本發(fā)明涉及一種抗心律失常藥物中間體的制備方法，具體涉及一種鹽酸胺碘酮中間體2-丁基-3-(4-羥基-3,5-二碘苯甲酰)苯并呋喃的制備方法。

背景技術(shù)：

鹽酸胺碘酮(ADHC)是目前最常用的抗心律失常藥物之一，臨床上主要用于室上性和室性快速型心律失常，也用于各種器質(zhì)性心臟病、急性冠狀動脈綜合征等，可作為有癥狀性房顫伴左室功能不全或慢性心衰的一線治療用藥。

心律失常是臨床常見疾病，它既可以單獨發(fā)生也可以與心血管病伴發(fā)，甚至可以突然發(fā)作而引起猝死，一直是臨床上的治療難題。ADHC、心律寧及普魯卡因是治療心率失常的常用藥物，但其抗心律失常的同時致心律失常發(fā)生率卻不一樣，因此，臨床上選擇相對安全有效的抗心律失常藥物是至關(guān)重要的。ADHC可降低室性心律失常的發(fā)生及心律失常死亡的危險，其致心律失常作用小，負性肌力作用輕或無，具有抗缺血作用，不產(chǎn)生室內(nèi)傳導阻滯，這些都是其它的抗心律失常藥物所不具備的。ADHC已成為AMI伴室性快速性心率失常、梗死后室性心率失常、心力衰竭伴心律失常、心源性猝死預防的首選藥物。

2-丁基-3-(4-羥基-3,5-二碘苯甲酰)苯并呋喃是鹽酸胺碘酮(ADHC)的重要中間體。該中間體的制備的主要技術(shù)措施可以分為以下幾類：

1.利用有機堿加熱反應(yīng)，如俄羅斯專利2186063，以醋酸鈉和碳酸氫鈉為縛酸劑，在甲醇中回流的操作來碘代。但是高溫降低了碘代的選擇性，同時使反應(yīng)收率降低。

2.美國專利US 6103708以氫氧化鈉為縛酸劑，用碘單質(zhì)0度反應(yīng)，結(jié)果反應(yīng)的收率只有47％。低收率限制了該方法的使用。

3.中國專利CN1858042以碳酸鉀為縛酸劑，通過雙氧水氧化的方法增加碘代效率，但是反應(yīng)需要80-85度加熱下進行，碘代選擇性不好。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本發(fā)明的目的是提出一種鹽酸胺碘酮中間體2-丁基-3-(4-羥基-3,5-二碘苯甲酰)苯并呋喃的制備方法，解決鹽酸胺碘酮工業(yè)化過程的難點。

本發(fā)明的上述目的，其得以實現(xiàn)的技術(shù)解決方案是：一種鹽酸胺碘酮中間體2-丁基-3-(4-羥基-3,5-二碘苯甲酰)苯并呋喃的制備方法，其特征在于：將碘與2-丁基-3-(4-羥基苯甲酰)苯并呋喃按摩爾比1.0～4.0：1混合，在氧化劑和縛酸劑的作用下與溶劑室溫反應(yīng)15～50小時，溶劑是C1～6脂肪族醇類溶劑，制得鹽酸胺碘酮中間體2-丁基-3-(4-羥基-3,5-二碘苯甲酰)苯并呋喃。

作為上述技術(shù)方案的進一步優(yōu)化方案：其中所述縛酸劑為碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈉中的一種。

本發(fā)明技術(shù)方案的應(yīng)用實施，較之于現(xiàn)有技術(shù)的生產(chǎn)制造路線，具有如下顯著而可見的效果：通過原料選取、配比、催化劑的選用及反應(yīng)條件的合理控制，簡化了鹽酸胺碘酮中間體2-丁基-3-(4-羥基-3,5-二碘苯甲酰)苯并呋喃的生產(chǎn)工藝，提高了操作便利性、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性，并且適于投入大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，增大了產(chǎn)品的產(chǎn)能。反應(yīng)在常溫下進行，節(jié)省了能源，同時與0℃和高溫反應(yīng)相比較，碘代選擇性和反應(yīng)收率均有大幅度提高，有效地節(jié)省了成本。

具體實施方式

以下便結(jié)合實施例，對本發(fā)明的具體實施方式作進一步的詳述，以使本發(fā)明技術(shù)方案更易于理解、掌握。

實施例1：將2-丁基-3-(4-羥基苯甲酰)苯并呋喃500克(1.7mol)，碳酸鉀124克(0.9mol),453克腆(1.7mol)投入5升反應(yīng)瓶中，加2公斤甲醇，攪拌全溶，室溫反應(yīng)50小時。用濃鹽酸調(diào)pH＝1，抽濾，水洗濾餅即得淡黃色2-丁基-3-(4-羥基-3,5-二碘苯甲酰)苯并呋喃，真空干燥得干品811克，收率為87.3％。制得的產(chǎn)品元素分析如下：理論值：C,41.78％；H,2.95％；I,46.47％；O,8.79％；測量值：C,41.77％；H,2.96％；I,46.50％；O,8.76％

實施例2：將2-丁基-3-(4-羥基苯甲酰)苯并呋喃500克(1.7mol)，氫氧化鉀50.4克(0.9mol),1132.5克腆(4.25mol)投入5升反應(yīng)瓶中，加2公斤乙醇，攪拌全溶，室溫反應(yīng)30小時。用濃鹽酸調(diào)pH＝1，抽濾，水洗濾餅即得淡黃色2-丁基-3-(4-羥基-3,5-二碘苯甲酰)苯并呋喃，真空干燥得干品832克，收率為89.6％。制得的產(chǎn)品元素分析如下：理論值：C,41.78％；H,2.95％；I,46.47％；O,8.79％；測量值：C,41.79％；H,2.97％；I,46.47％；O,8.75％

實施例3：將2-丁基-3-(4-羥基苯甲酰)苯并呋喃500克(1.7mol)，氫氧化鈉36克(0.9mol),1812克腆(6.8mol)投入5升反應(yīng)瓶中，加2公斤丙醇，攪拌全溶，室溫反應(yīng)15小時。用濃鹽酸調(diào)pH＝1，抽濾，水洗濾餅即得淡黃色2-丁基-3-(4-羥基-3,5-二碘苯甲酰)苯并呋喃，真空干燥得干品827克，收率為89.1％。制得的產(chǎn)品元素分析如下：理論值：C,41.78％；H,2.95％；I,46.47％；O,8.79％；測量值：C,41.78％；H,2.96％；I,46.47％；O,8.78％

實施例4：將2-丁基-3-(4-羥基苯甲酰)苯并呋喃500克(1.7mol)，氫氧化鈉36克(0.9mol),1132.5克腆(4.25mol)投入5升反應(yīng)瓶中，加2公斤丙醇，攪拌全溶，室溫反應(yīng)15小時。用濃鹽酸調(diào)pH＝1，抽濾，水洗濾餅即得淡黃色2-丁基-3-(4-羥基-3,5-二碘苯甲酰)苯并呋喃，真空干燥得干品829克，收率為89.3％。制得的產(chǎn)品元素分析如下：理論值：C,41.78％；H,2.95％；I,46.47％；O,8.79％；測量值：C,41.80％；H,2.94％；I,46.47％；O,8.78％

實施例5：將2-丁基-3-(4-羥基苯甲酰)苯并呋喃500克(1.7mol)，氫氧化鉀50.4克，碳酸鉀60克,1132.5克腆(4.25mol)投入5升反應(yīng)瓶中，加2公斤乙醇、丙醇混合物，攪拌全溶，室溫反應(yīng)30小時。用濃鹽酸調(diào)pH＝1，抽濾，水洗濾餅即得淡黃色2-丁基-3-(4-羥基-3,5-二碘苯甲酰)苯并呋喃，真空干燥得干品834克，收率為89.8％。制得的產(chǎn)品元素分析如下：理論值：C,41.78％；H,2.95％；I,46.47％；O,8.79％；測量值：C,41.80％；H,2.94％；I,46.45％；O,8.80％

實施例6：將2-丁基-3-(4-羥基苯甲酰)苯并呋喃500克(1.7mol)，氫氧化鉀25克(0.9mol),1132.5克腆(4.25mol)投入5升反應(yīng)瓶中，加2公斤乙醇，攪拌全溶，室溫反應(yīng)30小時。用濃鹽酸調(diào)pH＝1，抽濾，水洗濾餅即得淡黃色2-丁基-3-(4-羥基-3,5-二碘苯甲酰)苯并呋喃，真空干燥得干品832克，收率為89.6％。制得的產(chǎn)品元素分析如下：理論值：C,41.78％；H,2.95％；I,46.47％；O,8.79％；測量值：C,41.80％；H,2.95％；I,46.45％；O,8.79％。