本發(fā)明屬于醫(yī)藥生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種間苯三酚的合成工藝。
背景技術(shù)：
間苯三酚(Phloroglucinol，商品名：斯帕豐)是法國(guó)Lafon制藥公司生產(chǎn)的解痙藥，在法國(guó)和其他歐洲國(guó)家已廣泛運(yùn)用于治療平滑肌痙攣引起的疾病。它具有解痙作用迅速，效果顯著，以及沒(méi)有毒副作用的特點(diǎn)。
中國(guó)專利(CN1491927A)公開(kāi)了以苯胺為原料，經(jīng)溴代反應(yīng)得到2,4,6-三溴苯胺，接著經(jīng)重氮化反應(yīng)得到1,3,5-三溴苯，然后與強(qiáng)堿化合物取代得1,3,5-三甲氧基苯，最后經(jīng)絡(luò)合、水解反應(yīng)得間苯三酚，其特點(diǎn)是在所述的絡(luò)合、水解反應(yīng)中，采用絡(luò)合劑無(wú)水三氯化鋁與1,3,5-三甲氧基苯進(jìn)行絡(luò)合反應(yīng)，然后在濃鹽酸中進(jìn)行水解反應(yīng)，得到間苯三酚；間苯三酚粗品水溶液結(jié)晶后得到產(chǎn)品。具體工藝路線如下：
上述合成工藝存在一定的缺點(diǎn)：1)1,3,5-三溴苯轉(zhuǎn)化為1,3,5-三甲氧基苯時(shí)，反應(yīng)采用混合溶劑甲醇和DMF，后處理相對(duì)比較繁瑣；采用了價(jià)格較貴的碘化亞銅；2)以三氯化鋁為絡(luò)合劑，用二氯甲烷等低沸點(diǎn)溶劑時(shí)，反應(yīng)速率較慢，且轉(zhuǎn)化率不高，很多原料只停留在中間體狀態(tài)；3)鹽酸具有較大的揮發(fā)性，易腐蝕設(shè)備，同時(shí)對(duì)操作人員的安全防護(hù)要求比較高。
中國(guó)專利(CN1513821A)公開(kāi)了以1,3,5-三甲氧基苯為原料，在二氯甲烷、四氯化碳、氯苯等溶劑中，加入路易斯酸(氯化鋅、氯化鋁和氯化錫等)反應(yīng)形成一種中間體，然后經(jīng)無(wú)機(jī)酸(磷酸、鹽酸、硫酸)酸性水解、分層、水層結(jié)晶、再重結(jié)晶制得間苯三酚。具體工藝路線如下：
上述兩篇文獻(xiàn)都采用了以1,3,5-三甲氧基苯脫甲基的方式制備間苯三酚，共同采用了氯化鋁等路易斯酸為絡(luò)合試劑，反應(yīng)完全后，向體系中加入無(wú)機(jī)酸解離。經(jīng)過(guò)仔細(xì)研究發(fā)現(xiàn)，在向反應(yīng)體系中加入無(wú)機(jī)酸水溶液時(shí)，短時(shí)間內(nèi)會(huì)放熱劇烈，且產(chǎn)生大量的固體，不利于攪拌，從而影響最終產(chǎn)物的有效合成。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種反應(yīng)條件溫和、操作便捷、除雜效果佳、產(chǎn)物純度高的間苯三酚合成工藝。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的一種間苯三酚的合成工藝，具體工藝路線如下：
第一步：用氯苯溶解1,3,5-三甲氧基苯，在室溫下攪拌至溶清后加入三氯化鋁，1,3,5-三甲氧基苯與三氯化鋁的摩爾比為1:1-1:4；體系在攪拌下升溫至80-100℃，用堿水吸收反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的氣體；反應(yīng)0.5-6小時(shí)后停止加熱，將體系降溫至10-30℃；
第二步：將體系進(jìn)一步冷卻至0-5℃，將冷卻后的體系在攪拌下緩慢加入到0-5℃的無(wú)機(jī)酸水溶液中，加完后攪拌20-40分鐘，過(guò)濾，用純化水淋洗濾餅得到類白色固體；用體積比為1:1-1:8的醇和純水的混合溶劑溶解上述類白色固體，加熱溶清后加入活性炭，升溫至回流0.5-1.0小時(shí)，趁熱過(guò)濾，濾液自然降溫析晶2-5小時(shí)，過(guò)濾，用純化水淋洗濾餅，固體真空干燥后得到間苯三酚二水合物。
作為優(yōu)選，第一步中所述1,3,5-三甲氧基苯與三氯化鋁的摩爾比為1:2。
作為優(yōu)選，第一步中體系在攪拌下升溫至90℃，反應(yīng)2小時(shí)后停止加熱，將體系降溫至20℃。
作為優(yōu)選，第二步將冷卻后的體系在攪拌下緩慢加入到無(wú)機(jī)酸水溶液中，加完后攪拌30分鐘。
作為優(yōu)選，第二步中所述無(wú)機(jī)酸與1,3,5-三甲氧基苯的摩爾比≥5:1。
作為優(yōu)選，第二步中所述無(wú)機(jī)酸水溶液為硫酸、磷酸、鹽酸等水溶液。
作為優(yōu)選，第二步中所述無(wú)機(jī)酸水溶液的摩爾濃度為1.0-10.0mol/L。
作為進(jìn)一步優(yōu)選，第二步中所述無(wú)機(jī)酸水溶液是摩爾濃度為4mol/L的硫酸水溶液。
作為優(yōu)選，第二步中所述混合溶劑中的醇為甲醇、乙醇、異丙醇等。
作為優(yōu)選，第二步中所述混合溶劑中的醇為乙醇。
作為進(jìn)一步優(yōu)選，第二步中所述混合溶劑中乙醇和純水的體積比為1:4。
作為優(yōu)選，第二步中加熱溶清后加入活性炭，回流0.5小時(shí)，趁熱過(guò)濾，濾液自然降溫析晶3小時(shí)，過(guò)濾，純化水淋洗濾餅，固體轉(zhuǎn)移至真空干燥箱內(nèi)干燥3小時(shí)，干燥溫度40℃，真空度0.09MPa。
本發(fā)明間苯三酚的合成工藝中預(yù)先將無(wú)機(jī)酸水溶液冷卻至低溫(0-5℃)，同時(shí)將反應(yīng)液也冷卻，緩慢滴加到無(wú)機(jī)酸水溶液中時(shí)產(chǎn)生的熱量可以迅速的分散掉，使得反應(yīng)體系的溫度變化不劇烈。反之，將無(wú)機(jī)酸加到反應(yīng)液時(shí)，產(chǎn)生大量固體，使得攪拌困難，熱量不易分散，導(dǎo)致局部溫度過(guò)高，從而產(chǎn)生雜質(zhì)，影響產(chǎn)品質(zhì)量。本發(fā)明方法不但解決了短時(shí)間劇烈放熱的問(wèn)題，而且使得體系能夠均勻地析出顆粒狀固體，操作更加便捷。另外，采用醇和水的混合溶劑與很多文獻(xiàn)報(bào)道的單一溶劑(水)相比，除雜效果更佳。反應(yīng)體系中的雜質(zhì)有些是水溶性、也有些是脂溶性的。根據(jù)相似相溶的原理，單一溶劑水，對(duì)去除水溶性雜質(zhì)效果好，但是對(duì)脂溶性雜質(zhì)效果一般。本發(fā)明方法中，采用合適比例的醇水混合溶劑，使得混合溶劑去除脂溶性雜質(zhì)的能力增強(qiáng)，在提高產(chǎn)品質(zhì)量方面起到了非常好的效果，使得產(chǎn)品純度得到較大提高。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
第一步：將1,3,5-三甲氧基苯(500.0g,2.97mol)加入到三口燒瓶中，加入3.0L氯苯，室溫下攪拌至溶清，加入三氯化鋁(792.8g,5.95mol)，加完后開(kāi)始加熱升溫到90℃(現(xiàn)象描述：升溫至70℃時(shí)，反應(yīng)液溶清，反應(yīng)液呈棕黃色，繼續(xù)升溫?cái)嚢钄?shù)分鐘有氣體產(chǎn)生，尾氣用堿水吸收，放熱明顯，繼續(xù)攪拌數(shù)分鐘后有固體開(kāi)始析出，反應(yīng)液變渾濁)，反應(yīng)2小時(shí)后停止加熱，將體系降溫至20℃。
第二步：將體系進(jìn)一步冷卻至0-5℃，將冷卻后的體系在攪拌下緩慢加入到冷卻至0-5℃的4.0mol/L的硫酸水溶液(10.0L)中，有乳白色固體析出；加完后，攪拌30分鐘，過(guò)濾，用純化水淋洗濾餅得到類白色固體。將該類白色固體加入到三口燒瓶中，加入300mL乙醇和1200mL純水，加熱溶清后加入20g活性炭，升溫至回流0.5小時(shí)，趁熱過(guò)濾，濾液自然降溫析晶3小時(shí)，過(guò)濾，用純化水淋洗濾餅，固體轉(zhuǎn)移至真空干燥箱內(nèi)(溫度：40℃；真空度：0.09MPa)干燥3小時(shí)，得到類白色間苯三酚二水合物(360g，收率74.7％，含量99.5％以上)。其核磁共振分析結(jié)果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.67(s,3H),9.00(s,3H)。
實(shí)施例2
第一步：將1,3,5-三甲氧基苯(500.0g,2.97mol)加入到三口燒瓶中，加入3.0L氯苯，室溫下攪拌至溶清，加入三氯化鋁(792.8g,5.95mol)，加完后開(kāi)始加熱升溫到90℃(現(xiàn)象描述：升溫至70℃時(shí)，反應(yīng)液溶清，反應(yīng)液呈棕黃色，繼續(xù)升溫?cái)嚢钄?shù)分鐘有氣體產(chǎn)生，尾氣用堿水吸收，放熱明顯，繼續(xù)攪拌數(shù)分鐘后有固體開(kāi)始析出，反應(yīng)液變渾濁)，反應(yīng)2小時(shí)后停止加熱，將體系降溫至20℃。
第二步：將體系進(jìn)一步冷卻至0-5℃，將冷卻后的體系在攪拌下緩慢加入到冷卻至0-5℃的4.0mol/L的磷酸水溶液(10.0L)中，有乳白色固體析出；加完后，攪拌30分鐘，過(guò)濾，用純化水淋洗濾餅得到類白色固體。將該類白色固體加入到三口燒瓶中，加入300mL甲醇和1200mL純水，加熱溶清后加入20g活性炭，升溫至回流0.5小時(shí)，趁熱過(guò)濾，濾液自然降溫析晶3小時(shí)，過(guò)濾，用純化水淋洗濾餅，固體轉(zhuǎn)移至真空干燥箱內(nèi)(溫度：40℃；真空度：0.09MPa)干燥3小時(shí)，得到類白色間苯三酚二水合物(320g，收率66.4％，含量99.5％以上)。其核磁共振分析結(jié)果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.67(s,3H),9.00(s,3H)。
實(shí)施例3
第一步：將1,3,5-三甲氧基苯(500.0g,2.97mol)加入到三口燒瓶中，加入3.0L氯苯，室溫下攪拌至溶清，加入三氯化鋁(792.8g,5.95mol)，加完后開(kāi)始加熱升溫到90℃(現(xiàn)象描述：升溫至70℃時(shí)，反應(yīng)液溶清，反應(yīng)液呈棕黃色，繼續(xù)升溫?cái)嚢钄?shù)分鐘有氣體產(chǎn)生，尾氣用堿水吸收，放熱明顯，繼續(xù)攪拌數(shù)分鐘后有固體開(kāi)始析出，反應(yīng)液變渾濁)，反應(yīng)2小時(shí)后停止加熱，將體系降溫至20℃。
第二步：將體系進(jìn)一步冷卻至0-5℃，將冷卻后的體系在攪拌下緩慢加入到冷卻至0-5℃的4.0mol/L的鹽酸水溶液(10.0L)中，有乳白色固體析出；加完后，攪拌30分鐘，過(guò)濾，用純化水淋洗濾餅得到類白色固體。將該類白色固體加入到三口燒瓶中，加入300mL異丙醇和1200mL純水，加熱溶清后加入20g活性炭，升溫至回流0.5小時(shí)，趁熱過(guò)濾，濾液自然降溫析晶3小時(shí)，過(guò)濾，用純化水淋洗濾餅，固體轉(zhuǎn)移至真空干燥箱內(nèi)(溫度：40℃；真空度：0.09MPa)干燥3小時(shí)，得到類白色間苯三酚二水合物(343g，收率71.2％，含量99.5％以上)。其核磁共振分析結(jié)果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.67(s,3H),9.00(s,3H)。
實(shí)施例4
第一步：將1,3,5-三甲氧基苯(500.0g,2.97mol)加入到三口燒瓶中，加入3.0L氯苯，室溫下攪拌至溶清，加入三氯化鋁(396.4g,2.97mol)，加完后開(kāi)始加熱升溫到80℃(現(xiàn)象描述：升溫至70℃時(shí)，反應(yīng)液溶清，反應(yīng)液呈棕黃色，繼續(xù)升溫?cái)嚢钄?shù)分鐘有氣體產(chǎn)生，尾氣用堿水吸收，放熱明顯，繼續(xù)攪拌數(shù)分鐘后有固體開(kāi)始析出，反應(yīng)液變渾濁)，反應(yīng)0.5小時(shí)后停止加熱，將體系降溫至10℃。
第二步：將冷卻后的體系在攪拌下緩慢加入到1.0mol/L的硫酸水溶液(15.0L)中，有乳白色固體析出；加完后，攪拌20分鐘，過(guò)濾，用純化水淋洗濾餅得到類白色固體。將該類白色固體加入到三口燒瓶中，加入600mL乙醇和600mL純水，加熱溶清后加入20g活性炭，升溫至回流0.5小時(shí)，趁熱過(guò)濾，濾液自然降溫析晶2小時(shí)，過(guò)濾，用純化水淋洗濾餅，固體轉(zhuǎn)移至真空干燥箱內(nèi)(溫度：40℃；真空度：0.09MPa)干燥3小時(shí)，得到類白色間苯三酚二水合物(261g，收率54.2％，含量98.5％以上)。其核磁共振分析結(jié)果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.67(s,3H),9.00(s,3H)。
實(shí)施例5
第一步：將1,3,5-三甲氧基苯(500.0g,2.97mol)加入到三口燒瓶中，加入3.0L氯苯，室溫下攪拌至溶清，加入三氯化鋁(1.59kg,11.89mol)，加完后開(kāi)始加熱升溫到100℃(現(xiàn)象描述：升溫至70℃時(shí)，反應(yīng)液溶清，反應(yīng)液呈棕黃色，繼續(xù)升溫?cái)嚢钄?shù)分鐘有氣體產(chǎn)生，尾氣用堿水吸收，放熱明顯，繼續(xù)攪拌數(shù)分鐘后有固體開(kāi)始析出，反應(yīng)液變渾濁)，反應(yīng)6小時(shí)后停止加熱，將體系降溫至30℃。
第二步：將冷卻后的體系在攪拌下緩慢加入到10.0mol/L的硫酸水溶液(2.0L)中，有乳白色固體析出；加完后，攪拌40分鐘，過(guò)濾，用純化水淋洗濾餅得到類白色固體。將該類白色固體加入到三口燒瓶中，加入200mL乙醇和1600mL純水，加熱溶清后加入20g活性炭，升溫至回流1.0小時(shí)，趁熱過(guò)濾，濾液自然降溫析晶5小時(shí)，過(guò)濾，用純化水淋洗濾餅，固體轉(zhuǎn)移至真空干燥箱內(nèi)(溫度：40℃；真空度：0.09MPa)干燥3小時(shí)，得到類白色間苯三酚二水合物(294g，收率61.0％，含量99.0％以上)。其核磁共振分析結(jié)果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.67(s,3H),9.00(s,3H)。