本發(fā)明涉及5-{[(3r)-1-丙烯?；量┩?3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(以下，有時(shí)稱為“化合物(1)”)的制造方法及其合成中間體。
背景技術(shù)：
：我們已經(jīng)報(bào)道了化合物(1)或其制藥學(xué)上可接受的鹽作為癌治療用藥物組合物的有效成分是有用的(專利文獻(xiàn)1)。在專利文獻(xiàn)1中，化合物(1)作為實(shí)施例54進(jìn)行了記載，化合物(1)的單甲磺酸鹽(9)作為實(shí)施例261進(jìn)行了記載。專利文獻(xiàn)1記載的化合物(1)(專利文獻(xiàn)1的實(shí)施例54)及其單甲磺酸鹽(9)的制造方法如反應(yīng)路線圖1所示。(反應(yīng)路線圖1)即為如下方法：使用3,5-二氯-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺(以下，有時(shí)稱為“化合物(8)”)和(3r)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(以下，有時(shí)稱為“化合物(5)”)，依據(jù)該文獻(xiàn)的制造例29中記載的方法進(jìn)行反應(yīng)，由此制造(3r)-3-[(5-氨基甲?；?6-氯-3-乙基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(以下，有時(shí)稱為“化合物(10)”)。接著，使用化合物(10)和通過公知的方法制造的4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(以下，有時(shí)稱為“化合物(7)”)，依據(jù)該文獻(xiàn)的制造例31中記載的方法進(jìn)行反應(yīng)，由此制造(3r)-3-{[5-氨基甲酰基-3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(以下，有時(shí)稱為“化合物(4)”)。然后，使三氟乙酸與化合物(4)作用，依據(jù)該文獻(xiàn)的制造例34中記載的方法進(jìn)行反應(yīng)，由此制造6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(3r)-吡咯烷-3-基氧基]吡嗪-2-甲酰胺(以下，有時(shí)稱為“化合物(3)”)，然后，使丙烯酰氯與化合物(3)作用，依據(jù)該文獻(xiàn)的實(shí)施例1中記載的方法進(jìn)行反應(yīng)，由此制造目標(biāo)的化合物(1)。最后，將化合物(1)依據(jù)該文獻(xiàn)的實(shí)施例254中的方法來制造化合物(1)的單甲磺酸鹽(9)。但是，專利文獻(xiàn)1中公開的化合物(1)及其單甲磺酸鹽(9)的制造方法例如如后述的表3所示，包含產(chǎn)物的收率低的步驟、例如收率為17％的步驟(反應(yīng)路線圖1的第一步驟)，至作為最終目標(biāo)物的化合物(1)的單甲磺酸鹽為止的總計(jì)收率止于5％。此外，從包含需要利用硅膠柱層析的純化的步驟(反應(yīng)路線圖1的第一步驟、第三步驟和第四步驟)的觀點(diǎn)考慮，反應(yīng)路線圖1所表示的制造方法也是在作為藥品的工業(yè)生產(chǎn)上期望進(jìn)一步改良的方法?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1：國(guó)際公開第2013/108754號(hào)技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：發(fā)明所要解決的問題提供化合物(1)或其鹽的新制造方法及該制造方法中的有用的合成中間體。用于解決問題的方法本發(fā)明人對(duì)化合物(1)或其鹽的工業(yè)生產(chǎn)中的制造方法進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過使用預(yù)定的原料和合成中間體，能夠通過不需要利用硅膠柱層析的純化、并且改善了總計(jì)收率的、適合于作為藥品的工業(yè)生產(chǎn)的方法來制造化合物(1)或其鹽，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及以下的化合物(1)或其鹽的新制造方法及該制造方法中的有用的合成中間體。[1]一種化合物(1)或其鹽的制造方法，其特征在于，使堿與化合物(2)或其鹽作用而進(jìn)行脫氯化氫反應(yīng)。[2]如[1]所述的制造方法，其中，化合物(2)或其鹽通過特征在于使3-氯丙酰氯與化合物(3)或其鹽作用而進(jìn)行?；磻?yīng)的制造方法來制造。[3]如[2]所述的制造方法，其中，化合物(3)或其鹽通過特征在于使化合物(4)或其鹽進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)的制造方法來制造。[4]如[3]所述的制造方法，其中，化合物(4)或其鹽通過特征在于使化合物(5)與化合物(6)或其鹽作用而進(jìn)行芳香族親核取代反應(yīng)的制造方法來制造。[5]如[4]所述的制造方法，其中，化合物(6)或其鹽通過特征在于在2-丁醇中、堿存在下使化合物(7)或其鹽與化合物(8)或其鹽作用而在80℃～90℃下進(jìn)行芳香族親核取代反應(yīng)的制造方法來制造。[6]一種化合物(9)的制造方法，其特征在于，使甲磺酸與通過[1]～[5]中任一項(xiàng)所述的方法制造的化合物(1)或其鹽作用而形成單甲磺酸鹽。[7]一種化合物(2)或其鹽。另外，本發(fā)明涉及以下的化合物(4)或其鹽的制造方法。[8]一種方法，其中，使化合物(5)或其鹽與化合物(6)或其鹽作用而制造化合物(4)。[9]一種方法，其中，在2-丁醇中、堿存在下使化合物(7)或其鹽與化合物(8)或其鹽作用而在80℃～90℃下進(jìn)行反應(yīng)，制造化合物(6)或其鹽，然后，進(jìn)一步使化合物(5)或其鹽與其作用而制造化合物(4)或其鹽。[10]如[1]所述的制造方法，其中，包含如下步驟：通過利用活性炭對(duì)含有式(1)的化合物的粗制物的溶液進(jìn)行處理，將該粗制物中含有的雜質(zhì)的一部分除去。[11]如[6]所述的制造方法，其特征在于，作為反應(yīng)溶劑，使用丙酮與二甲基亞砜的混合溶劑。需要說明的是，本發(fā)明中公開的化合物可以為游離體也可以形成鹽，作為該鹽的某一個(gè)方式，具體而言，可以列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機(jī)酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲?；剖帷⒍妆锦；剖帷幟仕?、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有機(jī)酸的酸加成鹽等。另外，本發(fā)明中公開的化合物可以為游離體或其鹽的各種水合物或溶劑合物、多晶型的物質(zhì)，本發(fā)明也包括這些物質(zhì)和使用這些物質(zhì)的制造方法。此外，本發(fā)明中公開的化合物可以是利用各種各樣的放射性或非放射性同位素標(biāo)記后的化合物，本發(fā)明也包括這些化合物和使用這些化合物的制造方法。另外，本發(fā)明中公開的化合物可以為游離體也可以形成鹽，或者可以為它們的各種水合物或溶劑合物，此外，還可以為它們的結(jié)晶或非晶。此外，本發(fā)明中公開的化合物有時(shí)可能存在互變異構(gòu)體。在本說明書中，有時(shí)僅以這些異構(gòu)體的一個(gè)形態(tài)來記載，但本發(fā)明也包括其他的異構(gòu)體和使用其他的異構(gòu)體的制造方法，還包括異構(gòu)體的分離物和使用該分離后的異構(gòu)體的制造方法、以及這些異構(gòu)體的混合物和使用該混合物的制造方法。在本說明書中，有時(shí)將式(1)所示的化合物僅稱為化合物(1)，其他編號(hào)也有時(shí)同樣地稱呼。在本說明書中，“使甲磺酸與化合物(1)或其鹽作用”可以是指，使甲磺酸與化合物(1)或其鹽作用、或者將化合物(1)或其鹽中和后使甲磺酸作用。另外，在本說明書中，“籽晶”是指成為晶種或促進(jìn)結(jié)晶化的晶種的固體化合物。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，能夠提供適合于作為藥品的工業(yè)生產(chǎn)的、化合物(1)及其單甲磺酸鹽(9)的制造方法、以及在該制造方法中有用的合成中間體。具體實(shí)施方式以下，對(duì)本發(fā)明詳細(xì)進(jìn)行說明。將本發(fā)明的化合物(1)及其單甲磺酸鹽(9)的制造方法(步驟1至步驟6)示于反應(yīng)路線圖2中，以下對(duì)各步驟進(jìn)行詳細(xì)說明。(反應(yīng)路線圖2)第一步驟本步驟是使4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(7)與3,5-二氯-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺(8)作用而進(jìn)行芳香族親核取代反應(yīng)、從而制造5-氯-6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}吡嗪-2-甲酰胺(6)的步驟。在該反應(yīng)中，使用化合物(8)和化合物(7)，將它們的混合物在堿存在下、對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中、冷卻下～加熱下、作為某一個(gè)方式在0℃～100℃下、作為另一個(gè)方式在80℃～90℃下，通常攪拌1小時(shí)～2天。作為在此使用的溶劑的例子，沒有特別限定，可以列舉乙醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷等醚類、甲醇、乙醇、2-丙醇、2-丁醇等醇類、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亞砜、乙腈和它們的混合物，作為某一個(gè)方式，可以列舉2-丁醇。作為堿的例子，沒有特別限定，可以列舉三乙胺、n,n-二異丙基乙胺、n-甲基嗎啉等有機(jī)堿，作為某一個(gè)方式，可以列舉n,n-二異丙基乙胺。第二步驟本步驟是使(3r)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5)與5-氯-6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}吡嗪-2-甲酰胺(6)作用而進(jìn)行芳香族親核取代反應(yīng)、從而制造(3r)-3-{[5-氨基甲?；?3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4)的步驟。在該反應(yīng)中，使用化合物(6)和化合物(5)，將它們的混合物在堿存在下、對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中、冷卻下～加熱下、作為某一個(gè)方式在0℃～100℃下，通常攪拌1小時(shí)～2天。作為在此使用的溶劑的例子，沒有特別限定，可以列舉乙醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷等醚類、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亞砜、乙腈和它們的混合物，作為某一個(gè)方式，可以列舉四氫呋喃。作為堿的例子，沒有特別限定，可以列舉二異丙基酰胺鋰、叔丁醇鉀等有機(jī)堿、或氫化鈉等無機(jī)堿，作為某一個(gè)方式，可以列舉叔丁醇鉀。第三步驟本步驟是使(3r)-3-{[5-氨基甲?；?3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4)在濃鹽酸、三氟乙酸等酸性條件下、在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中、冷卻下～加熱下、作為某一個(gè)方式在0℃～100℃下、通常攪拌1小時(shí)～2天而進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)、從而制造6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(3r)-吡咯烷-3-基氧基]吡嗪-2-甲酰胺(3)的步驟。作為在此使用的溶劑的例子，沒有特別限定，可以列舉甲醇、乙醇、2-丙醇、2-丁醇等醇類或水、和它們的混合物。作為某一個(gè)方式，可以列舉含水乙醇或含水2-丙醇，作為某一個(gè)方式，可以列舉含水乙醇。本步驟中，也可以不進(jìn)行化合物(3)的分離操作，使用預(yù)定的溶劑(沒有特別限定，可以列舉苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、乙醚、四氫呋喃等醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類、2-丁酮、甲基異丁基酮等酮類、乙酸乙酯、乙酸異丙酯等酯類和它們與2-丙醇等醇類的混合物，作為某一個(gè)方式，為甲基異丁基酮、或甲基異丁基酮與2-丙醇的混合溶液)進(jìn)行分液操作，直接使用該有機(jī)層進(jìn)入下一步驟。第四步驟本步驟是使3-氯丙酰氯與6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(3r)-吡咯烷-3-基氧基]吡嗪-2-甲酰胺(3)作用而進(jìn)行?；磻?yīng)、從而制造5-{[(3r)-1-(3-氯丙?；?吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}吡嗪-2-甲酰胺(2)的步驟。在該反應(yīng)中，使用3-氯丙酰氯，在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中、冷卻下～加熱下、作為某一個(gè)方式在-10℃～0℃下，通常攪拌30分鐘～2天。作為在此使用的溶劑的例子，沒有特別限定，可以列舉乙醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷等醚類、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、乙腈和它們的混合物，作為某一個(gè)方式，可以列舉四氫呋喃和n,n-二甲基甲酰胺的混合物。另外，本步驟中，可以不進(jìn)行化合物(2)的分離操作，使用本反應(yīng)的溶液直接進(jìn)入下一步驟。另外，本反應(yīng)也可以通過例如在第三步驟中不進(jìn)行分離操作而在所得到的化合物(3)的預(yù)定溶液中將3-氯丙酰氯的甲基異丁基酮溶液在冷卻下～加熱下、作為某一個(gè)方式在0℃～40℃下通常攪拌30分鐘～2天來進(jìn)行。作為預(yù)定溶液，可以列舉第三步驟中記載的甲基異丁基酮、甲基異丁基酮與2-丙醇的混合溶液、或水、以及它們的混合物。此外，也可以接著不進(jìn)行化合物(2)的分離操作而進(jìn)行分液操作，直接使用水層進(jìn)入下一步驟。第五步驟本步驟是使5-{[(3r)-1-(3-氯丙?；?吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}吡嗪-2-甲酰胺(2)在氫氧化鈉水溶液、二氮雜雙環(huán)十一碳烯(dbu)等堿性條件下進(jìn)行脫氯化氫反應(yīng)、從而制造5-{[(3r)-1-丙烯?；量┩?3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(1)的步驟。在該反應(yīng)中，例如在第四步驟中不進(jìn)行分離操作而在所得到的化合物(2)與四氫呋喃和n,n-二甲基甲酰胺的混合物中加入等量或過量的dbu，在冷卻下～加熱下、作為某一個(gè)方式在0℃～40℃下，通常攪拌10分鐘～2天。另外，在本反應(yīng)中，也可以通過如下步驟進(jìn)行：例如在第四步驟中不進(jìn)行分離操作而進(jìn)行分液操作，在作為水層得到的化合物(2)的水溶液中加入等量或過量的氫氧化鈉水溶液等，在冷卻下～加熱下、作為某一個(gè)方式在0℃～40℃下，通常攪拌10分鐘～2天。第六步驟本步驟是使甲磺酸與5-{[(3r)-1-丙烯?；量┩?3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(1)作用、從而制造5-{[(3r)-1-丙烯?；量┩?3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺單甲磺酸鹽(9)的步驟。在該反應(yīng)中，在甲磺酸的預(yù)定溶液中加入化合物(1)、或者在化合物(1)的預(yù)定溶液中加入甲磺酸的預(yù)定溶液，在冷卻下～加熱下、作為某一個(gè)方式在0℃～100℃下，通常攪拌1小時(shí)～2天。作為甲磺酸的預(yù)定溶液中使用的溶劑，可以列舉苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、乙醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷等醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類、甲醇、乙醇、2-丙醇、2-丁醇等醇類、丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮等酮類、乙酸乙酯、乙酸異丙酯等酯類、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亞砜、乙腈、水和它們的混合物，作為某一個(gè)方式，可以列舉水，作為另一個(gè)方式，可以列舉丙酮，作為另一個(gè)方式，可以列舉丙酮與水的混合溶劑。作為化合物(1)的預(yù)定溶液中使用的溶劑，可以列舉乙醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷等醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類、甲醇、乙醇、2-丙醇、2-丁醇等醇類、丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮等酮類、乙酸乙酯、乙酸異丙酯等酯類、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亞砜、乙腈和它們的混合物，作為某一個(gè)方式，可以列舉丙酮、乙腈或丙酮與二甲基亞砜的混合溶劑，作為某一個(gè)方式，可以列舉丙酮與二甲基亞砜的混合溶劑。在反應(yīng)路線圖2中的各步驟中，通過使用籽晶，在使反應(yīng)順利進(jìn)行的方面有時(shí)也是有利的。反應(yīng)路線圖2中的各化合物以游離化合物、其鹽(例如其制藥學(xué)上可接受的鹽)、水合物或溶劑合物、或其鹽的水合物或溶劑合物、或多晶型的物質(zhì)的形式分離、純化。反應(yīng)路線圖2中的各化合物的制藥學(xué)上可接受的鹽也可以通過進(jìn)行常規(guī)的成鹽反應(yīng)來制造。分離、純化應(yīng)用萃取、分步結(jié)晶、各種分級(jí)層析等通常的化學(xué)操作來進(jìn)行。實(shí)施例以下，基于實(shí)施例1或2對(duì)化合物(1)及其單甲磺酸鹽(9)的制造法進(jìn)一步詳細(xì)進(jìn)行說明。需要說明的是，實(shí)施例1和實(shí)施例2均表示反應(yīng)路線圖2所示的化合物(1)及其單甲磺酸鹽(9)的制造法。需要說明的是，本發(fā)明不限于下述實(shí)施例中記載的方法。另外，本實(shí)施例中使用的化合物的籽晶也可以通過實(shí)施例中記載的方法、國(guó)際公開第2013/108754號(hào)和國(guó)際公開第2010/128659號(hào)中記載的方法、或者基于此的方法來制造。另外，實(shí)施例2中使用的化合物的籽晶也可以通過實(shí)施例1中記載的方法、或基于此的方法來制造。另外，將反應(yīng)路線圖1所示的化合物(1)的公知的制造方法作為參考例1示出。需要說明的是，本說明書中，有時(shí)使用以下的簡(jiǎn)寫。d1：氘代氯仿中的1h-nmr中的峰的δ值(ppm)、d2：二甲基亞砜-d6中的1h-nmr中的峰的δ值(ppm)、esi+：使用esi作為離子化法來測(cè)定的質(zhì)譜分析中的m/z值(只要不特別說明則為[m+h]+)、s：?jiǎn)沃胤?波譜)、d：二重峰(波譜)、t：三重峰(波譜)、q：四重峰(波譜)、m：多重峰(波譜)。另外，結(jié)構(gòu)式中的ch3so3h表示單甲磺酸鹽，h2noc-表示氨基羰基。需要說明的是，在本說明書中，化合物的命名有時(shí)使用acd/name(注冊(cè)商標(biāo)，advancedchemistrydevelopment,inc.)等命名軟件。另外，為便利起見，將濃度mol/l表示為m。例如，1mnaoh水溶液表示1mol/l的naoh水溶液。實(shí)施例1第一步驟5-氯-6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}吡嗪-2-甲酰胺(化合物(6))的合成將3,5-二氯-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺(13.0kg)、4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(17.8kg)、n,n-二異丙基乙胺(15.3kg)的2-丁醇(105.0kg)溶液在80℃～85℃下攪拌1小時(shí)。加入化合物(6)的籽晶(2.6g)后，在84℃～88℃下進(jìn)行在15小時(shí)反應(yīng)。在22℃～30℃下熟化24小時(shí)后，濾取固體，用2-丁醇清洗。減壓干燥，以固體的形式獲取5-氯-6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}吡嗪-2-甲酰胺(21.7kg)。需要說明的是，該籽晶可以通過如下得到化合物(6)的方法來制造，即，在不加入籽晶進(jìn)行的同樣的反應(yīng)條件下，冷卻至室溫后，濾取固體，用2-丁醇清洗，得到化合物(6)。esi+：458.3,460.3d1：1.27(3h,t,j＝7.6hz),1.62-1.78(2h,m),1.90-1.98(2h,m),2.28-2.74(11h,m),2.30(3h,s),2.84(2h,q,j＝7.5hz),3.68-3.74(2h,m),5.54-5.61(1h,s),6.93(2h,d,j＝9.2hz),7.51(2h,d,j＝9.2hz),7.67-7.73(1h,s),10.56(1h,s)第二步驟(3r)-3-{[5-氨基甲?；?3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物(4))的合成將(3r)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(17.3kg)、叔丁醇鉀(10.4kg)加入到四氫呋喃(188.5kg)中，在24℃下攪拌使其溶解。加入5-氯-6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}吡嗪-2-甲酰胺(21.2kg)，在55℃～60℃下反應(yīng)16小時(shí)。冷卻至24℃后，滴加水(212l)，加入化合物(4)的籽晶(4.2g)。滴加水(212l)后，在24℃～26℃下攪拌21小時(shí)。濾取固體，用四氫呋喃與水的混合溶劑清洗后，減壓干燥，以固體的形式得到(3r)-3-{[5-氨基甲?；?3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(25.6kg)。需要說明的是，該籽晶可以通過如下得到化合物(4)的方法來制造，即在不加入籽晶進(jìn)行的同樣的反應(yīng)條件下，冷卻至室溫后，滴加水，在冰冷下攪拌后，濾取固體，用四氫呋喃與水的混合溶劑清洗，得到化合物(4)。esi+：609.4d1：1.20(3h,t,j＝7.4hz),1.47(9h,s),1.60-1.78(4h,m),1.90-1.99(2h,m),2.08-2.22(2h,m),2.30(3h,s),2.30-2.74(11h,m),3.41-3.72(6h,m),5.27-5.37(1h,s),5.46-5.55(1h,s),6.91(2h,d,j＝9.2hz),7.39-7.50(2h,m),7.56-7.65(1h,s),10.51-10.62(1h,m)第三步驟、第四步驟和第五步驟(連續(xù)步驟)5-{[(3r)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物(1))的合成將(3r)-3-{[5-氨基甲?；?3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(25.1kg)、2-丙醇(104.8kg)、水(107l)、濃鹽酸(27.4kg)在55℃～59℃下攪拌3小時(shí)。加入甲基異丁基酮(106.9kg)和2-丙醇(41.9kg)，在21℃～26℃下滴加氫氧化鈉(21.1kg)與食鹽(13.4kg)的水(134l)溶液。進(jìn)行分液而獲取有機(jī)層，得到6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(3r)-吡咯烷-3-基氧基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物(3))的甲基異丁基酮和2-丙醇混合溶液(第三步驟)。在所得到的6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(3r)-吡咯烷-3-基氧基]吡嗪-2-甲酰胺的甲基異丁基酮和2-丙醇混合溶液中加入水(134l)，在25℃～28℃下，在攪拌下滴加3-氯丙酰氯(11.1kg)的甲基異丁基酮(42.8kg)溶液。在25℃～28℃下攪拌30分鐘后，進(jìn)行分液而獲取水層，將有機(jī)層用水(27l)清洗。將所得到的水層合并，以氯化氫水溶液的形式得到5-{[(3r)-1-(3-氯丙酰基)吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}吡嗪-2-甲酰胺(化合物(2))(第四步驟)。在所得到的5-{[(3r)-1-(3-氯丙酰基)吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}吡嗪-2-甲酰胺的氯化氫水溶液中加入2-丙醇(209.6kg)，在攪拌下，在內(nèi)溫23℃～25℃下滴加氫氧化鈉(7.0kg)的水(80l)溶液。在25℃下反應(yīng)10分鐘后，在26℃下加入水(187l)和化合物(1)的籽晶(13.4g)。在24℃～27℃下攪拌2小時(shí)后，冷卻至0℃～5℃，攪拌14小時(shí)。濾取固體，用2-丙醇與水的混合溶劑清洗后，減壓干燥，以固體的形式得到5-{[(3r)-1-丙烯?；量┩?3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(20.4kg)(第五步驟)。需要說明的是，該籽晶可以通過如下得到化合物(1)的方法來制造，即，在不加入籽晶進(jìn)行的一系列同樣的反應(yīng)條件下，在加入3-氯丙酰氯之前不進(jìn)行分液操作，在最后的步驟中進(jìn)行分液操作，在冰冷下在所得到的有機(jī)層中加入水并攪拌后，濾取固體，用2-丙醇與水的混合溶劑清洗，得到化合物(1)。另外，在第三步驟和第四步驟中，分別不分離化合物(3)和化合物(2)而用于下一步驟，但將一部分利用硅膠柱層析進(jìn)行純化，確認(rèn)為目標(biāo)化合物。以下記載化合物(3)、(2)和(1)的物理化學(xué)數(shù)據(jù)。6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(3r)-吡咯烷-3-基氧基]吡嗪-2-甲酰胺(硅膠柱層析純化品)(化合物(3))esi+：509.2d1：1.21(3h,t,j＝7.6hz),1.57-1.75(2h,m),1.90-2.03(3h,m),2.07-2.22(1h,m),2.30(3h,s),2.30-2.74(13h,m),2.90-3.00(1h,m),3.08-3.22(3h,m),3.66-3.74(2h,m),5.21-5.29(1h,s),5.40-5.48(1h,s),6.92(2h,d,j＝7.2hz),7.48(2h,d,j＝7.2hz),7.51-7.58(1h,s),10.58(1h,s)5-{[(3r)-1-(3-氯丙?；?吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}吡嗪-2-甲酰胺(硅膠柱層析純化品)(化合物(2))esi+：599.1d2：1.16(3h,t,j＝7.4hz),1.43-1.55(2h,m),1.79-1.87(2h,m),2.11-2.40(5h,m),2.13(3h,s),2.40-2.86(12h,m),3.31-3.44(1h,m),3.54-3.88(7h,m),5.45-5.55(1h,m),6.90-6.98(2h,m),7.39-7.47(2h,m),7.53-7.62(1h,s),7.81-7.90(1h,s),10.94-11.02(1h,m)5-{[(3r)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物(1))esi+：563.5d1：1.15-1.29(3h,m),1.56-1.75(2h,m),1.90-2.00(2h,m),2.10-2.74(15h,m),2.29(3h,s),3.63-3.96(6h,m),5.25-5.34(1h,s),5.51-5.60(1h,s),5.69-5.77(1h,m),6.31-6.52(2h,m),6.87-6.96(2h,m),7.39-7.47(2h,m),7.53-7.62(1h,s),10.53-10.60(1h,m)第六步驟5-{[(3r)-1-丙烯?；量┩?3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺單甲磺酸鹽(化合物(9))的合成在丙酮(62.6kg)、純化水(20l)、甲磺酸(3.05kg)的混合液中加入5-{[(3r)-1-丙烯?；量┩?3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(19.87kg)，在46℃下溶解。將溶液過濾后，加入丙酮(12.5kg)與純化水(4l)的混合溶劑，進(jìn)一步在45℃～48℃下滴加丙酮(140.9kg)。在42℃～45℃下攪拌1小時(shí)后，加入化合物(9)的籽晶(4.0g)，在44℃～47℃下攪拌8小時(shí)。在46℃～47℃滴加丙酮(140.9kg)后，在20℃～30℃下攪拌32小時(shí)。濾取固體，用丙酮與水的混合溶劑清洗后，用丙酮清洗。減壓干燥，以固體的形式得到5-{[(3r)-1-丙烯?；量┩?3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺單甲磺酸鹽(18.37kg)。esi+：563.5d2：1.12(3h,t,j＝7.6hz),1.35-1.46(2h,m),1.70-1.89(2h,m),2.09-3.06(18h,m),2.26(3h,s),3.25-3.48(1h,m),3.54-3.93(5h,m),5.43-5.52(1h,m),5.59-5.68(1h,m),6.08-6.14(1h,m),6.46-6.65(1h,m),6.86-6.98(2h,m),7.36-7.48(2h,m),7.50-7.60(1h,m),7.79-7.86(1h,s),8.90-9.30(1h,m),10.90-11.02(1h,m)實(shí)施例2第一步驟5-氯-6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}吡嗪-2-甲酰胺(化合物(6))的合成將3,5-二氯-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺(34.0kg)、4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(44.5kg)、n,n-二異丙基乙胺(39.9kg)、2-丁醇(274.7kg)在83℃～86℃下攪拌1小時(shí)。加入化合物(6)的籽晶(7g)后，在85℃～86℃下進(jìn)行20小時(shí)反應(yīng)。加入2-丁醇(82.4kg)與二甲基亞砜(486.2kg)的混合溶劑，在84℃～85℃下攪拌2小時(shí)后，冷卻，在20℃～30℃下攪拌19小時(shí)。濾取固體，用二甲基亞砜、2-丁醇清洗。減壓干燥，以固體的形式獲取5-氯-6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}吡嗪-2-甲酰胺(55.7kg)。第二步驟(3r)-3-{[5-氨基甲?；?3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物(4))的合成在(3r)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(67.8kg)、四氫呋喃(491.6kg)中加入叔丁醇鉀(40.2kg)，在24℃～25℃下攪拌30分鐘。接著，加入5-氯-6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}吡嗪-2-甲酰胺(55.3kg)、四氫呋喃(196.6kg)，在55℃～62℃下反應(yīng)17小時(shí)。冷卻至26℃后，滴加水(277l)，加入化合物(4)的籽晶(111g)，在25℃～26℃下攪拌5小時(shí)。接著，滴加水(691l)后，在22℃～25℃下攪拌21小時(shí)。濾取固體，用四氫呋喃與水的混合溶劑清洗后，減壓干燥，以固體的形式得到粗制(3r)-3-{[5-氨基甲酰基-3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(65.1kg)。將所得到的粗制(3r)-3-{[5-氨基甲酰基-3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(63.4kg)、2-丁醇(512.3kg)在40℃～47℃下攪拌5小時(shí)。冷卻，在0℃～5℃下攪拌14小時(shí)。濾取固體，用冷卻至3.5℃的2-丁醇清洗后，減壓干燥，得到(3r)-3-{[5-氨基甲?；?3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(63.2kg)。第三步驟6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(3r)-吡咯烷-3-基氧基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物(3))的合成將(3r)-3-{[5-氨基甲?；?3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(59.8kg)、乙醇(283.1kg)、35％-37％鹽酸(61.4kg)、水(239l)在55℃～61℃下攪拌5小時(shí)。冷卻至49℃，加入氫氧化鈉(23.6kg)的水(239l)的溶液。用1m氫氧化鈉水溶液將ph調(diào)節(jié)至11，加入化合物(3)的籽晶(120g)，在44℃～45℃攪拌4小時(shí)。接著，滴加水(837l)后，冷卻至30℃，加入氫氧化鈉(2.0kg)的水(60l)的溶液，在23℃～29℃下攪拌3小時(shí)。濾取固體，用水清洗后，減壓干燥，得到6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(3r)-吡咯烷-3-基氧基]吡嗪-2-甲酰胺(49.0kg)。第四步驟和第五步驟(連續(xù)步驟)5-{[(3r)-1-丙烯?；量┩?3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物(1))的合成將6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(3r)-吡咯烷-3-基氧基]吡嗪-2-甲酰胺(48.4kg)、n,n-二甲基甲酰胺(457.4kg)、四氫呋喃(215.1kg)冷卻至-8℃，滴加3-氯丙酰氯(15.7kg)的四氫呋喃(107.6kg)的溶液后，在-8℃下攪拌3小時(shí)，得到5-{[(3r)-1-(3-氯丙?；?吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}吡嗪-2-甲酰胺(化合物(2))的n,n-二甲基甲酰胺和四氫呋喃溶液(第四步驟)。在所得到的5-{[(3r)-1-(3-氯丙?；?吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}吡嗪-2-甲酰胺的n,n-二甲基甲酰胺和四氫呋喃溶液中加入四氫呋喃(107.6kg)、dbu(49.3kg)，在5℃～11℃下攪拌18小時(shí)。加入35％-37％鹽酸(5.7kg)、水(145l)，加熱至20℃，加入化合物(2)的籽晶(97g)后，在20℃～23℃下攪拌16小時(shí)。接著，加入水(920l)，在22℃～24℃下攪拌1小時(shí)后，加入碳酸氫鉀(32.2kg)的水(145l)的溶液，在5℃～7℃下攪拌9小時(shí)。濾取固體，用丙酮與水的混合溶劑清洗后，減壓干燥，得到粗制5-{[(3r)-1-丙烯?；量┩?3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(50.0kg)。將所得到的粗制5-{[(3r)-1-丙烯?；量┩?3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(49.7kg)、丙酮(58.7kg)、四氫呋喃(331.4kg)在47℃下溶解。加入活性炭(5.0kg)、丙酮(39.2kg)，在48℃～50℃下攪拌1小時(shí)。濾去活性炭，在濾液中加入丙酮(58.7kg)、四氫呋喃(22.1kg)、水(149l)、化合物(1)的籽晶(99g)，在45℃～48℃下攪拌1小時(shí)。接著，滴加水(746l)，在44℃～45℃下攪拌1小時(shí)。冷卻，在23℃～30℃下攪拌13小時(shí)。濾取固體，用丙酮與水的混合溶劑清洗后，減壓干燥，得到5-{[(3r)-1-丙烯?；量┩?3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(47.7kg)(第五步驟)。需要說明的是，在第四步驟中，不分離化合物(2)而用于下一步驟，但通過高效液相色譜(hplc)的保留時(shí)間確認(rèn)為目標(biāo)化合物。(“保留時(shí)間＝21分鐘；實(shí)施例1中得到的化合物(2)的保留時(shí)間＝21分鐘”，“hplc測(cè)定條件：檢測(cè)器(紫外吸光光度計(jì)，測(cè)定波長(zhǎng)210nm)，柱(ymc-triartc18，內(nèi)徑4.6mm，長(zhǎng)度150mm，粒徑3μm，ymc制造)，柱溫(40℃)，流量(每分鐘1.2ml)，流動(dòng)相a(45mmol/l高氯酸水溶液)，流動(dòng)相b(乙腈)，流動(dòng)相的送液條件(0～29分鐘：流動(dòng)相a85→55％流動(dòng)相b15→45％，29～37分鐘：流動(dòng)相a55→10％流動(dòng)相b45→90％，37～39分鐘：流動(dòng)相a10％流動(dòng)相b90％，39～40分鐘：流動(dòng)相a10→85％流動(dòng)相b90→15％，40～45分鐘：流動(dòng)相a85％流動(dòng)相b15％)”)第六步驟5-{[(3r)-1-丙烯?；量┩?3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺單甲磺酸鹽(化合物(9))的合成將5-{[(3r)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(42.4kg)、丙酮(968.9kg)、二甲基亞砜(209.9kg)在53℃下溶解。將溶液過濾后，滴加丙酮(66.8kg)、20％的量的甲磺酸(7.02kg)的丙酮(66.8kg)溶液后，加入化合物(9)的籽晶(42g)。接著，滴加剩余的甲磺酸的丙酮溶液，加入丙酮(33.4kg)后，在55℃下攪拌30分鐘。冷卻，在22℃～30℃下攪拌1小時(shí)。濾取固體，用丙酮清洗后，減壓干燥，得到5-{[(3r)-1-丙烯?；量┩?3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺單甲磺酸鹽(47.4kg)。參考例1第一步驟(3r)-3-[(5-氨基甲?；?6-氯-3-乙基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物(10))的合成在(3r)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2600mg)與n,n-二甲基甲酰胺(60ml)的混合液中，在冰冷下加入55％油性氫化鈉(540mg)，攪拌1小時(shí)。在冰冷下在反應(yīng)液中加入3,5-二氯-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺(3000mg)，進(jìn)一步攪拌30分鐘。將反應(yīng)液注入到冰水中，然后，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水清洗后，用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥。將溶劑減壓餾去，將所得到的殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化。將所得到的固體用二異丙基醚清洗，以固體的形式得到(3r)-3-[(5-氨基甲?；?6-氯-3-乙基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(855mg)。第二步驟(3r)-3-{[5-氨基甲酰基-3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物(4))的合成將(3r)-3-[(5-氨基甲?；?6-氯-3-乙基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(90mg)、4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(210mg)、n,n-二異丙基乙胺(140μl)、n-甲基吡咯烷酮(500μl)的混合物使用微波反應(yīng)裝置(viotage公司)在150℃下反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)混合物放冷后，加入水、二異丙基醚，濾取不溶物，以固體的形式得到(3r)-3-{[5-氨基甲?；?3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(101mg)。第三步驟6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(3r)-吡咯烷-3-基氧基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物(3))的合成在(3r)-3-{[5-氨基甲?；?3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(330mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，在0℃下加入三氟乙酸(4ml)，攪拌2小時(shí)。將溶劑餾去，在殘?jiān)屑尤肼确隆柡吞妓釟溻c水溶液，進(jìn)行分液操作。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后，將溶劑減壓餾去，將殘?jiān)霉枘z柱層析(氯仿/甲醇/28％氨水)進(jìn)行純化，得到6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(3r)-吡咯烷-3-基氧基]吡嗪-2-甲酰胺(174mg)。第四步驟5-{[(3r)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物(1))的合成在6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(3r)-吡咯烷-3-基氧基]吡嗪-2-甲酰胺(174mg)的氯仿(20ml)溶液中，在冰冷下加入n,n-二異丙基乙胺(390μl)、丙烯酰氯(130μl)，在室溫下攪拌過夜。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗后，用無水硫酸鎂干燥。將溶劑減壓餾去，將所得到的殘?jiān)霉枘z柱層析(氯仿/甲醇/28％氨水)進(jìn)行純化，得到5-{[(3r)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(159mg)。第五步驟5-{[(3r)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺單甲磺酸鹽(化合物(9))的合成將乙腈(3ml)與5-{[(3r)-1-丙烯?；量┩?3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(100mg)的混合液加熱至50℃，加入2m甲磺酸水溶液(80μl)。將混合液在50℃下攪拌30分鐘后，在室溫下攪拌20小時(shí)。濾取析出的固體，在50℃下減壓干燥6小時(shí)，以固體的形式得到5-{[(3r)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺單甲磺酸鹽(97mg)。以下示出本發(fā)明的效果。將實(shí)施例1中的各步驟的收率和總計(jì)收率示于表1中。[表1]第一步驟第二步驟第三～第五步驟第六步驟全部步驟的總計(jì)收率80％91％83％79％47.7％將實(shí)施例2中的各步驟的收率和總計(jì)收率示于表2中。[表2]另外，將參考例1中的各步驟的收率和總計(jì)收率示于表3中。[表3]第一步驟第二步驟第三步驟第四步驟第五步驟全部步驟的總計(jì)收率17％68％63％83％83％5.0％本發(fā)明的制造方法(反應(yīng)路線圖2中的實(shí)施例1和實(shí)施例2)與公知的制造方法(反應(yīng)路線圖1中的參考例1)不同，不包含利用硅膠柱層析的純化步驟，因此，可期待適合于作為藥品的工業(yè)生產(chǎn)。特別是，在參考例1中，第四步驟中，由于使用丙烯酰氯作為?；瘎?，伴生目標(biāo)化合物(1)邁克爾加成另一分子化合物(3)而得到的化合物(11)，需要利用硅膠柱層析將化合物(11)除去，但在本發(fā)明中，通過使用3-氯丙酰氯來代替丙烯酰氯而避免副產(chǎn)物的生成，不需要利用硅膠柱層析的純化。因此，可期待其為不僅能夠避免由于使用硅膠柱層析而導(dǎo)致的操作繁雜、而且在成本方面也優(yōu)良的制造方法。另外，在本發(fā)明的制造方法(實(shí)施例2)中，在第三步驟中將反應(yīng)溶劑從實(shí)施例1中使用的2-丙醇變更為乙醇，由此，能夠?qū)⒌侥壳盀橹挂赃B續(xù)反應(yīng)進(jìn)行的化合物(3)容易地分離。另外，在第五步驟中，在化合物(1)的純化操作的過程中，先將粗產(chǎn)物溶解于丙酮和四氫呋喃中，加入活性炭，進(jìn)行攪拌、過濾操作，通過追加該操作，能夠?qū)⒔Y(jié)構(gòu)不清楚的雜質(zhì)除去。另外，在第六步驟中，作為溶劑，使用丙酮和二甲基亞砜來代替丙酮和水，由此，能夠以比實(shí)施例1高的收率得到化合物(9)。另外確認(rèn)到，本發(fā)明的制造方法(實(shí)施例1和實(shí)施例2)與公知的制造方法(參考例1)相比，總計(jì)收率特別高。特別是確認(rèn)到，將參考例1的第一步驟中進(jìn)行的化合物(5)的導(dǎo)入在本發(fā)明中設(shè)定為在化合物(8)中導(dǎo)入化合物(7)而形成化合物(6)后導(dǎo)入化合物(5)，由此，能夠獲取高收率。由上可知，本發(fā)明的制造方法與公知的制造方法相比，期待可以成為工業(yè)上優(yōu)良的制造方法。特別是，通過本發(fā)明的制造方法，期待可以達(dá)到高的總計(jì)收率。產(chǎn)業(yè)上的可利用性通過本發(fā)明，可以提供高收率且低成本、適合于作為藥品的工業(yè)生產(chǎn)的、化合物(1)及其單甲磺酸鹽的制造方法以及在該制造方法中有用的合成中間體。當(dāng)前第1頁12