本發(fā)明涉及藥物中間體技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種恩替卡韋中間體的合成與提純方法。

背景技術(shù)：

恩替卡韋(Entecavir) 是一種能有效抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的脫氧鳥核苷類化合物，由美國(guó)Bristol-Myers Squibb 公司研發(fā)，2005 年4 月在美國(guó)上市，是目前市場(chǎng)需求較大的一種抗乙肝藥物。在合成方面，手性五元環(huán)中間體的構(gòu)建決定了整個(gè)合成工藝的工業(yè)化前景，為此，人們對(duì)中間體的合成展開了研究恩替卡韋的合成方法很多，大多都存在著合成路線較長(zhǎng)，部分試劑昂貴，多步提純都需要采用層析提純等限制生產(chǎn)規(guī)模放大等缺點(diǎn)。

恩替卡韋中間體1目前一般步驟氧化-亞甲基化-層析提純方式，如在專利CN200710122978.5、CN200710009940.7中主要是對(duì)中間體2進(jìn)行胺基保護(hù)、DESS-Martin氧化、Nysted亞甲基化等，這兩者都需要消耗價(jià)格相對(duì)較貴的戴斯-馬丁試劑與Nysted試劑，且后處理均是采用柱層析方式進(jìn)行提純，限制了規(guī)?；a(chǎn)，不利于促進(jìn)恩替卡韋產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種恩替卡韋中間體的合成與提純方法，以解決上述背景技術(shù)中提出的問題。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：一種恩替卡韋中間體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)：

是通過對(duì)化合物2進(jìn)行胺基保護(hù)、羥基氧化、亞甲基化得到

一種恩替卡韋中間體的合成與提純方法：

第一步，以有機(jī)堿作縛酸劑，將化合物2與三苯基氯甲烷在溶劑中攪拌反應(yīng)，經(jīng)淬滅、洗滌、層析分離得到保護(hù)產(chǎn)物3；結(jié)構(gòu)為：

第二步，采用催化量的TEMPO.與二溴海因?qū)ι喜疆a(chǎn)物進(jìn)行氧化,得到氧化產(chǎn)物4，結(jié)構(gòu)為：

第三步用鎂試劑對(duì)于氧化產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物1（恩替卡韋中間體粗品）；第四步將化合物1的粗品用混合溶劑結(jié)晶，得到符合要求的恩替卡韋產(chǎn)品。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明主要是采用TEMP.催化氧化代替DESS-martin氧化，可以節(jié)省昂貴的馬丁試劑費(fèi)用，且簡(jiǎn)化后處理；對(duì)亞甲基化后產(chǎn)品采用鎂試劑代替Nysted試劑進(jìn)行Wittig反應(yīng)，后處理純化采用混合溶劑結(jié)晶方式替代以往的層析提純方式，利于生產(chǎn)操作和節(jié)省溶劑消耗和周期，大大節(jié)省生產(chǎn)成本和周期，利于生產(chǎn)工業(yè)化進(jìn)行。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實(shí)例1：

準(zhǔn)備500mL投入7.5g碳酸鈉（71.5mmol，4.76eq），60ml水，攪拌使固體溶解，加入50ml叔丁醇，0.1gTEMPO.，4.5g二溴海因固體，攪拌，保溫在30~35℃，滴加12.0g化合物3（15mmol，1.00eq）的二氯甲烷溶液，保溫?cái)嚢?小時(shí)左右，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，滴加亞硫酸氫鈉溶液淬滅，分層、干燥、濃縮得到化合物4粗品13g；

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向500ml燒瓶中加入100ml四氫呋喃，35ml二溴甲烷，微量碘，加入3.7g鎂粉，在10℃條件下攪拌1小時(shí)后，滴加5.0ml的四氯化鈦與10ml二氯甲烷的溶液，滴加完畢之后保持12小時(shí)，降溫到-20℃以下，滴加化合物2的四氫呋喃溶液，保持1小時(shí)，升溫到室溫，滴加到碳酸鈉的水溶液中淬滅，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，干燥脫溶后，加入甲叔醚攪拌溶解，硅膠和活性碳脫色，然后向其中滴加石油醚，攪拌過夜，析出類白色固體，烘干得6.9g。

實(shí)例2：

準(zhǔn)備500mL投入6.0g碳酸鈉（57.2mmol，3.81eq），60ml水，攪拌使固體溶解，加入50ml叔丁醇，0.1gTEMPO.，4.2g二溴海因固體，攪拌，保溫在30~35℃，滴加12.0g化合物3（15mmol，1.00eq）的二氯甲烷溶液，保溫?cái)嚢?小時(shí)左右，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，滴加亞硫酸氫鈉溶液淬滅，分層、干燥、濃縮得到化合物4粗品13.2g；

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向500ml燒瓶中加入100ml四氫呋喃，35ml二溴甲烷，微量碘，加入3.7g鎂粉，在10℃條件下攪拌1小時(shí)后，滴加5.0ml的四氯化鈦與10ml二氯甲烷的溶液，滴加完畢之后保持12小時(shí)，降溫到-20℃以下，滴加化合物4的四氫呋喃溶液，保持1小時(shí)，升溫到室溫，滴加到碳酸鈉的水溶液中淬滅，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，干燥脫溶后，加入甲叔醚攪拌溶解，硅膠和活性碳脫色，然后向其中滴加石油醚，攪拌過夜，析出類白色固體，烘干得7.0g。

實(shí)例3：

準(zhǔn)備500mL投入0.1gTEMPO.，60g次氯酸鈉溶液（10%），攪拌，保溫在20~25℃，滴加12.0g化合物3（15mmol，1.00eq）的二氯甲烷溶液，保溫?cái)嚢?小時(shí)左右，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，滴加亞硫酸氫鈉溶液淬滅，分層、干燥、濃縮得到化合物4粗品11.8g；

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向500ml燒瓶中加入100ml四氫呋喃，35ml二溴甲烷，微量碘，加入3.7g鎂粉，在10℃條件下攪拌1小時(shí)后，滴加5.0ml的四氯化鈦與10ml二氯甲烷的溶液，滴加完畢之后保持12小時(shí)，降溫到-20℃以下，滴加化合物4的四氫呋喃溶液，保持1小時(shí)，升溫到室溫，滴加到碳酸鈉的水溶液中淬滅，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，干燥脫溶后，加入無(wú)水乙醇攪拌溶解，硅膠和活性碳脫色，然后向其中滴加石油醚，攪拌過夜，析出類白色固體，烘干得5.9g。

實(shí)例4：

準(zhǔn)備500mL投入0.1gTEMPO.，100ml二氯甲烷，7.0g碘，80g的10%碳酸鈉溶液，在20~25℃條件下滴加12.0g化合物3（15mmol，1.00eq）的二氯甲烷溶液，保溫?cái)嚢?小時(shí)左右，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，滴加亞硫酸氫鈉溶液淬滅，分層、干燥、濃縮得到化合物4粗品10.4g；

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向500ml燒瓶中加入100ml四氫呋喃，35ml二溴甲烷，微量碘，加入3.7g鎂粉，在10℃條件下攪拌1小時(shí)后，滴加5.0ml的四氯化鈦與10ml二氯甲烷的溶液，滴加完畢之后保持12小時(shí)，降溫到-20℃以下，滴加化合物4的四氫呋喃溶液，保持1小時(shí)，升溫到室溫，滴加到碳酸鈉的水溶液中淬滅，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，干燥脫溶后，加入無(wú)水乙醇攪拌溶解，硅膠和活性碳脫色，然后向其中滴加石油醚，攪拌過夜，析出類白色固體，烘干得4.7g。

通過對(duì)于上述四組實(shí)施例進(jìn)行對(duì)比比較發(fā)現(xiàn)，以上四組實(shí)施例都能制作出經(jīng)過提純之后的恩替卡韋中間體，本發(fā)明主要是采用TEMP.催化氧化代替DESS-martin氧化，可以節(jié)省昂貴的馬丁試劑費(fèi)用，且簡(jiǎn)化后處理；對(duì)亞甲基化后產(chǎn)品采用鎂試劑代替Nysted試劑進(jìn)行Wittig反應(yīng)，后處理純化采用混合溶劑結(jié)晶方式替代以往的層析提純方式，利于生產(chǎn)操作和節(jié)省溶劑消耗和周期，大大節(jié)省生產(chǎn)成本和周期，利于生產(chǎn)工業(yè)化進(jìn)行。

盡管已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實(shí)施例，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言，可以理解在不脫離本發(fā)明的原理和精神的情況下可以對(duì)這些實(shí)施例進(jìn)行多種變化、修改、替換和變型，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求及其等同物限定。