本發(fā)明涉及一種SMND-309化合物的制備方法。

(二)

背景技術(shù)：

SMND-309是丹酚酸B的代謝產(chǎn)物，近幾年的藥理實驗顯示其對心臟和大腦神經(jīng)具有一定的保護(hù)作用，可抗肝臟纖維化，降低肝臟的損害，對HIV-1整合酶具有一定的抑制作用，因此SMND-309在治療和預(yù)防很多疾病方面有著極大的應(yīng)用潛力。關(guān)于SMND-309的合成研究的文獻(xiàn)報道很少，且步驟較為繁瑣，反應(yīng)條件較為苛刻，需要用到劇毒試劑，限制了其應(yīng)用性，因此開發(fā)新型、高效的SMND-309的全合成方法具有重要實際應(yīng)用價值。

(三)

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一條合成式6所示的SMND-309化合物6的新方法，以式1所示的溴苯甲醛類化合物1為原料與四溴化碳反應(yīng)制得式2所示的化合物2，然后，式2所示的化合物2依次通過芐基保護(hù)、酰化、Heck反應(yīng)、Perkins縮合反應(yīng)及脫保護(hù)得到SMND-309化合物。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種式6所示的SMND-309的合成方法，所述方法按如下步驟進(jìn)行：

(a)式1所示的化合物1與四溴化碳及三苯基膦反應(yīng)即得式2所示的化合物2；

(b)式2所示的化合物2在碳酸鉀存在下與芐溴反應(yīng)使酚羥基形成芐醚，再在四氫吡咯作用下即得式3所示的化合物3；

(c)式3所示的化合物3在醋酸鈀、三苯基膦、三乙胺及碳酸鉀作用下，通過Heck反應(yīng)導(dǎo)入丙烯酸甲酯基團(tuán)，再通過鹽酸水解，即得式4所示的化合物4；

(d)式4所示的化合物4在對甲苯磺酸作用下，與胡椒醛通過Perkins縮合反應(yīng)，再與甲醇酯化，即得式5所示的化合物5；

(e)式5所示的化合物在三溴化硼作用下脫保護(hù)，即得式6所示的目標(biāo)化合物SMND-309，

進(jìn)一步，本發(fā)明所述的方法具體按如下步驟進(jìn)行：

(a)將式1所示的化合物1和四溴化碳溶于有機(jī)溶劑A中，加入三苯基膦，在0℃～回流下反應(yīng)0.1～5h，所得反應(yīng)液A經(jīng)后處理得到式2所示的化合物2；所述式1所示的化合物1、四溴化碳及三苯基膦的物質(zhì)的量之比為：1：0.5～5.0：0.5～8.0；所述有機(jī)溶劑A的加入量以式1所示的化合物1的物質(zhì)的量計為1～5mL/mmol；

(b)將式2所示的化合物2溶于有機(jī)溶劑B中，依次加入堿性物質(zhì)A和芐溴，在室溫下攪拌5～20h，將所得反應(yīng)液B經(jīng)后處理得到式3所示的化合物3；所述式2所示的化合物2、堿性物質(zhì)和芐溴的物質(zhì)的量之比為：1：1.0～2.5：1.0～3.0；所述堿性物質(zhì)A為K₂CO₃、NaOH、NaHCO₃，三乙胺或吡啶；所述有機(jī)溶劑B的加入量以式2所示的化合物2的物質(zhì)的量計為1～10mL/mmol；

(c)將式3所示的化合物3溶于有機(jī)溶劑C中,依次加入丙烯酸甲酯、三乙胺、堿性物質(zhì)B及三苯基膦，在催化劑醋酸鈀的作用下，在氮氣保護(hù)下，于60～150℃下反應(yīng)3～20小時，所得反應(yīng)液C經(jīng)后處理得到式4所示的化合物4；所述式3所示的化合物3、丙烯酸甲酯、三乙胺、堿性物質(zhì)B、三苯基膦及醋酸鈀的物質(zhì)的量之比為1：1～10：1～10:1～10：0.01～0.1：0.01～0.1；所述堿性物質(zhì)B為K₂CO₃、K₃PO₄、Cs₂CO₃或CsOAc；所述有機(jī)溶劑C的加入量以式3所示的化合物3的物質(zhì)的量計為1～10mL/mmol；

(d)將式4所示的化合物4和胡椒醛溶于有機(jī)溶劑D中，在對甲苯磺酸作用下，在40～150℃條件下加熱回流0.5～10小時，所得反應(yīng)液D經(jīng)后處理得到式5所示的化合物5；所述式4所示的化合物4、胡椒醛及對甲苯磺酸的物質(zhì)的量之比為：1：1.0～4.0：0.1～0.8；所述有機(jī)溶劑D的加入量以化合物4的物質(zhì)的量計為4～15mL/mmol；所述有機(jī)溶劑D為：甲苯、二氧六環(huán)、DMF或DMSO；

(e)將式5所示的化合物5溶于有機(jī)溶劑E中，加入三溴化硼，在－10℃～室溫下反應(yīng)0.5～10小時，反應(yīng)液E經(jīng)后處理得到式6所示的SMND-39；式5所示的化合物5與三溴化硼的物質(zhì)的量之比為1：1.0～30；所述有機(jī)溶劑E的加入量以化合物5的物質(zhì)的量計為5～20mL/mmol；所述有機(jī)溶劑E為二氯甲烷、氯仿、1，4－二氯乙烷或四氫呋喃。

進(jìn)一步，所述式1所示的化合物根據(jù)文獻(xiàn)報道方法(Smil,D.V.；Laurent,A.；Spassova,N.S.；Fallis,A.G.Tetrahedron Lett.2003,44,5129)進(jìn)行合成。

再進(jìn)一步，步驟(a)中所述有機(jī)溶劑A為：二氯甲烷、1，4－二氯乙烷、氯仿、氯苯或四氫呋喃。

再進(jìn)一步，步驟(a)中所述反應(yīng)液A后處理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液A減壓蒸除溶劑，加入甲醇和碳酸氫鈉體積比為2:1的水溶液，在室溫下攪拌10小時，減壓蒸除溶劑，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，分別用水、飽和食鹽水進(jìn)行洗滌，用無水硫酸鈉干燥，經(jīng)過濾，濃縮得粗品，重結(jié)晶得式2所示的化合物2。

再進(jìn)一步，步驟(b)中所述有機(jī)溶劑B為：甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈或DMF。

再進(jìn)一步，步驟(b)中反應(yīng)液B的后處理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液B減壓蒸除溶劑，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，濃縮得到濃縮產(chǎn)物，然后向所述濃縮產(chǎn)物中加入體積比為5～20:1的四氫吡咯和水的混合溶液，在0～80℃下攪拌0.1～5h，減壓蒸除溶劑，加入稀鹽酸后析出固體，經(jīng)抽濾、重結(jié)晶得到式3所示的化合物3。

再進(jìn)一步，步驟(c)中所述有機(jī)溶劑C為：N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)或DMSO。

再進(jìn)一步，步驟(c)中所述反應(yīng)液C的后處理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液C用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，經(jīng)柱層析分離，將得到的白色晶體加入鹽酸和二氧六環(huán)的混合溶液中，在40℃～回流下反應(yīng)0.5～8h，濃縮得到的固體用石油醚洗滌，得到式4所示的化合物4。

再進(jìn)一步，步驟(d)中所述反應(yīng)液D的后處理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液D減壓蒸除溶劑，以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑進(jìn)行洗脫，過濾，將固體再溶于甲醇中，室溫下滴加二氯亞砜，在65℃下加熱回流3小時，減壓蒸除溶劑，經(jīng)硅膠柱層析純化，得到式5所示的化合物5。

再進(jìn)一步，步驟(e)的后處理方式為：向反應(yīng)液E中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，重結(jié)晶得到式6所示的SMND-39。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：

本發(fā)明的SMND-309合成方法具有反應(yīng)步驟少，收率高，操作方便，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物構(gòu)型單一，為SMND-309的進(jìn)一步應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

(四)具體實施方式

下面將通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此。

實施例1:

式1化合物的制備

將2-甲?；?6-甲基苯基乙酸酯(12.33g,63.49mmol)，Br₂(3.91mL,76.19mmol)and KBr(22.67g,190.47mmol)加入到水中(100mL)，在室溫下反應(yīng)24h.，過濾，收集固體，重結(jié)晶得式1化合物(16.2089g,)，收率為94％.

實施例2:

式2化合物的制備

將式1所示的化合物(14.67g,53.72mmol)和CBr₄(35.63g,107.44mmol)溶于二氯甲烷(70mL)中，在0℃條件下，滴加PPh₃(42.27g,161.16mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，反應(yīng)0.5小時后，將二氯甲烷除去，再加入500mL甲醇，250mL水及碳酸氫鈉(65g,773.76mmol)，在室溫下攪拌10小時，將甲醇除去，用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用水、飽和食鹽水各洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品，重結(jié)晶得式2所示的化合物2(20.34g)，收率為97.8％。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ＝7.28(s,1H),7.10(d,J＝8.7Hz,1H),6.75(d,J＝8.7Hz,1H),5.91(s,1H),3.92(s,3H).

實施例3:

將反應(yīng)溫度改為40℃其他操作同實施例2，得到目標(biāo)化合物2(12.48g)，收率為60％。

實施例4:

將反應(yīng)時間改為0.1小時，其他操作同實施例2，得到目標(biāo)化合物2(11.4g)，收率為55％。

實施例5:

將反應(yīng)時間改為5小時，其他操作同實施例2，得到目標(biāo)化合物2(18.72g)，收率為90％。

實施例6:

將CBr₄的量改為(8.91g,26.86mmol)，其他操作同實施例2，得到目標(biāo)化合物2(6.66g)，收率為32％。

實施例7:

將CBr₄的量改為(89.1g,268.6mmol)，其他操作同實施例2，得到目標(biāo)化合物2(13.52g)，收率為65％。

實施例8:

將PPh₃的量改為(7.05g,26.86mmol)，其他操作同實施例2，得到目標(biāo)化合物2(5.82g)，收率為28％。

實施例9:

將PPh₃的量改為(108.45g,429.76mmol)，其他操作同實施例2，得到目標(biāo)化合物2(11.02g)，收率為53％。

實施例10:

將二氯甲烷溶劑改為1，4－二氯乙烷，其他操作同實施例2，得到目標(biāo)化合物2(14.97g)，收率為72％

實施例11:

將二氯甲烷溶劑改為氯仿，其他操作同實施例2，得到目標(biāo)化合物2(16.22g)，收率為78％

實施例12:

將二氯甲烷溶劑改為氯苯，其他操作同實施例2，得到目標(biāo)化合物2(10.61g)，收率為51％

實施例13:

將二氯甲烷溶劑改為四氫呋喃，其他操作同實施例2，得到目標(biāo)化合物2(5.82g)，收率為28％

實施例14:

將二氯甲烷溶劑的量改為53.75mL，其他操作同實施例2，得到目標(biāo)化合物2(12.89g)，收率為62％

實施例15:

將二氯甲烷溶劑的量改為268.75mL，其他操作同實施例2，得到目標(biāo)化合物2(11.44g)，收率為55％

實施例16:

式3化合物的制備

將式2所示的化合物2(18.97g,49.04mmol)溶于200mL甲醇中，依次加入K₂CO₃(8.13g,58.84mmol)、BnBr(6.99mL,58.84mmol),室溫攪拌14小時后，將甲醇除去，加水(100mL),用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有機(jī)相，濃縮得白色固體。然后，將四氫吡咯(200mL)和水(20mL)的混合溶液加入該白色固體中，在室溫下攪拌半小時。將四氫吡咯減壓除去，加入1mol/L稀鹽酸(50mL)后，有大量白色固體析出,抽濾,重結(jié)晶得式3所示的化合物3(18.12g)，收率91.4％。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ＝7.45～7.44(m,2H),7.38～7.35(m,2H),7.33～7.32(m,1H),7.29(d,J＝8.9Hz,1H),6.78(d,J＝8.9Hz,1H)，5.05(s,2H),3.87(s,3H),3.78(s,2H),3.46～3.42(m,4H),1.94～1.89(m,2H),1.84～1.78(m,2H).

實施例17:

將反應(yīng)時間改為5小時，其他操作同實施例16，得到目標(biāo)化合物3(5.75g)，收率為29％。

實施例18:

將反應(yīng)時間改為20小時，其他操作同實施例16，得到目標(biāo)化合物3(17.62g)，收率為89％。

實施例19:

將K₂CO₃的量改為(6.77g,49.04mmol)，其他操作同實施例16，得到目標(biāo)化合物3(12.87g)，收率為65％。

實施例20:

將K₂CO₃的量改為(16.925g,122.60mmol)，其他操作同實施例16，得到目標(biāo)化合物3(16.83g)，收率為85％。

實施例21:

將BnBr的量改為(5.83mL,49.04mmol)，其他操作同實施例16，得到目標(biāo)化合物3(13.86g)，收率為70％。

實施例22:

將BnBr的量改為(17.49mL,147.12mmol)，其他操作同實施例16，得到目標(biāo)化合物3(16.83g)，收率為85％。

實施例23:

將四氫吡咯的量改為(100mL)，攪拌溫度改為80℃，時間改為5小時，其他操作同實施例16，得到目標(biāo)化合物3(4.75g)，收率為24％。

實施例24:

將四氫吡咯的量改為(400mL)，溫度改為0℃，時間改為0.1小時其他操作同實施例16，得到目標(biāo)化合物3(6.732g)，收率為34％。

實施例25

將甲醇溶劑改為乙醇，時其他操作同實施例16，得到目標(biāo)化合物3(13.86g)，收率為70％。

實施例26

將甲醇溶劑改為四氫呋喃，時其他操作同實施例16，得到目標(biāo)化合物3(6.14g)，收率為31％。

實施例27

將甲醇溶劑改為乙腈，時其他操作同實施例16，得到目標(biāo)化合物3(5.74g)，收率為29％。

實施例28

將甲醇溶劑改為DMF，時其他操作同實施例16，得到目標(biāo)化合物3(6.34g)，收率為32％。

實施例29

將K₂CO₃改為NaOH(2.35g,58.84mmol)，時其他操作同實施例16，得到目標(biāo)化合物3(11.29g)，收率為57％。

實施例30

將K₂CO₃改為NaHCO₃(4.94g,58.84mmol)，時其他操作同實施例16，得到目標(biāo)化合物3(12.47g)，收率為63％。

實施例31

將K₂CO₃改為三乙胺(5.95g,58.84mmol)，時其他操作同實施例16，得到目標(biāo)化合物3(10.89g)，收率為55％。

實施例32

將K₂CO₃改為吡啶(4.65g,58.84mmol)，時其他操作同實施例16，得到目標(biāo)化合物3(8.91g)，收率為45％。

實施例33

將甲醇的量改為49.04mL，時其他操作同實施例16，得到目標(biāo)化合物3(9.9g)，收率為50％。

實施例34

將甲醇的量改為490.4mL，時其他操作同實施例16，得到目標(biāo)化合物3(8.91g)，收率為45％。

實施例35:

式4化合物的制備

將式3所示的化合物3(6.00g,14.84mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL),依次加入丙烯酸甲酯(6.72mL,74.20mmol)、三乙胺(10.43mL,74.20mmol)，碳酸鉀(10.26g,74.20mmol)、三苯基膦(194.62mg，0.7420mmol)以及醋酸鈀(0.1665g,0.7420mmol)，在氮氣保護(hù)下于110℃反應(yīng)8小時后，加50mL水，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析得白色晶體.向該白色晶體中加6N鹽酸(35mL)和二氧六環(huán)(35mL)的混合溶液中，在100℃下加熱3.5小時后，濃縮得固體用石油醚洗滌，得式4所示的化合物4(2.98g)，收率為79.6％。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ＝12.27(br,s,2H),8.90(s,1H),7.66(d,J＝15.7Hz,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),6.28(d,J＝15.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.69(s,2H).

實施例36:

將溶劑DMF改為四氫呋喃，其他操作同實施例35，得到目標(biāo)化合物4(1.12g)，收率為30％。

實施例37:

將溶劑DMF改為二氧六環(huán)，其他操作同實施例35，得到目標(biāo)化合物4(1.31g)，收率為35％。

實施例38:

將溶劑DMF改為DMSO，其他操作同實施例35，得到目標(biāo)化合物4(1.87g)，收率為50％。

實施例39:

將碳酸鉀改為磷酸鉀(15.75g,74.2mmol)，其他操作同實施例35，得到目標(biāo)化合物4(2.09g)，收率為56％。

實施例40:

將碳酸鉀改為碳酸銫(24.17g,74.2mmol)，其他操作同實施例35，得到目標(biāo)化合物4(1.65g)，收率為44％。

實施例41:

將碳酸鉀改為醋酸銫(14.24g,74.2mmol)，其他操作同實施例35，得到目標(biāo)化合物4(0.82g)，收率為22％。

實施例42:

將溶劑的量改為14.84mL，其他操作同實施例35，得到目標(biāo)化合物4(1.76g)，收率為47％。

實施例43:

將溶劑的量改為148.4mL，其他操作同實施例35，得到目標(biāo)化合物4(1.91g)，收率為51％。

實施例44:

將反應(yīng)時間改為3小時，其他操作同實施例35，得到目標(biāo)化合物4(1.46g)，收率為39％。

實施例45:

將反應(yīng)時間改為20小時，其他操作同實施例35，得到目標(biāo)化合物4(2.69g)，收率為72％。

實施例46:

將丙烯酸甲酯的量改為(1.34mL,14.84mmol)，其他操作同實施例35，得到目標(biāo)化合物4(0.94g)，收率為25％。

實施例47:

將丙烯酸甲酯的量改為(13.4mL,148.4mmol)，其他操作同實施例35，得到目標(biāo)化合物4(2.28g)，收率為61％。

實施例48:

將三乙胺的量改為(2.09mL,14.84mmol)，其他操作同實施例35，得到目標(biāo)化合物4(1.61g)，收率為43％。

實施例49:

將三乙胺的量改為(20.9mL,148.4mmol)，其他操作同實施例35，得到目標(biāo)化合物4(2.47g)，收率為66％。

實施例50:

將碳酸鉀的量改為(2.05g,14.84mmol)，其他操作同實施例35，得到目標(biāo)化合物4(1.2g)，收率為32％。

實施例51:

將碳酸鉀的量改為(20.5g,148.4mmol)，其他操作同實施例35，得到目標(biāo)化合物4(2.21g)，收率為59％。

實施例52:

將三苯基膦的量改為(39.34mg,0.15mmol)，其他操作同實施例35，得到目標(biāo)化合物4(1.27g)，收率為34％。

實施例53:

將三苯基膦的量改為(393.4mg,1.5mmol)，其他操作同實施例35，得到目標(biāo)化合物4(2.43g)，收率為65％。

實施例54:

將醋酸鈀的量改為(0.034g,0.15mmol)，其他操作同實施例35，得到目標(biāo)化合物4(0.94g)，收率為25％。

實施例55:

將醋酸鈀的量改為(0.34g,1.5mmol)，其他操作同實施例35，得到目標(biāo)化合物4(2.51g)，收率為67％。

實施例56:

將反應(yīng)溫度改為60℃，其他操作同實施例35，得到目標(biāo)化合物4(0.67g)，收率為18％。

實施例57:

將反應(yīng)溫度改為150℃，其他操作同實施例35，得到目標(biāo)化合物4(1.31g)，收率為35％。

實施例58:式5化合物的制備

將式4所示的化合物4(0.527g,2.09mmol)和胡椒醛(0.627g,4.18mmol)溶于15mL甲苯中，加入對甲苯磺酸(0.179mg，1.04mmol)，在110℃下加熱回流3小時后，將甲苯除去，用石油醚(10mL)和乙酸乙酯(10mL)洗滌，過濾，將固體再溶于20mL甲醇中，室溫下滴加二氯亞砜(1.29mL,12.8mmol)，在65℃下加熱回流3小時后，除去溶劑，柱層析分離得式5所示的化合物5(0.691g)，收率80.3％。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ＝8.90(s,1H),7.86(s,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(d,J＝15.9Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),6.88～6.83(m,2H),6.38(d,J＝15.9Hz,1H),6.33(s,1H),5.96(d,J＝4.7Hz,2H),3.90(s,3H),3.65(s,3H),3.62(s,3H).

實施例59:

將溶劑甲苯的量改為8.36mL，其他操作同實施例58，得到目標(biāo)化合物5(0.43g)，收率為50％。

實施例60:

將溶劑甲苯的量改為31.35mL，其他操作同實施例58，得到目標(biāo)化合物5(0.525g)，收率為61％。

實施例61:

將溶劑甲苯改為二氧六環(huán)，其他操作同實施例58，得到目標(biāo)化合物5(0.542g)，收率為63％。

實施例62:

將溶劑甲苯改為DMF，其他操作同實施例58，得到目標(biāo)化合物5(0.387g)，收率為45％。

實施例63:

將溶劑甲苯改為DMSO，其他操作同實施例58，得到目標(biāo)化合物5(0.293g)，收率為34％。

實施例64:

將反應(yīng)時間改為0.5小時，其他操作同實施例58，得到目標(biāo)化合物5(0.189g)，收率為22％。

實施例65:

將反應(yīng)時間改為10小時，其他操作同實施例58，得到目標(biāo)化合物5(0.671g)，收率為78％。

實施例66:

將反應(yīng)溫度改為40℃，其他操作同實施例58，得到目標(biāo)化合物5(0.129g)，收率為15％。

實施例67:

將反應(yīng)溫度改為150℃，溶劑改為DMF,其他操作同實施例58，得到目標(biāo)化合物5(0.224g)，收率為26％。

實施例68:

將胡椒醛的量改為(0.314g,2.09mmol)，溶劑改為DMF,其他操作同實施例58，得到目標(biāo)化合物5(0.258g)，收率為30％。

實施例69:

將胡椒醛的量改為(1.256g,8.36mmol)，其他操作同實施例58，得到目標(biāo)化合物5(0.525g)，收率為61％。

實施例70:

將對甲苯磺酸的量改為(0.036g,0.21mmol),其他操作同實施例58，得到目標(biāo)化合物5(0.189g)，收率為22％。

實施例71:

將對甲苯磺酸的量改為(0.29g,1.68mmol),其他操作同實施例58，得到目標(biāo)化合物5(0.671g)，收率為78％。

實施例72:

SMND-309的制備

將式5所示的化合物5(0.1g,0.244mmol)溶于干燥的二氯甲烷(4mL)，在0℃下，滴加三溴化硼(0.4mL，4.0mmol)，反應(yīng)2小時后，加20mL水，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并有機(jī)相，重結(jié)晶得SMND-309(0.071g)，收率81.7％。

¹H NMR(500MHz,Acetone-d₆)：δ＝10.62(br,s,2H),8.66(s,1H),8.31(s,1H),8.01(s,1H),7.94(s,1H),7.63(d,J＝15.9Hz,1H),7.54(s,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.70～6.67(m,3H),6.27(d,J＝15.9Hz,1H).

實施例73:

將溶劑的量改為1.22mL，其他操作同實施例72，得到目標(biāo)化合物SMND-309(0.035g)，收率為40％。

實施例74:

將溶劑的量改為4.9mL，其他操作同實施例72，得到目標(biāo)化合物SMND-309(0.057g)，收率為66％。

實施例75:

將溶劑改為氯仿，其他操作同實施例72，得到目標(biāo)化合物SMND-309(0.049g)，收率為56％。

實施例76:

將溶劑改為1，4－二氯乙烷，其他操作同實施例72，得到目標(biāo)化合物SMND-309(0.055g)，收率為63％。

實施例77:

將溶劑改為四氫呋喃，其他操作同實施例72，得到目標(biāo)化合物SMND-309(0.024g)，收率為28％。

實施例78:

將反應(yīng)時間改為0.5小時，其他操作同實施例72，得到目標(biāo)化合物SMND-309(0.029g)，收率為33％。

實施例79:

將反應(yīng)時間改為10小時，其他操作同實施例72，得到目標(biāo)化合物SMND-309(0.065g)，收率為75％。

實施例80:

將反應(yīng)溫度改為－10℃，其他操作同實施例72，得到目標(biāo)化合物SMND-309(0.043g)，收率為50％。

實施例81:

將反應(yīng)溫度改為室溫，其他操作同實施例72，得到目標(biāo)化合物SMND-309(0.017g)，收率為20％。

實施例82:

將三溴化硼(0.4mL，4.0mmol)的量改為(0.03mL,0.244mmol),其他操作同實施例72，得到目標(biāo)化合物SMND-309(0.015g)，收率為17％。

實施例83:

將三溴化硼(0.4mL，4.0mmol)的量改為(0.9mL,7.32mmol),其他操作同實施例72，得到目標(biāo)化合物SMND-309(0.055g)，收率為63％。

以上所述僅為本發(fā)明的最佳實施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所做的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。