維帕他韋中間體9-溴-3-(2-溴乙?；?-10，11-二氫-5H-二苯并[c，g]色烯-8(9h)-酮的制備方法
背景技術：
丙型肝炎病毒(hepatitis virus C，HCV)感染嚴重危害人類健康，是輸血后肝炎的主要病因之一。目前，全世界丙型肝炎感染率為3％。由此推算約有1.7億至2.0億人為丙型肝炎病毒感染者，每年新增感染者約為350萬人。目前，以NS5A為抗病毒靶點的研究已成為抗HCV領域的熱點。維帕他韋(CAS：1377049-84-7)作為吉利德開發(fā)的一款新型NS5A型丙肝特效藥，具有廣大的市場前景。
9-溴-3-(2-溴乙?；?-10，11-二氫-5H-二苯并[c，g]色烯-8(9h)-酮是合成維帕他韋的重要中間體，目前WO2015191437A1公開的方法是由化合物I出發(fā)，經(jīng)路線一4步反應得到。該方法反應路線長，總收率較低，副產(chǎn)物較多，成本高，不太適合工業(yè)放大生產(chǎn)。
路線一：
專利WO2015191437A1中還涉及兩種9-溴-3-(2-溴乙?；?-10，11-二氫-5H-二苯并[c，g]色烯-8(9h)-酮的制備方法，反應路線如下：
路線二：
路線三：
其中路線二所用三甲基乙炔基硅價格昂貴，反應時間長，副產(chǎn)物多，后處理方式過于復雜；路線三路線過長，收率低。兩者均不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術方法中9-溴-3-(2-溴乙?；?-10，11-二氫-5H-二苯并[c，g]色烯-8(9h)-酮合成的反應路線過長，總收率低，副產(chǎn)物多，成本高等問題，提供一種新的制備方法，該方法質(zhì)量穩(wěn)定，收率高，后處理簡單，原料價格較低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明通過以下技術方案實現(xiàn)一種維帕他韋中間體9-溴-3-(2-溴乙?；?-10，11-二氫-5H-二苯并[c，g]色烯-8(9h)-酮(中間體A)的合成方法，包括以下步驟：
步驟一，化合物I與2-乙烯氧基乙醇在鈀催化劑作用下生成化合物II。
步驟二，化合物II在酸性條件下水解生成化合物III。
步驟三，化合物III在三溴吡啶作用下溴代生成中間體A。
作為上述技術方案的優(yōu)選方案，步驟一中，化合物II的合成過程如下：取化合物I，2-乙烯氧基乙醇，乙酸鈀，1，3-雙(二苯基膦)丙烷，碳酸鉀于溶劑中回流反應至反應完全，反應液不經(jīng)處理直接用于下步反應。
進一步優(yōu)選的，所述化合物I、2-乙烯氧基乙醇、乙酸鈀、1，3-雙(二苯基膦)丙烷，碳酸鉀的摩爾比為1∶(1.0～3.0)∶(0.03～0.10)∶(0.05～0.15)∶(1.0～1.5)。所述的溶劑選自水，DMF，DMA，仲丁醇正丁醇，四氫呋喃，乙酸乙酯。本發(fā)明優(yōu)選溶劑為水，化合物1與水的質(zhì)量體積比為1∶(5.0～10.0)。反應溫度為80～105℃，本發(fā)明優(yōu)選溫度為90～95℃。
作為上述技術方案的優(yōu)選方案，步驟二中，化合物III的合成過程如下：將步驟一反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，滴加強酸，反應完全后用乙酸乙酯萃取反應液，用10％碳酸鉀溶液洗滌有機層，有機層干燥濃縮，用甲醇重結(jié)晶，過濾得到化合物III。
進一步優(yōu)選的，所述強酸選自鹽酸，硫酸，磷酸，三氟乙酸，本發(fā)明優(yōu)選強酸為濃鹽酸。所述濃鹽酸質(zhì)量分數(shù)為37％，化合物I與濃鹽酸的質(zhì)量體積比為1∶(0.8～1.5)。所述化合物III重結(jié)晶所用溶劑選自甲醇，乙醇，正丁醇，四氫呋喃，乙腈。本發(fā)明優(yōu)選溶劑為甲醇，化合物III與甲醇的質(zhì)量體積比為1∶(3～5)
作為上述技術方案的優(yōu)選方案，步驟三中，中間體A的合成過程如下：取化合物III，三溴吡啶溶解于二氯甲烷/甲醇混合溶劑中，氮氣保護下進行反應，反應完全后冷卻反應液，過濾，濾餅用甲醇重結(jié)晶，過濾得中間體A。
進一步優(yōu)選的，所述中間體A重結(jié)晶所用溶劑選自甲醇，乙醇，正丁醇，乙酸乙酯，乙腈。本發(fā)明優(yōu)選溶劑為甲醇，化合物III與甲醇的質(zhì)量體積比為1∶(3～6)。
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的有益效果如下：
(1)本發(fā)明以化合物I為原料經(jīng)三步反應得到中間體A，縮短了反應路線，總收率達到約80％，遠高于已報道總收率。
(2)本發(fā)明合成路線的原料2-乙烯氧基乙醇與原專利原料乙烯基三氟硼酸鉀相比便宜易得。
(3)本發(fā)明合成路線和已報道的合成路線相比，反應容易操作，后處理簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
(4)本發(fā)明合成路線與已報道的合成路線相比，避免了使用刺激性的NBS，降低了對合成人員的保護要求。
因此，本發(fā)明的合成工藝具有原料價廉易得，路線短，收率高，易操作，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)點。
具體實施方式
下列實例進一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。
實施例：
實施例1 化合物III的制備
取化合物I(20.03g，70mmol)，2-乙烯氧基乙醇(9.36g，108mmol)，乙酸鈀(0.80g，3.6mmol)，1，3-雙(二苯基膦)丙烷(2.96g，7.2mmol)，碳酸鉀(14.56g，104mmol)在200ml水中攪拌均勻，95℃回流反應1.5h，反應完全，冷卻至室溫，向反應液中加入100ml乙酸乙酯，攪拌5min，緩慢滴加37％濃鹽酸16ml，滴畢，攪拌反應1h，反應完全后加入乙酸乙酯200ml，分液，取有機層用10％碳酸鉀水溶液洗滌一次，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得化合物III(19.62g，96％)，加入67ml甲醇在65℃下回流10min，緩慢冷卻至室溫析晶1h，過濾得化合物III(18.62g，91％)：MS(ESI)m/z 293[M+H]+，1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.03-7.97(m，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.64(s，1H)，7.66(s，1H)，5.20(s，2H)，2.78-2.76(m，2H)，2.69-2.64(m，2H)，2.63(s，3H).2.21-2.09(m，2H)。
實施例2 化合物III的制備
取化合物I(5.03g，18mmol)，2-乙烯氧基乙醇(2.34g，27mmol)，乙酸鈀(0.20g，0.9mmol)，1，3-雙(二苯基膦)丙烷(0.74g，1.8mmol)，碳酸鉀(3.64g，26mmol)在50mlDMF中攪拌均勻，95℃回流反應2h，反應完全，冷卻至室溫，向反應液中加入50ml乙酸乙酯，50ml水，攪拌5min，緩慢滴加37％濃鹽酸4ml，滴畢，攪拌反應1h，反應完全后加入乙酸乙酯50ml，分液，取有機層用10％碳酸鉀水溶液洗滌一次，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得化合物III(4.88g，95％)，加入20ml甲醇在65℃下回流10min，緩慢冷卻至室溫析晶1h，過濾得化合物III(4.47g，87％)。
實施例3 化合物III的制備
取化合物I(5.05g，18mmol)，2-乙烯氧基乙醇(2.34g，27mmol)，乙酸鈀(0.20g，0.9mmol)，1.3雙(二苯基膦)丙烷(0.74g，1.8mmol)，碳酸鉀(3.65g，26mmol)在50ml仲丁醇中攪拌均勻，95℃回流反應2.5h，反應完全，冷卻至室溫，濃縮除去溶劑，同反應液中加入25ml乙酸乙酯，50ml水.攪拌5min，緩慢滴加37％濃鹽酸4ml，滴畢，攪拌反應1h，反應完全后加入乙酸乙酯50ml，分液，取有機層用10％碳酸鉀水溶液洗滌一次，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得化合物III(4.83g，94％)，加入20ml甲醇在65℃下回流10min，緩慢冷卻至室溫析晶1h，過濾得化合物III(4.21g，82％)。
實施例4 中間體A的制備
取化合物III(18.02g，62mmol)，三溴吡啶(43.44g，136mmol)溶于9∶1二氯甲烷/甲醇150ml中，氮氣保護，加熱至35℃，攪拌反應50min反應完全，將反應液冷卻至10℃，過濾得中間體A(25.83g，93％)，加入100ml甲醇在65℃下回流15min，緩慢冷卻至室溫析晶2h，過濾，濾餅用10ml甲醇洗滌，40℃干燥得到中間體A(24.44g，88％)：MS(ESI)m/z 449[M+H]+1，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.0343-8.0102(d1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.72(s，1H)，7.67(s，1H)，5.195(s，2H)，4.74(t，1H)，4.44(s，2H)3.39-3.29(m，1H)，2.98-2.92(m，1H)，2.54-2.50(m，2H)。