用量)或通過調(diào)節(jié)化合物(1b¹)和化合物(1b²)的使用量的比率，從而提高特定的化合物(1⁰)的生成率和收率。

＜化合物的鹽的制造方法＞

化合物(1)的鹽例如，在上述化合物(1)(化合物(1⁰))的制造方法中，可以通過將即將取出之前的反應(yīng)生成物用過剩量的酸或堿進行處理來制造。

此外，化合物(1)的鹽還可以通過將取出的化合物(1)(化合物(1⁰))用過剩量的酸或堿進行處理來制造。

在任一情況下，化合物(1)的鹽都采用與化合物(1)的情況相同方法來取出。

＜皮膚外用劑、化妝料＞

本發(fā)明涉及的皮膚外用劑含有上述化合物(1)或其鹽。

上述皮膚外用劑中，化合物(1)等的皮膚親和性、經(jīng)皮吸收性高，對皮膚的滲透性高。因此，上述皮膚外用劑，泛酸的缺乏癥狀的改善效果高，例如，作為皮脂控制劑、肌膚的新陳代謝的正?；瘎?、抗炎劑、抗痤瘡劑、抗肌膚粗糙劑、白發(fā)抑制劑、育毛外用劑、抗老化劑等的有效成分是有用的。

此外，本發(fā)明涉及的化妝料含有上述皮膚外用劑。即，上述皮膚外用劑還可以作為化妝料使用。

作為上述皮膚外用劑和化妝料的種類，可舉出例如，洗發(fā)劑、油洗發(fā)劑、乳霜洗發(fā)劑、調(diào)理洗發(fā)劑、祛屑用洗發(fā)劑、染發(fā)用洗發(fā)劑、洗護一體洗發(fā)劑、沖洗護發(fā)素(rinse)、護理護發(fā)素(treatment)、發(fā)膜、毛發(fā)泡沫(hairfoam)、毛發(fā)摩絲、噴發(fā)劑、毛發(fā)噴霧(hairmist)、發(fā)蠟、發(fā)膠、水脂(watergrease)、點燙藥水(settinglotion)、顏料洗液、生發(fā)油、發(fā)露、潤發(fā)油、美發(fā)油、洗發(fā)膏(haircream)、定型摩絲(hairblow)、分叉發(fā)尾修復劑、發(fā)油、永久性燙發(fā)劑、燙直發(fā)劑、氧化染發(fā)劑、漂發(fā)劑、發(fā)色預(yù)處理、發(fā)色后處理、永久性預(yù)處理、永久性后處理、染發(fā)、生發(fā)劑等毛發(fā)用化妝料；洗面乳、洗面泡沫、皂粉、潔面粉、清潔霜、洗面奶、潔膚露、潔面凝膠(cleansinggel)、清潔油、清潔面膜、化妝水、柔膚水、收斂化妝水、清潔化妝水、多層化妝水、乳劑、潤膚露、保濕露、乳狀洗液、滋養(yǎng)露、滋養(yǎng)乳、護膚液、滋潤乳液、按摩露、潔膚露、防護乳液、防曬、防曬劑、uv防曬乳、防曬液、化妝露、角質(zhì)平滑劑(keratinsmoother)、肘關(guān)節(jié)液(elbowlotion)、洗手露、身體乳、面霜、滋潤霜、營養(yǎng)霜、滋養(yǎng)霜(nourishingcream)、雪花膏、保濕霜、晚霜、按摩霜、清潔霜、化妝霜、基礎(chǔ)乳霜、妝前霜、防曬霜、曬斑霜、脫毛霜、除臭霜、剃毛霜、角質(zhì)層軟化霜、凝膠、潔面凝膠、保濕凝膠、肥皂、香皂、透明皂、藥皂、液體肥皂、刮胡皂、合成香皂、面膜(pack)、面膜(mask)、剝離型面膜、粉狀面膜、清洗面膜、油面膜、清潔面膜、精華、保濕精華、美白精華、uv防護精華、脂質(zhì)體美容液、脂質(zhì)體化妝水等基礎(chǔ)化妝料；搽臉粉·撲粉類、粉底類、隔離霜、口紅類、潤唇膏、胭脂類、眼線膏、睫毛膏、眼影、眉筆、畫眉、指甲油、指甲油清洗劑、指甲護理等彩妝化妝料；香水、香水(perfume)、香料、淡香精、淡香水、古龍水、香膏、芳香粉、香水皂、身體乳、沐浴油等芳香化妝料；體用香波、身體清潔劑、身體粉、祛臭露、祛臭粉、除臭噴霧劑、祛臭棒、除臭化妝料、脫色劑、脫毛/除毛劑、沐浴劑、防蟲噴霧、驅(qū)蟲劑等身體化妝料；軟膏劑、貼劑、洗劑、搽劑、液體涂抹劑等。

作為上述皮膚外用劑和化妝料的劑型，可舉出例如，水包油(o/w)型、油包水(w/o)型、w/o/w型、o/w/o型等乳化型；乳化高分子型；油性；固體；液體；膏狀；棒狀；揮發(fā)油型；粉狀；膠凍狀；凝膠狀；糊狀；乳膏狀；片狀；膜狀；薄霧(mist)狀；噴霧型；多層狀；泡狀；薄片狀等。

上述皮膚外用劑和化妝料只要含有選自化合物(1)及其鹽中的1種以上作為必需成分即可，可以含有化合物(1)，但不含化合物(1)的鹽；可以含有化合物(1)的鹽，但不含化合物(1)；可以同時含有化合物(1)和化合物(1)的鹽。

上述皮膚外用劑所含有的化合物(1)可以為僅1種，可以為2種以上，在2種以上的情況下，其組合和比率可以根據(jù)目的來適當選擇。

同樣地，上述皮膚外用劑所含有的化合物(1)的鹽可以為僅1種，可以為2種以上，在2種以上的情況下，其組合和比率可以根據(jù)目的來適當選擇。

上述皮膚外用劑和化妝料可以含有通常的濃度，例如，相對于皮膚外用劑或化妝料的整體量為100ppm～90質(zhì)量％的現(xiàn)有的原料規(guī)格書或公定書中記載的原料。作為上述原料，可舉出例如，第十四改正日本藥典(財團法人日本公定書協(xié)會編集，株式會社時報發(fā)行，2001年4月)、化妝品原料基準第二版注解(日本公定書教會編，藥事日報社發(fā)行，1984年)、化妝品原料基準外成分規(guī)格(厚生省藥務(wù)局審查課監(jiān)修，藥事日報社發(fā)行，1993年)、化妝品原料基準外成分規(guī)格追補(厚生省藥務(wù)局審查課監(jiān)修，藥事日報社發(fā)行，1993年)、化妝品種別許可基準(厚生省藥務(wù)局審查課監(jiān)修，藥事日報社發(fā)行，1993年)、internationalcosmeticingredientdictionaryandhandbook2002nintheditionvol.1～4，byctfa，化妝品原料辭典(日光ケミカルズ發(fā)行，平成3年)等所記載的原料。

上述皮膚外用劑除了上述必需成分以外，在不損害本發(fā)明的效果的范圍內(nèi)，可以根據(jù)需要含有皮膚外用劑中通常所使用的成分，例如，作為皮膚外用劑的藥學上可接受的載體、添加劑等。

作為這樣的成分，可舉出例如，水、日本特開2012-236800號公報的第0018～0050段所記載的、烴類、天然油脂類、脂肪酸類、高級醇類、烷基甘油基醚類、酯類、硅油類、多元醇類、一元低級醇類、糖類、高分子類、陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、兩性表面活性劑、非離子表面活性劑、天然系表面活性劑、紫外線吸收劑、粉體類、色料類、氨基酸類、肽類、維生素類、維生素樣作用因子類、防腐劑、抗氧化劑、多價螯合劑、保濕劑、抗炎劑、ph調(diào)節(jié)劑、鹽類、有機酸類、美白劑、精油類、萜類、香料等。

藥學上可接受的載體可以單獨使用1種，也可以并用2種以上，在并用2種以上的情況下，其組合和比率可以根據(jù)目的來適當選擇。

本發(fā)明涉及的化妝料除了作為皮膚外用劑的含有成分所列舉的上述成分以外，可以按照常規(guī)方法，含有本領(lǐng)域中公知的任意成分。

任意成分不受特別限定，可以根據(jù)目的來適當選擇。

任意成分可以單獨使用1種，也可以并用2種以上，在并用2種以上的情況下，其組合和比率可以根據(jù)目的來適當選擇。

上述化妝料的任意成分的含量也不受特別限定，只要根據(jù)目的來適當調(diào)節(jié)即可。

本發(fā)明涉及的皮膚外用劑和化妝料中，上述化合物(1)及其鹽的總含量(必需成分的含量)優(yōu)選為0.01～20質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.05～12質(zhì)量％，特別優(yōu)選為0.1～10質(zhì)量％。通過使化合物(1)及其鹽的總含量為上述下限值以上，從而化合物(1)及其鹽向皮膚迅速地移動，作為外用劑或化妝料獲得更優(yōu)異的效果。此外，通過使化合物(1)及其鹽的總含量為上述上限值以下，從而抑制這些成分的過量使用。

本發(fā)明涉及的皮膚外用劑的施與量根據(jù)患者的癥狀、體重、年齡、性別等的不同而不同，不能籠統(tǒng)地確定，通常優(yōu)選成人1人每1天的有效成分的施與量(化合物(1)及其鹽的總施與量)為0.4～400mg/人的量。

上述皮膚外用劑1天施與1次規(guī)定量或分成多次來施與規(guī)定量。

本發(fā)明涉及的化妝料的使用量也根據(jù)對象者的癥狀、體重、年齡、性別等的不同而不同，不能籠統(tǒng)地確定，通常優(yōu)選成人1人每1天的有效成分的使用量(化合物(1)及其鹽的總使用量)為0.4～400mg/人的量。

上述化妝料也是1天使用1次規(guī)定量或分成多次來使用。

化合物(1)及其鹽如上述那樣，泛酸的缺乏癥狀的改善效果高。因此，使用本發(fā)明涉及的皮膚外用劑時的有效成分的施與量與以往的皮膚外用劑中的改善泛酸的缺乏癥狀的有效成分的施與量相比，能夠降低。

同樣地，使用本發(fā)明涉及的化妝料時的有效成分的使用量與以往的化妝料中的改善泛酸的缺乏癥狀的有效成分的使用量相比，也能夠降低。

上述皮膚外用劑和化妝料可以通過將化合物(1)或其鹽、和根據(jù)需要的它們以外的成分(藥學上可接受的載體、上述其它成分)等對于構(gòu)成目標物質(zhì)而言必要的各成分進行配合，制劑化來制造。

上述皮膚外用劑和化妝料的配合成分不同，除了這點以外，可以采用與公知的皮膚外用劑和化妝料同樣的方法來制造。

＜食品添加劑＞

本發(fā)明涉及的食品添加劑含有上述化合物(1)或其鹽。

上述食品添加劑由于化合物(1)等的體內(nèi)吸收性高，因此與上述皮膚外用劑和化妝料的情況同樣地，泛酸的缺乏癥狀的改善效果顯著優(yōu)異。

作為上述食品添加劑的劑型，與公知的食品添加劑同樣地，可舉出例如，片劑、包衣片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、液劑、懸浮劑、乳劑等。

上述食品添加劑與上述皮膚外用劑和化妝料的情況同樣地，只要含有選自化合物(1)及其鹽中的1種以上作為必需成分即可，可以含有化合物(1)，但不含化合物(1)的鹽；可以含有化合物(1)的鹽，但不含化合物(1)；可以同時含有化合物(1)和化合物(1)的鹽。

上述食品添加劑所含有的化合物(1)可以為僅1種，可以為2種以上，在2種以上的情況下，其組合和比率可以根據(jù)目的來適當選擇。

同樣地，上述食品添加劑所含有的化合物(1)的鹽可以為僅1種，可以為2種以上，在2種以上的情況下，其組合和比率可以根據(jù)目的來適當選擇。

上述食品添加劑中，除了上述必需成分以外，可以按照常規(guī)方法，含有本領(lǐng)域中公知的任意成分。

任意成分不受特別限定，可以根據(jù)目的來適當選擇。

任意成分可以單獨使用1種，也可以并用2種以上，在并用2種以上的情況下，其組合和比率可以根據(jù)目的來適當選擇。

上述食品添加劑的任意成分的含量也不受特別限定，只要根據(jù)目的來適當調(diào)節(jié)即可。

上述食品添加劑的化合物(1)及其鹽的總含量(必需成分的含量)不受特別限定，只要根據(jù)目的來適當調(diào)節(jié)即可，通常優(yōu)選為0.001～0.1質(zhì)量％。

本發(fā)明涉及的食品添加劑的使用量根據(jù)目的的不同而不同，不能籠統(tǒng)地確定，通常，成人1人每1天的有效成分的攝取量(化合物(1)及其鹽的總攝取量)優(yōu)選為10～1000mg/人的量。

上述食品添加劑的配合成分不同，除了這點以外，可以采用與公知的食品添加劑同樣的方法來制造。

實施例

以下，通過具體的實施例，對本發(fā)明進行更詳細地說明。然而，本發(fā)明不受以下所示的實施例任何限定。另外，以下，濃度的單位“m”是指“mol/l”，“mm”是指“mmol/l”。

在以下各實施例和參考例中，目標物質(zhì)的定量通過下述條件(分析條件1)下的hplc分析來進行。

(hplc分析條件1)

柱：將昭和電工社制“shodex(注冊商標)silica5c84e(4.6mmi.d.×250mm)”兩根連接來使用。

洗脫液：h3po4，kh2po4水溶液(h3po4濃度：15mm，kh2po4濃度：15mm)/乙腈＝30/70(體積比)

流速：1.2ml/分鐘

柱溫度：40℃

檢測器：uv(波長210nm)和ri

樣品進樣量：20μl

此外，在以下各實施例和參考例中，目標物質(zhì)的鑒定通過nmr的測定來進行。nmr的測定使用使測定對象的試樣約20mg溶解于氘代氯仿(cdcl3)約600mg而得的溶液，作為測定裝置使用brukerbiospin社制“avance-500”來進行。

此外，在以下比較例1中，泛酸鈉的定量通過下述條件(分析條件2)下的hplc分析來進行。

(hplc分析條件2)

柱：將昭和電工社制“shodex(注冊商標)rspak(商標)nn-814(8.0mmi.d.×250mm)”兩根連接來使用。

洗脫液：0.1mh3po4水溶液

流速：1.0ml/分鐘

柱溫度：40℃

檢測器：uv(波長210nm)和ri

樣品進樣量：20μl

＜化合物的制造＞

[實施例1]

按照以下步驟，制造出下述式(1)-301所示的化合物(通式(1)中，r¹為氫原子，r²為直鏈狀的十六烷酰基的化合物，以下，簡寫為“化合物(1)-301”)。

將泛酸鈣(東京化成工業(yè)社制，19.1g，40.1mmol)、吡啶(和光純藥工業(yè)社制，19.0g，240mmol)和4-二甲基氨基吡啶(dmap)(和光純藥工業(yè)社制，0.49g，4.0mmol)添加至四氫呋喃(thf)(和光純藥工業(yè)社制，560ml)并進行攪拌，相對于獲得的白色懸浮液，將作為?；瘎┑淖貦磅Ｂ?東京化成工業(yè)社制，22.6g，82.2mmol)在室溫(25℃)下經(jīng)3小時滴加，滴加結(jié)束后進一步在室溫下攪拌3.5小時。此時取樣一部分反應(yīng)液，利用hplc進行分析，定量，結(jié)果作為目標物質(zhì)的化合物(1)-301的收率為20.7％。

在反應(yīng)液中添加水(100ml)來停止反應(yīng)，利用減壓濃縮將thf蒸餾除去后，將濃縮液轉(zhuǎn)移至分液漏斗，添加二氯甲烷(和光純藥工業(yè)制，400ml)，結(jié)果水層乳液化了。在其中添加2n鹽酸，將水層的ph調(diào)整為3，從而消除乳液，用0.01n鹽酸(400ml)洗滌2次，用水(200ml)洗滌2次，以該順序洗滌有機層。將有機層用無水硫酸鈉干燥后，利用減壓濃縮將二氯甲烷蒸餾除去，使其真空干燥，從而獲得了作為粗生成物的白色固體(32.3g)。

將獲得的粗生成物利用柱層析(硅膠，己烷:乙酸乙酯＝6:4(體積比))精制，作為白色固體獲得了作為目標物質(zhì)的化合物(1)-301(iupac名：3-[n-(4-十六烷酰基氧基-3,3-二甲基-2-羥基丁?；?氨基]丙酸)(收量3.47g(7.59mmol)，分離收率9.5％)。

獲得的生成物是化合物(1)-301通過¹h-nmr和¹³c-nmr分析來確認，由hplc分析(ri檢測器)數(shù)據(jù)，通過面積百分率法，特定了化合物(1)-301的純度為96％。

獲得的化合物(1)-301的nmr數(shù)據(jù)如下所示。

¹h-nmr(500mhz，cdcl3)：δ(ppm)＝7.25(brt，j＝6.3hz，1h，nh)，4.19(d，j＝11.0hz，1h，?；鵲ch2)，3.89(s，1h，ch)，3.78(d，j＝11.0hz，1h，?；鵲ch2)，3.56(m，2h，nhch2)，2.60(m，2h，ch2co2h)，2.34(t，j＝7.5hz，2h，coch2)，1.62(m，2h，coch2ch2)，1.30-1.24(m，24h，(ch2)12)，1.05(s，3h，c(ch3)2)，0.94(s，3h，c(ch3)2)，0.88(t，j＝6.8hz，3h，ch2ch3)

¹³c-nmr(125mhz，cdcl3)：δ(ppm)＝176.0(cooh)，174.8，172.7(c＝o)，75.0(cho)，70.3(ch2o)，38.7(c(ch3)2)，34.7，34.4，33.9，31.9，29.7，29.7，29.6，29.5，29.4，29.3，29.2，25.0，22.7(ch2)，21.4，19.8(c(ch3)2)，14.1(ch2ch3)

[實施例2]

按照以下步驟，制造出下述式(1)-302所示的化合物(通式(1)中，r¹為氫原子，r²為支鏈狀的2-己基癸酰基的化合物，以下，簡寫為“化合物(1)-302”)。

作為?；瘎?，代替棕櫚酰氯而使用2-己基癸酰氯(日本精化社制)，代替室溫而將反應(yīng)溫度設(shè)為50℃，除此以外，與實施例1同樣地進行了反應(yīng)。取樣一部分反應(yīng)液，利用hplc進行分析，定量，結(jié)果作為目標物質(zhì)的化合物(1)-302的收率為13.4％。以下，采用與實施例1同樣的方法進行反應(yīng)液的后處理、粗生成物的取出、和利用柱層析進行的精制，從而作為淡黃色油狀物獲得了作為目標物質(zhì)的化合物(1)-302(iupac名：3-[n-(4-(2-己基癸?；?氧基-3,3-二甲基-2-羥基丁?；?氨基]丙酸)(收量2.74g(5.99mmol)，分離收率7.5％)。

獲得的生成物是化合物(1)-302通過¹h-nmr和¹³c-nmr分析來確認，由hplc分析(ri檢測器)數(shù)據(jù)，通過面積百分率法，特定了化合物(1)-302的純度為98％。

獲得的化合物(1)-302的nmr數(shù)據(jù)如下所示。

¹h-nmr(500mhz，cdcl3)：δ(ppm)＝7.32(brt，j＝6.3hz，1h，nh)，4.19(d，j＝11.0hz，1h，酰基och2)，3.89(s，1h，ch)，3.79(d，j＝11.0hz，1h，酰基och2)，3.55(m，2h，nhch2)，2.60(m，2h，ch2co2h)，2.36(m，1h，coch)，1.59(m，2h，coch(ch2)2)，1.46(m，2h，coch(ch2)2)，1.31-1.22(m，20h，ch2)，1.06(s，3h，c(ch3)2)，0.94(s，3h，c(ch3)2)，0.87(m，6h，ch2ch3)

¹³c-nmr(125mhz，cdcl3)：δ(ppm)＝177.5(cooh)，175.9，172.8(c＝o)，75.3(cho)，70.4(ch2o)，45.9(coch)，38.7(c(ch3)2)，34.7，33.9，32.3，32.3，31.9，31.7，29.6，29.4，29.3，29.2，27.5，27.4，22.7，22.6(ch2)，21.4，19.7(c(ch3)2)，14.1，14.1(ch2ch3)

[參考例1]

按照以下步驟，制造出下述式(9)-101所示的化合物(以下，簡寫為“化合物(9)-101”)。

作為?；瘎?，代替棕櫚酰氯而使用了癸酰氯(東京化成工業(yè)社制)，除此以外，與實施例1同樣地進行了反應(yīng)。取樣一部分反應(yīng)液，利用hplc進行分析，定量，結(jié)果作為目標物質(zhì)的(9)-101的收率為24.4％。以下，采用與實施例1同樣的方法進行反應(yīng)液的后處理、粗生成物的取出、和利用柱層析進行的精制，從而作為白色固體獲得了作為目標物質(zhì)的化合物(9)-101(iupac名：3-[n-(4-癸酰基氧基-3,3-二甲基-2-羥基丁?；?氨基]丙酸)(收量3.41g(9.14mmol)，分離收率11.4％)。

獲得的生成物是化合物(9)-101通過¹h-nmr和¹³c-nmr分析來確認，由hplc分析(ri檢測器)數(shù)據(jù)，通過面積百分率法，特定了化合物(9)-101的純度為98％。

獲得的化合物(9)-101的nmr數(shù)據(jù)如下所示。

¹h-nmr(500mhz，cdcl3)：δ(ppm)＝7.25(brt，j＝6.3hz，1h，nh)，4.19(d，j＝11.0hz，1h，酰基och2)，3.89(s，1h，ch)，3.78(d，j＝11.0hz，1h，酰基och2)，3.56(m，2h，nhch2)，2.60(m，2h，ch2co2h)，2.33(t，j＝7.5hz，2h，coch2)，1.61(m，2h，coch2ch2)，1.32-1.22(m，12h，(ch2)6)，1.04(s，3h，c(ch3)2)，0.95(s，3h，c(ch3)2)，0.89(t，j＝6.8hz，3h，ch2ch3)

¹³c-nmr(125mhz，cdcl3)：δ(ppm)＝176.2(cooh)，174.9，172.5(c＝o)，75.2(cho)，70.1(ch2o)，38.7(c(ch3)2)，34.7，34.4，33.9，31.9，29.7，29.6，29.5，29.2，25.0，22.7(ch2)，21.4，19.9(c(ch3)2)，14.2(ch2ch3)

＜皮膚滲透性試驗＞

使化合物(1)-301、化合物(1)-302、化合物(9)-101和泛酸鈉(東京化成工業(yè)社制，下述式所示的化合物)分別溶解于dulbecco氏pbs(-)中，制成濃度為0.2質(zhì)量％的溶液，使用氫氧化鈉水溶液或鹽酸將其ph調(diào)整為7.4，制成試樣溶液。

在加入了pbs溶液(1ml)的6孔板中，將三維培養(yǎng)人皮膚模型(クラボウ社制“epi-606x”)以其下部浸沒的方式來放置，在37℃，二氧化碳濃度5％的條件下在培養(yǎng)箱中靜置30分鐘。接著，將pbs溶液置換成hbss(-)溶液(1ml)(以下，將其稱為“接收液”)，將由上述獲得的試樣溶液(700μl)添加至皮膚模型中，在37℃，二氧化碳濃度5％的條件下在培養(yǎng)箱中靜置。

靜置24小時后，使用移液管除去皮膚模型上的試樣溶液，然后將皮膚模型從孔中取出，利用pbs(-)溶液進行了洗滌。接著，切出皮膚模型的切片，放入至2ml管中。在該管中添加甲醇(1ml)和不銹鋼珠(tomy社制，直徑5.5mm)，使用多珠振蕩器(multibeadsshocker)(安井器械社制)，在2000rpm，10秒，10次的條件下使上述切片破碎。

破碎后，將獲得的溶液轉(zhuǎn)移至2ml離心管中，以12000rpm離心5分鐘，將上清液利用過濾器(孔徑0.22μm)過濾，獲得了皮膚模型提取液。

接著，將皮膚模型提取液和接收液中的、化合物(1)-301、化合物(1)-302、化合物(9)-101和泛酸鈉每各該化合物(被驗物質(zhì))都通過利用上述hplc的分析來定量，算出這些定量值的合計值a(μg)。然后，通過下述式(i)，對于皮膚模型中添加的化合物(1)-301(實施例1)、化合物(1)-302(實施例2)、化合物(9)-101(參考例1)和泛酸鈉(比較例1)，分別算出在皮膚模型中的滲透率(％)。將結(jié)果示于表1中。

滲透率(％)＝(a/1400)×100····(i)

[表1]

由上述結(jié)果明確了，即使是相同的泛酸衍生物，羥基被?；说幕衔?1)-302、化合物(1)-301和化合物(9)-101與直接具有2個羥基的泛酸鈉相比，滲透率明顯地高。進一步，即使是相同地羥基被?；?，?；?r²)的碳原子數(shù)更多的化合物(1)-302和化合物(1)-301與化合物(9)-101相比，滲透率明顯地高?；衔?1)-302和化合物(1)-301的滲透率基本上是同等的，化合物(1)的?；械闹ф湹挠袩o對于滲透率幾乎不帶來影響。

這樣，本發(fā)明涉及的化合物即使在相同的泛酸衍生物中，滲透率也顯著地高，表明作為皮膚外用劑的有效成分是極其優(yōu)異的。

產(chǎn)業(yè)可利用性

本發(fā)明能夠用于皮膚外用劑、化妝料和食品添加劑。