本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體來(lái)說(shuō)是一種3-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制備方法。

背景技術(shù)：

咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物是一類具有廣泛用途的含氮稠雜環(huán)化合，現(xiàn)在以咪唑并[1,2-a]吡啶為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的衍生物已經(jīng)廣泛應(yīng)用在化學(xué)、藥學(xué)和工業(yè)等眾多領(lǐng)域。咪唑并[1,2-a]吡啶在藥物化學(xué)和材料科學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用十分廣泛，是一些重要藥物的主要組成部分，如佐利米定、哩毗坦等都含有咪唑并[1,2-a]吡啶的結(jié)構(gòu)。咪唑并[1,2-a]吡啶類衍生物也具有較好的生物活性，如抗病毒、抗腫瘤、鎮(zhèn)靜催眠以及抗?jié)兊?。目?合成咪唑并[1,2-a]吡啶的方法主要是通過(guò)2-氨基吡啶與α-鹵代苯乙酮進(jìn)行的環(huán)化縮合反應(yīng)制備而來(lái)的，現(xiàn)有合成咪唑并[1,2-a]吡啶的方法都存在一些缺點(diǎn)，如反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、反應(yīng)條件苛刻、產(chǎn)率較低、催化劑昂貴等不足，這些缺點(diǎn)都在一定程度上限制了通過(guò)工業(yè)來(lái)合成咪唑并[1,2-a]吡啶類衍生物，因此，新型合成咪唑并[1,2-a]吡啶類衍生物成為現(xiàn)在科研工作者的研究熱點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種3-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制備方法，所述的這種3-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制備方法要解決現(xiàn)有技術(shù)中的制備3-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶的方法成本高、產(chǎn)率低的技術(shù)問題。

本發(fā)明提供了一種3-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制備方法，包括如下步驟：

1)稱取亞銅催化劑、無(wú)取代基或帶取代基2-氨基吡啶、第一添加劑、無(wú)取代基或帶取代基端炔化合物、對(duì)甲苯磺酰疊氮，所述的第一添加劑為三乙胺、四甲基乙二胺、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯、碳酸鉀或者碳酸銫中的任意一種，所述的帶取代基的端炔為3-甲氧基苯乙炔、3-甲基苯乙炔、4-甲基苯乙炔、2-氯苯乙炔、2-甲氧基苯乙炔、3-氯苯乙炔、4-乙基苯乙炔、4-氨基苯乙炔、2-甲基苯乙炔、4-氟苯乙炔、4-氯苯乙炔、1-己炔或者1-辛炔中的任意一種；所述的帶取代基的2-氨基吡啶為2-氨基吡啶、2-氨基-5-氯吡啶或者2-氨基-5-甲基吡啶 中的任意一種；所述的對(duì)甲苯磺酰疊氮、無(wú)取代基或帶取代基的端炔、無(wú)取代基或帶取代基的2-氨基吡啶的摩爾比為1~1.2：1~1.2：1~1.2，所述的亞銅催化劑的摩爾數(shù)為無(wú)取代基或帶取代基端炔化合物摩爾數(shù)的5% ~ 10%，所述的第一添加劑的摩爾數(shù)為無(wú)取代基或帶取代基端炔化合物的摩爾數(shù)的1-2倍；

2)在一個(gè)反應(yīng)容器中加入亞銅催化劑、無(wú)取代基或帶取代基2-氨基吡啶，氮?dú)庵脫Q后加入第一有機(jī)溶劑，最后將無(wú)取代基或帶取代基端炔化合物、對(duì)甲苯磺酰疊氮加入，氮?dú)庀录尤胩砑觿尤胪戤吅笤谑覝叵?，反?yīng)2h ~ 5h，反應(yīng)進(jìn)程用薄層色譜進(jìn)行跟蹤；

3)反應(yīng)結(jié)束后，將混合物過(guò)濾，然后濃縮，再進(jìn)行柱層析分離，得到中間產(chǎn)物吡啶-2-基氨基化合物；

4)稱取亞銅催化劑、中間產(chǎn)物吡啶-2-基氨基化合物、碘、碘化鉀和第二添加劑，所述的第二添加劑為三乙胺、四甲基乙二胺、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯、碳酸鉀、碳酸銫、叔丁醇鉀或者叔丁醇鋰中的任意一種，所述的亞銅催化劑的摩爾數(shù)為中間產(chǎn)物摩爾數(shù)的5% ~ 10%，所述的碘的摩爾數(shù)為中間產(chǎn)物的摩爾數(shù)的1~1.2倍，所述的碘化鉀的摩爾數(shù)為中間產(chǎn)物的摩爾數(shù)的1~1.5倍，所述的添加劑的摩爾數(shù)為中間產(chǎn)物的摩爾數(shù)的1~1.5倍；

5)在一個(gè)反應(yīng)容器中加入亞銅催化劑、中間產(chǎn)物吡啶-2-基氨基化合物、碘、碘化鉀和添加劑，氮?dú)庵脫Q后加入第二有機(jī)溶劑，完畢后60~120℃下，反應(yīng)6~14小時(shí)；

6)反應(yīng)結(jié)束后，將混合物過(guò)濾，然后濃縮，再進(jìn)行柱層析分離，得到產(chǎn)物3-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。

進(jìn)一步的，所述的銅鹽催化劑為CuCl、CuBr、CuI、Cu₂O。

進(jìn)一步的，所述的第一有機(jī)溶劑為四氫呋喃。

進(jìn)一步的，步驟2）中，所述的第一有機(jī)溶劑和端炔化合物的物料比為1mmol：5~20ml。

進(jìn)一步的，在步驟3）中，用石油醚/乙酸乙酯進(jìn)行洗滌，洗滌2~4次，濾液合并后濃縮，進(jìn)行柱層析分離，得到吡啶-2-基氨基化合物。

進(jìn)一步的，所述的第二有機(jī)溶劑為二氯甲烷。

進(jìn)一步的，步驟5）中，所述的第二有機(jī)溶劑和中間產(chǎn)物吡啶-2-基氨基化合物的物料比為0.2mmol：1~5ml。

進(jìn)一步的，在步驟6）中，用石油醚/乙酸乙酯進(jìn)行洗滌，洗滌2~4次，濾液合并后濃縮，進(jìn)行柱層析分離，得到最終產(chǎn)物3-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。

本發(fā)明的反應(yīng)方程式如下描述：

本發(fā)明公開了一種3-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的方法，采用端炔、2-氨基吡啶和對(duì)甲苯磺酰疊氮（TsN₃）分步反應(yīng)法，得到帶有不同有取代基的吡啶-2-基氨基化合物。進(jìn)一步反應(yīng)在金屬亞銅、碘、碘化鉀和叔丁醇鉀的作用下，采用氮?dú)獗Ｗo(hù)措施，二氯甲烷溶劑中加熱得到產(chǎn)物。

本發(fā)明的取代基：R₁主要有甲基、乙基、氟、氯、溴、碘等供電子基和吸電子基； R ₂主要是甲基、乙基、氯、溴等供電子基和吸電子基。

本發(fā)明和已有技術(shù)相比，其技術(shù)進(jìn)步是顯著的。本發(fā)明采用了“分步法”制備3-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物，提高了反應(yīng)效率，提升了產(chǎn)物收率，且后處理簡(jiǎn)單，具有較好的工業(yè)化應(yīng)用前景。

附圖說(shuō)明

圖1為 N-（3-羥基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亞基）-4-甲基-苯磺酰胺單晶譜圖。

圖2為 4-甲基-N-[2-苯基-1-（吡啶-2-基氨基）-亞乙基]-苯磺酰胺的核磁共振氫譜。

圖3 為4-甲基-N-[2-苯基-1-（吡啶-2-基氨基）-亞乙基]-苯磺酰胺的核磁共振碳譜。

圖4為 N-（3-羥基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亞基）-4-甲基-苯磺酰胺的核磁共振氫譜。

圖5為 N-（3-羥基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亞基）-4-甲基-苯磺酰胺的核磁共振碳譜。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步闡述，但并不限制本發(fā)明。

實(shí)施例1

在25ml 的反應(yīng)瓶中加入CuI催化劑19mg，2-氨基吡啶94mg、苯乙炔110μL和對(duì)甲苯磺酰疊氮100μL，然后加入四氫呋喃溶劑 5ml，氮?dú)庵脫Q后將三乙胺121mg滴加入反應(yīng)瓶。反應(yīng)混合物在室溫下反應(yīng)2h，將混合物過(guò)濾，用石油醚/乙酸乙酯（體積比5/1, 10mL）進(jìn)行洗滌三次，濾液合并后濃縮，進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯（體積比2/1）600ml，得到中間產(chǎn)物4-甲基-N-[2-苯基-1-（吡啶-2-基氨基）-亞乙基]-苯磺酰胺，產(chǎn)率為72%。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.11 (s, 2H), 7.91 (d, J=7.9 Hz , 2H), 7.60 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 – 7.29 (m, 6H), 6.99 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.42 (s, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.53, 150.13, 147.80, 142.83, 139.93, 138.30, 132.86, 129.83, 129.49, 129.39, 128.22, 126.51, 120.78, 115.50, 40.46, 21.49.

在10ml 的反應(yīng)管中加入CuI催化劑4mg，碘61mg、碘化鉀50mg、叔丁醇鉀34mg和4-甲基-N- [2-苯基-1-（吡啶-2-基氨基）- 亞乙基] - 苯磺酰胺72mg，氮?dú)庵脫Q后加入二氯甲烷溶劑2ml。反應(yīng)混合物在100℃加熱12h，將混合物過(guò)濾，用石油醚/乙酸乙酯（體積比1/1, 10mL）進(jìn)行洗滌三次，濾液合并后濃縮，進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯（體積比1/2）600ml，得到最終產(chǎn)物N-（3-羥基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亞基）-4-甲基-苯磺酰胺，產(chǎn)率為92%。

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.11 (s, 1H), 8.26 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.59 – 7.48 (m, 5H), 7.45 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 6.93 (s, 1H), 2.36 (s, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO) δ 142.28, 141.08, 139.09, 136.35, 129.18, 129.11, 128.88, 128.17, 127.30, 126.72, 126.32, 125.36, 123.75, 116.58, 113.18, 20.93。

實(shí)施例2

在25ml 的反應(yīng)瓶中加入CuI催化劑19mg，2-氨基吡啶94mg、4-乙基苯乙炔141μL和對(duì)甲苯磺酰疊氮100μL，然后加入四氫呋喃溶劑5ml，氮?dú)庵脫Q后將三乙胺121mg滴加入反應(yīng)瓶。反應(yīng)混合物在室溫下反應(yīng)2h，將混合物過(guò)濾，用石油醚/乙酸乙酯（體積比5/1, 10mL）進(jìn)行洗滌三次，濾液合并后濃縮，進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯（體積比2/1）600ml，得到中間產(chǎn)物N-[2-（4-乙基-苯基）-1-（吡啶-2-基氨基）-亞乙基]-4-甲基-苯磺酰胺，產(chǎn)率為63%。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.12 (s, 2H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 3H), 7.59 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.20 (s, 4H), 7.01 – 6.95 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.63 (q, J=7.5 Hz , 2H), 2.42 (s, 3H), 1.23 (t, J=7.6 Hz , 3H);¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.88, 150.13, 147.74, 144.29, 142.74, 139.97, 138.24, 129.87, 129.35, 129.02, 126.48, 120.71, 115.50, 40.09, 28.41, 21.47, 15.27。

在10ml 的反應(yīng)管中加入CuI催化劑4mg，碘61mg、碘化鉀50mg、叔丁醇鉀34mg和N-[2-（4-乙基-苯基）-1-（吡啶-2-基氨基）-亞乙基]-4-甲基-苯磺酰胺78mg，氮?dú)庵脫Q后加入二氯甲烷溶劑2ml。反應(yīng)混合物在100℃加熱12h，將混合物過(guò)濾，用石油醚/乙酸乙酯（體積比1/1, 10mL）進(jìn)行洗滌三次，濾液合并后濃縮，進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯（體積比1/2）600ml，得到最終產(chǎn)物N- [3-（4-乙基-苯基）-3-羥基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亞基] -4-甲基-苯磺酰胺，產(chǎn)率為89%。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51 (t, J=8.4 Hz, 3H), 7.30 (s, 4H), 7.04 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 2.73 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 145.08, 143.04, 131.03, 129.90, 129.24, 128.77, 128.61, 127.47, 127.24, 125.97, 113.03, 28.82, 21.58, 15.49。

實(shí)施例3

在25ml 的反應(yīng)瓶中加入CuI催化劑19mg，2-氨基吡啶94mg、4-氯苯乙炔121μL和對(duì)甲苯磺酰疊氮100μL，然后加入四氫呋喃溶劑5ml，氮?dú)庵脫Q后將三乙胺121mg滴加入反應(yīng)瓶。反應(yīng)混合物在室溫下反應(yīng)2h，將混合物過(guò)濾，用石油醚/乙酸乙酯（體積比5/1, 10mL）進(jìn)行洗滌三次，濾液合并后濃縮，進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯（體積比2/1）600ml，得到中間產(chǎn)物N-[2-（4-氯-苯基）-1-（吡啶-2-基氨基）-亞乙基] -4-甲基-苯磺酰胺，產(chǎn)率為66%。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.12 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.80 (dd, J=7.8 Hz, 7.7 Hz, 3H), 7.61 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 4H), 7.24 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.43 (s, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 162.91, 150.16, 147.91, 143.10, 138.60, 131.29, 129.71, 129.52, 126.61, 126.43, 121.03, 115.65, 39.97, 21.63。

在10ml 的反應(yīng)管中加入CuI催化劑4mg，碘61mg、碘化鉀50mg、叔丁醇鉀34mg和N-[2-（4-氯-苯基）-1-（吡啶-2-基氨基）-亞乙基] -4-甲基-苯磺酰胺80mg，氮?dú)庵脫Q后加入二氯甲烷溶劑2ml。反應(yīng)混合物在100℃加熱12h，將混合物過(guò)濾，用石油醚/乙酸乙酯（體積比1/1, 10mL）進(jìn)行洗滌三次，濾液合并后濃縮，進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯（體積比1/2）600ml，得到最終產(chǎn)物N-[3-（4-氯-苯基）-3-羥基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亞基] -4-甲基-苯磺酰胺，產(chǎn)率為89%。

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.15 (s, 1H), 8.26 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.54 (s, 5H), 7.32 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.94 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO) δ 142.39, 138.89, 136.66, 132.83, 130.90, 129.10, 128.90, 126.65, 126.22, 125.56, 123.89, 116.70, 113.26, 20.94。

實(shí)施例4

在25ml 的反應(yīng)瓶中加入CuI催化劑19mg，2-氨基吡啶94mg、4-氟苯乙炔115μL和對(duì)甲苯磺酰疊氮100μL，然后加入四氫呋喃溶劑5ml，氮?dú)庵脫Q后將三乙胺121mg滴加入反應(yīng)瓶。反應(yīng)混合物在室溫下反應(yīng)2h，將混合物過(guò)濾，用石油醚/乙酸乙酯（體積比5/1, 10mL）進(jìn)行洗滌三次，濾液合并后濃縮，進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯（體積比2/1）600ml，得到中間產(chǎn)物N-[2-（4-氟-苯基）-1-（吡啶-2-基氨基）-亞乙基]-4-甲基-苯磺酰胺，產(chǎn)率為70%。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.14 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.90 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.38 – 7.28 (m, 4H), 7.06 (d, J=8.5 Hz, 3H), 4.47 (s, 2H), 2.45 (s, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 150.16, 147.87, 143.06, 138.57, 131.71, 129.69, 129.61, 126.60, 126.42, 120.99, 116.51, 115.56, 39.81, 21.61。

在10ml 的反應(yīng)管中加入CuI催化劑4mg，碘61mg、碘化鉀50mg、叔丁醇鉀34mg和N-[2-（4-氟-苯基）-1-（吡啶-2-基氨基）-亞乙基]-4-甲基-苯磺酰胺76mg，氮?dú)庵脫Q后加入二氯甲烷溶劑2ml。反應(yīng)混合物在100℃加熱12h，將混合物過(guò)濾，用石油醚/乙酸乙酯（體積比1/1, 10mL）進(jìn)行洗滌三次，濾液合并后濃縮，進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯（體積比1/2）600ml，得到最終產(chǎn)物N-[3-（4-氟-苯基）-3-羥基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亞基]-4-甲基-苯磺酰胺，產(chǎn)率為83%。

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.23 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.60 – 7.50 (m, 3H), 7.38 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.98 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO) δ 162.99, 161.04, 142.49, 140.71, 138.63, 131.66, 129.15, 126.66, 126.33, 124.11, 123.19, 115.95, 115.77, 113.64, 20.90。

實(shí)施例5

在25ml 的反應(yīng)瓶中加入CuI催化劑19mg，2-氨基吡啶94mg、4-甲氧基苯乙炔130μL和對(duì)甲苯磺酰疊氮100μL，然后加入四氫呋喃溶劑5ml，氮?dú)庵脫Q后將三乙胺121mg滴加入反應(yīng)瓶。反應(yīng)混合物在室溫下反應(yīng)2h，將混合物過(guò)濾，用石油醚/乙酸乙酯（體積比5/1, 10mL）進(jìn)行洗滌三次，濾液合并后濃縮，進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯（體積比2/1）600ml，得到中間產(chǎn)物N-[2-（4-甲氧基-苯基）-1-（吡啶-2-基氨基）-亞乙基]-4-甲基-苯磺酰胺，產(chǎn)率為62%。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) :δ 8.12 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.02 – 6.96 (m, 1H), 6.90 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.42 (s, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 164.13, 159.62, 150.16, 147.85, 142.85, 140.02, 138.38, 131.31, 129.44, 126.56, 124.26, 120.81, 115.42, 115.09, 55.32, 39.79, 21.57。

在10ml 的反應(yīng)管中加入CuI催化劑4mg，碘61mg、碘化鉀50mg、叔丁醇鉀34mg和N-[2-（4-甲氧基-苯基）-1-（吡啶-2-基氨基）-亞乙基]-4-甲基-苯磺酰胺79mg，氮?dú)庵脫Q后加入二氯甲烷溶劑2ml。反應(yīng)混合物在100℃加熱12h，將混合物過(guò)濾，用石油醚/乙酸乙酯（體積比1/1, 10mL）進(jìn)行洗滌三次，濾液合并后濃縮，進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯（體積比1/2）600ml，得到最終產(chǎn)物N-[3-羥基-3-（4-甲氧基-苯基）-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亞基] -4-甲基-苯磺酰胺，產(chǎn)率為87%。

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.01 (s, 1H), 8.18 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 3H), 7.07 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.91 (t, J=6.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO) δ 159.24, 142.24, 136.04, 130.76, 129.62, 129.09, 126.71, 124.98, 123.72, 119.34, 112.97, 55.23, 20.94。

實(shí)施例6

在25ml 的反應(yīng)瓶中加入CuI催化劑19mg，2-氨基吡啶94mg、3-甲基苯乙炔129μL和對(duì)甲苯磺酰疊氮100μL，然后加入四氫呋喃溶劑5ml，氮?dú)庵脫Q后將三乙胺121mg滴加入反應(yīng)瓶。反應(yīng)混合物在室溫下反應(yīng)2h，將混合物過(guò)濾，用石油醚/乙酸乙酯（體積比5/1, 10mL）進(jìn)行洗滌三次，濾液合并后濃縮，進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯（體積比2/1）600ml，得到中間產(chǎn)物4-甲基-N-[1-（吡啶-2-基氨基）-2-間甲苯基亞乙基]-苯磺酰胺，產(chǎn)率為63%。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.15 (s, 2H), 7.92 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.20 – 7.05 (m, 3H), 7.02 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.34 (s, 3H);¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.79, 150.18, 147.82, 142.87, 140.00, 139.45, 138.39, 132.54, 130.75, 129.45, 129.23, 127.01, 126.60, 120.80, 115.48, 40.50, 21.57, 21.40。

在10ml 的反應(yīng)管中加入CuI催化劑4mg，碘61mg、碘化鉀50mg、叔丁醇鉀34mg和4-甲基-N-[1-（吡啶-2-基氨基）-2-間甲苯基亞乙基]-苯磺酰胺76mg，氮?dú)庵脫Q后加入二氯甲烷溶劑2ml。反應(yīng)混合物在100℃加熱12h，將混合物過(guò)濾，用石油醚/乙酸乙酯（體積比1/1, 10mL）進(jìn)行洗滌三次，濾液合并后濃縮，進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯（體積比1/2）600ml，得到最終產(chǎn)物N-（3-羥基-3-間甲苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亞基）-4-甲基-苯磺酰胺，產(chǎn)率為84%。

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.58 – 7.46 (m, 1H), 7.38 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J=10.1 Hz, 6H), 6.93 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO) δ 142.18, 138.86, 138.00, 135.94, 129.59, 129.01, 128.80, 128.66, 128.45, 126.76, 126.56, 126.25, 125.20, 113.11, 20.87, 20.83。

實(shí)施例7

在25ml 的反應(yīng)瓶中加入CuI催化劑19mg，2-氨基吡啶94mg、3-氯苯乙炔121μL和對(duì)甲苯磺酰疊氮100μL，然后加入四氫呋喃溶劑5ml，氮?dú)庵脫Q后將三乙胺121mg滴加入反應(yīng)瓶。反應(yīng)混合物在室溫下反應(yīng)2h，將混合物過(guò)濾，用石油醚/乙酸乙酯（體積比5/1, 10mL）進(jìn)行洗滌三次，濾液合并后濃縮，進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯（體積比2/1）600ml，得到中間產(chǎn)物N-[2-（3-氯-苯基）-1-（吡啶-2-基氨基）-亞乙基]-4-甲基-苯磺酰胺，產(chǎn)率為76%。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.12 (s, 2H), 7.86 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.62 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 3H), 7.18 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.42 (s, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 150.13, 147.80, 143.06, 138.51, 135.22, 135.01, 130.70, 129.79, 129.47, 127.85, 126.56, 120.96, 115.76, 40.05, 21.55。

在10ml 的反應(yīng)管中加入CuI催化劑4mg，碘61mg、碘化鉀50mg、叔丁醇鉀34mg和N-[2-（3-氯-苯基）-1-（吡啶-2-基氨基）-亞乙基]-4-甲基-苯磺酰胺80mg，氮?dú)庵脫Q后加入二氯甲烷溶劑2ml。反應(yīng)混合物在100℃加熱12h，將混合物過(guò)濾，用石油醚/乙酸乙酯（體積比1/1, 10mL）進(jìn)行洗滌三次，濾液合并后濃縮，進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯（體積比1/2）600ml，得到最終產(chǎn)物N-[3-（3-氯-苯基）-3-羥基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亞基]-4-甲基-苯磺酰胺，產(chǎn)率為93%。

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.17 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.64 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.52 (dd, J=10.2 Hz, 8.8 Hz, 5H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (d, J=7.4 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 2.36 (s, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO) δ 142.37, 133.52, 130.59, 129.50, 129.10, 128.81, 127.95, 127.56, 126.56, 124.02, 20.89。

實(shí)施例8

在25ml 的反應(yīng)瓶中加入CuI催化劑19mg，2-氨基吡啶94mg、2-氯苯乙炔121μL和對(duì)甲苯磺酰疊氮100μL，然后加入四氫呋喃溶劑5ml，氮?dú)庵脫Q后將三乙胺121mg滴加入反應(yīng)瓶。反應(yīng)混合物在室溫下反應(yīng)2h，將混合物過(guò)濾，用石油醚/乙酸乙酯（體積比5/1, 10mL）進(jìn)行洗滌三次，濾液合并后濃縮，進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯（體積比2/1）600ml，得到中間產(chǎn)物N-[2-（2-氯-苯基）-1-（吡啶-2-基氨基）-亞乙基]-4-甲基-苯磺酰胺，產(chǎn)率為73%。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.14 (s, 2H), 7.90 (s, 2H), 7.62 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.30 (d, J=7.3 Hz, 4H), 7.04 – 6.98 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.42 (s, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 150.18, 147.89, 143.03, 138.51, 134.87, 132.22, 130.43, 129.50, 128.02, 126.73, 120.94, 115.70, 100.07, 38.56, 21.63。

在10ml 的反應(yīng)管中加入CuI催化劑4mg，碘61mg、碘化鉀50mg、叔丁醇鉀34mg和N-[2-（2-氯-苯基）-1-（吡啶-2-基氨基）-亞乙基]-4-甲基-苯磺酰胺80mg，氮?dú)庵脫Q后加入二氯甲烷溶劑2ml。反應(yīng)混合物在100℃加熱12h，將混合物過(guò)濾，用石油醚/乙酸乙酯（體積比1/1, 10mL）進(jìn)行洗滌三次，濾液合并后濃縮，進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯（體積比1/2）600ml，得到最終產(chǎn)物N-[3-（2-氯-苯基）-3-羥基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亞基]-4-甲基-苯磺酰胺，產(chǎn)率為89%。

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.75 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=10.5 Hz, 8.6 Hz, 2H), 7.49 – 7.43 (m, 2H), 7.33 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.94 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO) δ 142.40, 141.21, 138.57, 137.14, 134.56, 133.84, 130.95, 129.70, 129.16, 127.47, 126.66, 126.25, 125.64, 124.68, 116.22, 113.00, 20.93。

實(shí)施例9

在25ml 的反應(yīng)瓶中加入CuI催化劑19mg，2-氨基吡啶94mg、2-甲氧基苯乙炔130μL和對(duì)甲苯磺酰疊氮100μL，然后加入四氫呋喃溶劑5ml，氮?dú)庵脫Q后將三乙胺121mg滴加入反應(yīng)瓶。反應(yīng)混合物在室溫下反應(yīng)2h，將混合物過(guò)濾，用石油醚/乙酸乙酯（體積比5/1, 10mL）進(jìn)行洗滌三次，濾液合并后濃縮，進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯（體積比2/1）600ml，得到中間產(chǎn)物N-[2-（2-甲氧基-苯基）-1-（吡啶-2-基氨基）-亞乙基]-4-甲基-苯磺酰胺，產(chǎn)率為79%。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.45 (s, 1H), 8.18 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.56 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J=8.0 Hz, 3H), 7.01 – 6.93 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.42 (s, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.93, 157.02, 150.58, 147.93, 142.68, 140.32, 138.19, 132.15, 129.81, 129.39, 126.58, 121.67, 120.43, 115.31, 111.18, 35.02, 21.55。

在10ml 的反應(yīng)管中加入CuI催化劑4mg，碘61mg、碘化鉀50mg、叔丁醇鉀34mg和N-[2-（2-甲氧基-苯基）-1-（吡啶-2-基氨基）-亞乙基]-4-甲基-苯磺酰胺79mg，氮?dú)庵脫Q后加入二氯甲烷溶劑2ml。反應(yīng)混合物在100℃加熱12h，將混合物過(guò)濾，用石油醚/乙酸乙酯（體積比1/1, 10mL）進(jìn)行洗滌三次，濾液合并后濃縮，進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯（體積比1/2）600ml，得到最終產(chǎn)物N-[3-羥基-3-（2-甲氧基-苯基）-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亞基] -4-甲基-苯磺酰胺，產(chǎn)率為87%。

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.74 (d, J=6.2 Hz,1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.94 (t, J=6.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO) δ 157.15, 142.28, 138.61, 132.35, 130.71, 129.04, 126.61, 125.68, 120.52, 115.71, 115.07, 112.76, 111.50, 55.21, 20.95。

實(shí)施例10

在25ml 的反應(yīng)瓶中加入CuI催化劑19mg，2-氨基-5-甲基吡啶108mg、苯乙炔110μL和對(duì)甲苯磺酰疊氮100μL，然后加入四氫呋喃溶劑5ml，氮?dú)庵脫Q后將三乙胺121mg滴加入反應(yīng)瓶。反應(yīng)混合物在室溫下反應(yīng)2h，將混合物過(guò)濾，用石油醚/乙酸乙酯（體積比5/1, 10mL）進(jìn)行洗滌三次，濾液合并后濃縮，進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯（體積比2/1）600ml，得到中間產(chǎn)物N-[1-（5-甲基-吡啶-2-基氨基）-2-苯基-亞乙基]-苯磺酰胺，產(chǎn)率為70%。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.00 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.6 Hz, 4H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.38 – 7.27 (m, 6H), 4.45 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.36, 148.01, 147.72, 142.79, 140.14, 138.87, 132.82, 130.46, 130.01, 129.61, 129.41, 128.34, 126.55, 115.09, 40.52, 21.56, 17.81。

在10ml 的反應(yīng)管中加入CuI催化劑4mg，碘61mg、碘化鉀50mg、叔丁醇鉀34mg和N-[1-（5-甲基-吡啶-2-基氨基）-2-苯基-亞乙基]-苯磺酰胺76mg，氮?dú)庵脫Q后加入二氯甲烷溶劑2ml。反應(yīng)混合物在100℃加熱12h，將混合物過(guò)濾，用石油醚/乙酸乙酯（體積比1/1, 10mL）進(jìn)行洗滌三次，濾液合并后濃縮，進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯（體積比1/2）600ml，得到最終產(chǎn)物N-（3-羥基-6-甲基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亞基）-4-甲基-苯磺酰胺，產(chǎn)率為90%。

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.75 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 3H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO) δ 160.95, 148.25, 141.27, 140.36, 137.58, 133.33, 129.38, 128.62, 128.51, 126.83, 126.16, 125.04, 115.18, 20.88, 16.63。

實(shí)施例11

在25ml 的反應(yīng)瓶中加入CuI催化劑19mg，2-氨基-5-氯吡啶129mg、苯乙炔110μL和對(duì)甲苯磺酰疊氮100μL，然后加入四氫呋喃溶劑5ml，氮?dú)庵脫Q后將三乙胺121mg滴加入反應(yīng)瓶。反應(yīng)混合物在室溫下反應(yīng)2h，將混合物過(guò)濾，用石油醚/乙酸乙酯（體積比5/1, 10mL）進(jìn)行洗滌三次，濾液合并后濃縮，進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯（體積比2/1）600ml，得到中間產(chǎn)物N-[1-（5-氯-吡啶-2-基氨基）-2-苯基-亞乙基]-4-甲基-苯磺酰胺，產(chǎn)率為63%。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.02 (d, J=10.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.1 Hz, 3H), 7.52 (dd, J=8.9 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.2 Hz, 4H), 4.45 (s, 2H), 2.40 (s, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.46, 148.39, 146.39, 142.98, 139.68, 137.81, 132.62, 129.83, 129.43, 128.29, 127.81, 126.49, 116.07, 40.37, 21.50。

在10ml 的反應(yīng)管中加入CuI催化劑4mg，碘61mg、碘化鉀50mg、叔丁醇鉀34mg和N-[1-（5-氯-吡啶-2-基氨基）-2-苯基-亞乙基]-4-甲基-苯磺酰胺79mg，氮?dú)庵脫Q后加入二氯甲烷溶劑2ml。反應(yīng)混合物在100℃加熱12h，將混合物過(guò)濾，用石油醚/乙酸乙酯（體積比1/1, 10mL）進(jìn)行洗滌三次，濾液合并后濃縮，進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯（體積比1/2）600ml，得到最終產(chǎn)物N-（6-氯-3-羥基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亞基）-4-甲基-苯磺酰胺，產(chǎn)率為89%。

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 8.30 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J=7.7 Hz, 3H), 7.53 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.34 – 7.27 (m, 3H), 2.36 (s, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO) δ 142.47, 139.71, 138.78, 137.27, 129.27, 129.16, 129.07, 128.53, 126.76, 125.93, 121.44, 120.07, 118.91, 117.69, 20.94。

實(shí)施例12

在25ml 的反應(yīng)瓶中加入CuI催化劑19mg，2-氨基-5-氯吡啶129mg、4-乙基苯乙炔141μL和對(duì)甲苯磺酰疊氮100μL，然后加入四氫呋喃溶劑5ml，氮?dú)庵脫Q后將三乙胺121mg滴加入反應(yīng)瓶。反應(yīng)混合物在室溫下反應(yīng)2h，將混合物過(guò)濾，用石油醚/乙酸乙酯（體積比5/1, 10mL）進(jìn)行洗滌三次，濾液合并后濃縮，進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯（體積比2/1）600ml，得到中間產(chǎn)物N-[1-（5-氯-吡啶-2-基氨基）-2-（4-乙基-苯基）-亞乙基] -4-甲基-苯磺酰胺，產(chǎn)率為73%。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.03 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (dd, J=8.9 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.19 (s, 4H), 4.43 (s, 2H), 2.61 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.80, 148.42, 146.39, 144.42, 142.93, 139.78, 137.78, 129.90, 129.42, 129.07, 127.76, 126.51, 116.09, 40.05, 28.43, 21.51, 15.29。

在10ml 的反應(yīng)管中加入CuI催化劑4mg，碘61mg、碘化鉀50mg、叔丁醇鉀34mg和N-[1-（5-氯-吡啶-2-基氨基）-2-（4-乙基-苯基）-亞乙基] -4-甲基-苯磺酰胺86mg，氮?dú)庵脫Q后加入二氯甲烷溶劑2ml。反應(yīng)混合物在100℃加熱12h，將混合物過(guò)濾，用石油醚/乙酸乙酯（體積比1/1, 10mL）進(jìn)行洗滌三次，濾液合并后濃縮，進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯（體積比1/2）600ml，得到最終產(chǎn)物N-[6-氯-3-（4-乙基-苯基）-3-羥基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亞基] -4-甲基-苯磺酰胺，產(chǎn)率為91%。

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.20 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.57 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.29 (t, J=8.6 Hz, 3H), 2.68 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO) δ = 144.27, 142.37, 139.61, 138.87, 137.13, 129.21, 129.09, 128.36, 126.76, 125.79, 123.99, 121.41, 119.99, 117.66, 28.02, 20.93, 15.31。

以上所述內(nèi)容僅為本發(fā)明構(gòu)思下的基本說(shuō)明，而依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案所做的任何等效變換，均應(yīng)屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

以下圖1、圖4和圖5分別是化合物N-（3-羥基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亞基）-4-甲基-苯磺酰胺的單晶譜圖、核磁共振氫譜和核磁共振碳譜。

以下圖2和圖3分別是化合物4-甲基-N-[2-苯基-1-（吡啶-2-基氨基）-亞乙基]-苯磺酰胺的核磁共振氫譜和核磁共振碳譜。