本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種他達(dá)拉非化合物的制備方法。

背景技術(shù)：

他達(dá)拉非是一種磷酸二酯酶V型(PDE5)抑制劑，當(dāng)性刺激導(dǎo)致局部釋放一氧化氮，PDE5受到他達(dá)拉非抑制，使陰莖海綿體內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷水平提高，這導(dǎo)致平滑肌松弛，血液流入陰莖組織，產(chǎn)生勃起。該化合物由葛蘭素史克公司最初研發(fā)，并隨后轉(zhuǎn)讓給ICOS公司，后由ICOS和禮來(lái)聯(lián)合開發(fā)。2003年經(jīng)FDA批準(zhǔn)，他達(dá)拉非作為治療男性勃起功能障礙的藥物在美國(guó)上市。2014年初，該藥物被美國(guó)FDA批準(zhǔn)新適應(yīng)癥用于治療良性前列腺增生，未來(lái)市場(chǎng)容量更加廣闊。

他達(dá)拉非(tadalafil)化學(xué)名為(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二惡茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氫化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，結(jié)構(gòu)式如下：

美國(guó)專利US5859006報(bào)道的合成路線，該路線是以色氨酸甲酯和胡椒醛為原料，以二氯甲烷為溶劑，在三氟乙酸的催化下發(fā)生P-S反應(yīng)(Pictet-Spengler)反應(yīng)，通過(guò)柱層析分離得到順式咔啉中間體再與氯乙酰氯反應(yīng)合成?；镏虚g體；最后再與甲胺反應(yīng)得到他達(dá)拉非。

Revell等人報(bào)道將D-色氨酸甲酯鹽酸鹽與胡椒醛反應(yīng)生成亞胺后，接著用Fmoc-Sar-Cl促進(jìn)亞胺分子關(guān)環(huán)，柱層析分離中間體后與甲胺反應(yīng)生成他達(dá)拉非，脫去保護(hù)基得他達(dá)拉非，總收率為28％。

由此可見，合成他達(dá)拉非的現(xiàn)有技術(shù)主要是以D-色氨酸甲酯鹽酸鹽和胡椒醛為起始原料，經(jīng)縮合環(huán)化、?；方猸h(huán)合合成的路線，通過(guò)不對(duì)稱合成構(gòu)建β-四氫咔啉環(huán)是整個(gè)合成路線的關(guān)鍵，一方面，Pictet-Spengler(縮合環(huán)合)反應(yīng)是構(gòu)建β-四氫咔啉環(huán)最有效且常用的手段，但此反應(yīng)易導(dǎo)致順式和反式異構(gòu)體的產(chǎn)生，通常需要通過(guò)柱層析分離或者重結(jié)晶等繁瑣處理來(lái)得到高純度的順式咔啉中間體，另一方面，重要原料胡椒醛屬于受《危險(xiǎn)化學(xué)品安全管理?xiàng)l例》、《易制毒化學(xué)品管理?xiàng)l例》管制的化學(xué)品。因此，探究一條高選擇性非對(duì)映合成他達(dá)拉非中間體順式咔啉的制備方法，尋找一種替代管制起始原料用于他達(dá)拉非的合成對(duì)工業(yè)化生產(chǎn)至關(guān)重要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的他達(dá)拉非化合物的制備方法，該制備方法避免了管制藥品胡椒醛的使用，通過(guò)不對(duì)稱氫化反應(yīng)獲得了高純度的順式咔啉中間體，反應(yīng)過(guò)程操作簡(jiǎn)單，收率及純度較高，產(chǎn)品副產(chǎn)物少，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明合成路線如下：

一種他達(dá)拉非化合物的制備方法，所制備的方法包括如下步驟：a、起始原料D-色氨酸甲酯鹽酸鹽在堿性條件下，依次與氯乙酰氯、3,4-二羥基-苯甲酰氯通過(guò)“一鍋反應(yīng)”制得化合物Ⅳ；

b、化合物Ⅳ與磷酰鹵環(huán)合制得化合物Ⅴ；

c、化合物Ⅴ在金屬化合物前體、配合物及活化劑條件下，經(jīng)過(guò)不對(duì)稱氫化制得化合物Ⅵ；

d、化合物Ⅵ與甲胺反應(yīng)制得化合物Ⅶ；

e、化合物Ⅶ與二溴甲烷制得終產(chǎn)物Ⅰ。

作為優(yōu)選地，步驟a所述堿選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀中任一種。

作為優(yōu)選地，步驟a中D-色氨酸甲酯鹽酸鹽、氯乙酰氯、3,4-二羥基-苯甲酰氯與堿摩爾比為1:1:1:2～4。

作為優(yōu)選地，步驟b所述的磷酰鹵選自磷酰氯或磷酰溴。

作為優(yōu)選地，步驟c中，金屬化合物前體為1,5-環(huán)辛二烯氯化銥二聚體；配合物為手性配體f-型雙萘二茂鐵磷烷；反應(yīng)活化劑為碘粒，化合物Ⅴ與碘粒摩爾比為1:0.1；化合物Ⅴ、金屬化合物和配合物的摩爾比為1:0.01～0.05:0.01～0.05，進(jìn)一步優(yōu)選地，化合物Ⅴ、金屬化合物和配合物的摩爾比為1:0.01:0.01；反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯其中一種或兩種混合物。

相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果在于：

(1)本發(fā)明采用3,4-二羥基-苯甲酰氯代替胡椒醛，避免了國(guó)家管制藥物的使用，便于原料的采購(gòu)。

(2)化合物Ⅴ在金屬化合物前體、配合物及活化劑條件下進(jìn)行不對(duì)稱氫化，提高了順式咔啉中間體的選擇性，ee值在99％以上。

(3)步驟a通過(guò)“一鍋法反應(yīng)”，制得的化合物Ⅲ不需要進(jìn)行后處理，可以直接與3,4-二羥基-苯甲酰氯制備化合物Ⅳ，簡(jiǎn)化了試驗(yàn)操作。

(4)本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)過(guò)程容易操作，產(chǎn)品收率及純度高，副產(chǎn)物較少，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并不因此而限定本發(fā)明的內(nèi)容。

實(shí)施例1

化合物Ⅳ的制備

于反應(yīng)容器中依次加入D-色氨酸甲酯鹽酸鹽25.47g，16gNaOH，300ml二氯甲烷，攪拌溶解，冰浴保持溫度在0～5℃，滴加含11.29g氯乙酰氯的二氯甲烷溶液20ml，攪拌反應(yīng)2h結(jié)束，制得化合物Ⅲ。

冰浴保持溫度在0～5℃，向上述制得化合物Ⅲ中加入3,4-二羥基-苯甲酰氯17.26g的二氯甲烷溶液30ml，攪拌反應(yīng)2h結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后用蒸餾水洗滌3次(150ml×3)，加入硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑，用95％乙醇結(jié)晶得到化合物Ⅳ37.92g，收率88％，純度99.98％。

實(shí)施例2

化合物Ⅳ的制備

于反應(yīng)容器中依次加入25.47g D-色氨酸甲酯鹽酸鹽，11.22g KOH，300ml二氯甲烷，攪拌溶解，冰浴保持溫度在0～5℃，滴加含11.29g氯乙酰氯的二氯甲烷溶液20ml，攪拌反應(yīng)2h結(jié)束，制得化合物Ⅲ。

冰浴保持溫度在0～5℃，向上述制得化合物Ⅲ中加入3,4-二羥基-苯甲酰氯17.26g的二氯甲烷溶液30ml，攪拌反應(yīng)2h結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后用蒸餾水洗滌3次(150ml×3)，加入硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑，用95％乙醇結(jié)晶得到化合物Ⅳ35.77g，收率83％，純度99.96％。

實(shí)施例3

化合物Ⅳ的制備

于反應(yīng)容器中依次加入25.47g D-色氨酸甲酯鹽酸鹽，21.2g碳酸鈉，300ml二氯甲烷，攪拌溶解，冰浴保持溫度在0～5℃，滴加含11.29g氯乙酰氯的二氯甲烷溶液20ml，攪拌反應(yīng)2h結(jié)束，制得化合物Ⅲ。

冰浴保持溫度在0～5℃，向上述制得化合物Ⅲ中加入3,4-二羥基-苯甲酰氯17.26g的二氯甲烷溶液30ml，攪拌反應(yīng)2h結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后用蒸餾水洗滌3次(150ml×3)，加入硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑，用95％乙醇結(jié)晶得到化合物Ⅳ36.64g，收率85％，純度99.96％。

實(shí)施例4

化合物Ⅴ的制備

將37.92g化合物Ⅳ溶解到200ml乙腈中，然后加入磷酰氯13.49g，回流加熱10h，直到原料基本反應(yīng)完全，然后冷卻至室溫，過(guò)濾，固體用50ml乙醇洗滌，然后在烘箱中烘干至恒重，得到化合物Ⅴ38.29g，收率97％，純度99.94％。

實(shí)施例5

化合物Ⅴ的制備

將36.64g化合物Ⅳ溶解到200ml乙腈中，然后加入磷酰溴24.37g，回流加熱10h，直到原料基本反應(yīng)完全，然后冷卻至室溫，過(guò)濾，固體用50ml乙醇洗滌，然后在烘箱中烘干至恒重，得到化合物Ⅴ39.00g，收率93％，純度99.86％。

實(shí)施例6

化合物Ⅵ的制備

向裝有1,5-環(huán)辛二烯氯化銥二聚體0.57g和手性配體f-型雙萘二茂鐵磷烷0.69g的反應(yīng)瓶中加入有機(jī)溶劑二氯甲烷200ml，再加入碘2.16g，室溫?cái)嚢?0分鐘，然后再加入化合物Ⅴ38.29g。將反應(yīng)瓶放入一個(gè)不銹鋼的高壓釜中，通入氫氣50atm，攪拌回流反應(yīng)22-24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，緩慢釋放氫氣，向體系加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌10分鐘，采用二氯甲烷進(jìn)行萃取3次，合并有機(jī)相并干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑后，用石油醚和乙醇(1:1)重結(jié)晶，制得化合物Ⅵ34.49g，收率98％,ee值99.7％，純度99.96％。

實(shí)施例7

化合物Ⅵ的制備

向裝有1,5-環(huán)辛二烯氯化銥二聚體2.65g和手性配體f-型雙萘二茂鐵磷烷3.19g的反應(yīng)瓶中加入有機(jī)溶劑乙酸乙酯200ml，再加入碘2.0g，室溫?cái)嚢?0分鐘，然后再加入化合物Ⅴ39.00g。將反應(yīng)瓶放入一個(gè)不銹鋼的高壓釜中，通入氫氣50atm，攪拌回流反應(yīng)22-24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，緩慢釋放氫氣，向體系加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌10分鐘，采用二氯甲烷進(jìn)行萃取3次，合并有機(jī)相并干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑后，用石油醚和乙醇(1:1)重結(jié)晶，制得化合物Ⅵ31.73g，收率97％,ee值99.5％，純度99.93％。

實(shí)施例8

化合物Ⅶ的制備

在反應(yīng)瓶中加入34.49g化合物Ⅵ，室溫下加入300ml丙醇，攪拌下加入6.0當(dāng)量40％的甲胺的水溶液，加熱40℃反應(yīng)5小時(shí)，冷卻，減壓抽濾，用50ml乙醇洗滌，烘箱干燥，得到化合物Ⅶ29.76g，產(chǎn)率96％，純度99.97％。

實(shí)施例9

他達(dá)拉非的制備

在反應(yīng)瓶中加入30.69g化合物Ⅶ，6.0g氫氧化鈉，150ml N,N-二甲基甲酰胺，攪拌下加入0.082mol的二溴甲烷，加熱到60℃反應(yīng)6小時(shí)，冷卻，過(guò)濾，濾餅先用80ml水洗滌，再用30ml乙醇洗滌，烘箱干燥，得到他達(dá)拉非30.35g，產(chǎn)率95％，純度99.95％。