本發(fā)明涉及藥物的有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸腎上腺酮的制備方法。

背景技術(shù)：

鹽酸腎上腺酮的化學(xué)名稱為：1-(3,4-二羥苯基)-2-甲氨基乙酮鹽酸鹽，是制備腎上腺素的中間體。國內(nèi)的文獻(xiàn)對(duì)鹽酸腎上腺酮的合成工藝的報(bào)道甚少。由于鹽酸腎上腺酮為合成腎上腺素藥物的中間體，有必要對(duì)其合成工藝進(jìn)行研究并優(yōu)化，以有利于工業(yè)化生產(chǎn)。腎上腺酮的分子結(jié)構(gòu)式如下：

WO 2009/004593報(bào)道了腎上腺素的合成工藝，其合成腎上腺素的中間體不是腎上腺酮，而是芐基腎上腺酮，再通過加氫催化反應(yīng)制備腎上腺素。芐基腎上腺酮的結(jié)構(gòu)式如下：

梁大偉、王悅秋等于2014年8月發(fā)表的文獻(xiàn)《(-)-重酒石酸去甲腎上腺素的合成研究》中描述了鹽酸去甲腎上腺酮(化學(xué)名為：4-(氨基乙酰基)-1,2-鄰苯二酚鹽酸鹽)的合成工藝。去甲腎上腺酮的分子結(jié)構(gòu)式如下：

由于腎上腺酮的分子結(jié)構(gòu)式與去甲腎上腺酮、芐基腎上腺酮的分子結(jié)構(gòu)式相似，因此根據(jù)合成原理可以借鑒去甲腎上腺酮和芐基基腎上腺酮的合成工藝，制備腎上腺酮。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種高純度、高收率的腎上腺酮的制備方法，包括如下步驟：

1)氯乙酰兒茶酚和甲胺的醇溶液在相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下，反應(yīng)生成腎上腺酮；

2)所述腎上腺酮與鹽酸反應(yīng)生成鹽酸腎上腺酮。

其反應(yīng)路線如下：

優(yōu)選的，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽類物質(zhì)；優(yōu)選為四丁基溴化銨、四丁基碘化銨中的至少一種。

優(yōu)選的，所述氯乙酰兒茶酚、甲胺、相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1：(7～11)：(0.015～0.0.03)。反應(yīng)中為確保氯乙酰兒茶酚能充分反應(yīng)完全且反應(yīng)速率快，甲胺需過量投料。甲胺的醇溶液中的醇溶劑直接作為反應(yīng)體系的溶劑，不再另外補(bǔ)加溶劑。

優(yōu)選的，所述甲胺的醇溶液是以甲醇和/或乙醇為溶劑配制而成，優(yōu)選地，所述甲胺的醇溶液中，甲胺的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為28～32％。甲胺氣體在甲醇、乙醇和水中均有溶解性。市場(chǎng)上存在甲胺的醇溶液和甲胺的水溶液兩類。由于甲胺的醇溶液在反應(yīng)中較甲胺的水溶液反應(yīng)活性更強(qiáng)，更有利于反應(yīng)的進(jìn)行，減少雜質(zhì)的生成，因此本發(fā)明優(yōu)選甲胺的醇溶液。

優(yōu)選的，所述步驟1)中的反應(yīng)溫度為20～40℃，優(yōu)選為30℃。若反應(yīng)溫度過高，過高的溫度易使反應(yīng)液中的甲胺揮發(fā)，導(dǎo)致反應(yīng)難以進(jìn)行。若反應(yīng)溫度太低，反應(yīng)慢，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，易產(chǎn)生雜質(zhì)。上述溫度范圍和反應(yīng)時(shí)間既保證反應(yīng)的順利進(jìn)行，還可保證所需的反應(yīng)速度。

優(yōu)選的，所述步驟2)的具體操作為：將所述腎上腺酮進(jìn)入醇類溶劑和鹽酸的混合溶液中，進(jìn)行成鹽；優(yōu)選地，所述醇類溶劑為甲醇和/或乙醇。

優(yōu)選的，所述腎上腺酮與所述鹽酸的物質(zhì)的量之比為1.1～1.3。

優(yōu)選的，成鹽過程中，控制反應(yīng)體系的pH為2～3。

優(yōu)選的，步驟1)和2)均在惰性氣體保護(hù)條件下進(jìn)行。

優(yōu)選的，本發(fā)明的方法包括如下步驟：

1)惰性氣體保護(hù)下，氯乙酰兒茶酚和甲氨的醇溶液在相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化胺或四丁基碘化銨的作用下，于20～40℃反應(yīng)生成腎上腺酮；所述氯乙酰兒茶酚、甲胺、相轉(zhuǎn)移催化劑的物質(zhì)的量之比為1：(7～11)：(0.015～0.0.03)；所述甲胺的醇溶液中，甲胺的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為28～32％；

2)惰性氣體保護(hù)下，將所述腎上腺酮滴加進(jìn)入醇類溶劑和鹽酸的混合溶液中，進(jìn)行成鹽，成鹽過種中，控制反應(yīng)體系的pH為2～3，即得所述鹽酸腎上腺素。

本發(fā)明的方法具有如下有益效果：

本反應(yīng)體系中以甲胺的醇溶液代替純凈的甲胺，反應(yīng)體系中不再加入其它有機(jī)溶劑。本反應(yīng)體系中反應(yīng)物不選擇甲胺氣體，而選擇甲胺溶解在醇中的醇溶液，目的是增加反應(yīng)物料之間的接觸面積并避免采用氣相(甲胺氣體)和固相(氯乙酰兒茶酚)之間的反應(yīng)方式，后者為非均相反應(yīng)且必須采用氣體的載體，反應(yīng)難以進(jìn)行且對(duì)設(shè)備的密閉性有較高要求。甲胺的醇溶液和不溶性固體氯乙酰兒茶酚的反應(yīng)也為非均相反應(yīng)體系，但相比氣-固的非均相反應(yīng)明顯較有優(yōu)勢(shì)。但仍存在反應(yīng)緩慢的缺點(diǎn)，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，雜質(zhì)逐漸增加。為縮短反應(yīng)時(shí)間，盡量減少雜質(zhì)的產(chǎn)生，在反應(yīng)體系中加入相轉(zhuǎn)移催化劑。針對(duì)于該反應(yīng)，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)選擇四丁基溴化胺或四丁基碘化銨效果較佳。腎上腺酮在空氣中易被氧化，尤其是在與空氣接觸下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)物氯乙酰兒茶酚、產(chǎn)物腎上腺酮以及雜質(zhì)均可以氧化，導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生的雜質(zhì)較多，主成分腎上腺酮的含量低，雜質(zhì)多而雜。因此，為避免較多雜質(zhì)的產(chǎn)生，使反應(yīng)在無氧的條件下進(jìn)行。總之，本發(fā)明所述的方法，通過控制反應(yīng)在無氧條件下進(jìn)行，減少了副反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)加入四丁基溴化胺或四丁基碘化銨作為相轉(zhuǎn)移催化劑，加快了反應(yīng)速度，縮短了反應(yīng)時(shí)間，減少了雜質(zhì)的積累，可實(shí)現(xiàn)高收率高純度的鹽酸腎上腺酮的制備。

本發(fā)明利用氯乙酰兒茶酚和甲胺進(jìn)行甲胺化反應(yīng)制備鹽酸腎上腺酮，通過確定合理的反應(yīng)體系以及優(yōu)選工藝參數(shù)，制備得到鹽酸腎上腺酮粗品的純度(HPLC歸一化)≥99.0％，收率≥80.0％。

本發(fā)明的效果是以最佳的反應(yīng)體系和最優(yōu)的工藝參數(shù)，無需精制，實(shí)現(xiàn)了高收率高純度的鹽酸腎上腺酮的制備。

具體實(shí)施方式

以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

本實(shí)施例涉及一種鹽酸腎上腺酮的制備方法，包括如下步驟：

1)將氯乙酰兒茶酚10g(0.054mol)、甲胺的乙醇溶液39g(含甲胺30％，0.378mol)和四丁基碘化銨0.3g(0.0008mol)一起加入到250ml三口反應(yīng)瓶中，30℃攪拌使物料均勻。通入氮?dú)庵脫Q反應(yīng)瓶中的空氣4次后全程通氮?dú)猓跍囟?0℃下反應(yīng)6h，至反應(yīng)液為灰綠色。停止反應(yīng)，過濾，得到灰綠色固體，用無水乙醇洗滌所述灰綠色固體后抽干，得腎上腺酮的灰綠色固體潮品；

2)將腎上腺酮的灰綠色固體潮品加入乙醇和濃鹽酸的混合溶液(乙醇30ml，濃鹽酸9ml)進(jìn)行成鹽反應(yīng)，攪拌，隨時(shí)調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH＝2～3，反應(yīng)液始終渾濁。攪拌0.5h后，過濾，無水乙醇洗滌，得到腎上腺酮鹽酸鹽白色晶體，40℃鼓風(fēng)烘干。

收重9.7g，摩爾收率82.6％，通過HPLC歸一化法測(cè)得其純度為99.2％。

實(shí)施例2

本實(shí)施例涉及一種鹽酸腎上腺酮的制備方法，包括如下步驟：

1)將氯乙酰兒茶酚10g(0.054mol)、甲胺的乙醇溶液61.3g(含甲胺30％，0.594mol)和四丁基碘化銨0.3g(0.0008mol)一起加入到250ml三口反應(yīng)瓶中，30℃攪拌使物料均勻。通入氮?dú)庵脫Q反應(yīng)瓶中的空氣4次后通氮?dú)獗Ｗo(hù)，在溫度30℃下反應(yīng)4h。至反應(yīng)液為灰綠色。停止反應(yīng)，過濾，得到灰綠色固體，用無水乙醇洗滌所述灰綠色固體后抽干，得腎上腺酮；

2)將腎上腺酮的灰綠色固體潮品加入乙醇和濃鹽酸的混合溶液(乙醇30ml，濃鹽酸9ml)進(jìn)行成鹽反應(yīng)，攪拌，隨時(shí)調(diào)反應(yīng)液的pH＝2-3，反應(yīng)液始終渾濁。攪拌0.5h后，過濾，無水乙醇洗滌，得到腎上腺酮鹽酸鹽白色晶體，40℃鼓風(fēng)烘干。

收重10.2g，摩爾收率86.9％，通過HPLC歸一化法測(cè)得其純度為99.2％。

實(shí)施例3

本實(shí)施例涉及一種鹽酸腎上腺酮的制備方法，包括如下步驟：

1)將氯乙酰兒茶酚10g(0.054mol)、甲胺的乙醇溶液39g(含甲胺30％，0.378mol)和四丁基碘化銨0.6g(0.0012mol)一起加入到250ml三口反應(yīng)瓶中，40℃攪拌使物料均勻。通入氮?dú)庵脫Q反應(yīng)瓶中的空氣4次后通氮?dú)獗Ｗo(hù)，保溫30℃下反應(yīng)5h。至反應(yīng)液為灰綠色。停止反應(yīng)，過濾，得到灰綠色固體，用無水乙醇洗滌所述灰綠色固體后抽干，得腎上腺酮；

2)將腎上腺酮的灰綠色固體潮品加入乙醇和濃鹽酸的混合溶液(乙醇30ml，濃鹽酸9ml)進(jìn)行成鹽反應(yīng)，攪拌，隨時(shí)調(diào)反應(yīng)液的pH＝2-3，反應(yīng)液始終渾濁。攪拌0.5h后，過濾，無水乙醇洗滌，得到腎上腺酮鹽酸鹽白色晶體，40℃鼓風(fēng)烘干。

收重9.6g，摩爾收率81.8％，通過HPLC歸一化法測(cè)得其純度為99.2％。

實(shí)施例4

與實(shí)施例1相比，其區(qū)別在于，以四丁基溴化銨作為相轉(zhuǎn)移催化劑，所述步驟1)的反應(yīng)需4.5h完成，所得產(chǎn)品的收重10.0g，摩爾收率85.2％，通過HPLC歸一化法測(cè)得其純度為99.3％。

對(duì)比例1

與實(shí)施例1相比，其區(qū)別在于，反應(yīng)的過程中不添加四丁基碘化銨；所述步驟1)的反應(yīng)需18h完成，所得產(chǎn)品的收重6.8g，摩爾收率57.9％，通過HPLC歸一化法測(cè)得其純度為90.5％。

對(duì)比例2

與實(shí)施例1相比，其區(qū)別在于，以對(duì)甲苯磺酸作為相轉(zhuǎn)移催化劑，所述步驟1)的反應(yīng)需16h完成，所得產(chǎn)品的收重7.2g，摩爾收率61.4％，通過HPLC歸一化法測(cè)得其純度為92.6％。

對(duì)比例3

與實(shí)施例1相比，其區(qū)別在于，反應(yīng)的過程中不進(jìn)行無氧保護(hù)；所述步驟1)的反應(yīng)需12h完成，所得產(chǎn)品的收重7.5g，摩爾收率63.9％，通過HPLC歸一化法測(cè)得其純度為94.8％。

雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明、具體實(shí)施方式及試驗(yàn)，對(duì)本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對(duì)之作一些修改或改進(jìn)，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。