本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種氧化十二烷酰三甲銨乙酯化合物的制備及其制藥用途，確切地說，涉及該種化合物作為單獨(dú)使用或與其它活性化合物合用在制備抗艾滋的藥物方面的制藥用途。
背景技術(shù)：
月桂酸單甘酯(Glycerol Monolaurate，簡稱GML)又稱十二酸單甘酯，是一種國際公認(rèn)的新型、安全、高效的廣譜型抑菌防腐劑。月桂酸單甘酯天然存在于母乳與美洲蒲葵中，無毒，無腐蝕。但缺點(diǎn)是不溶于水，限制了其應(yīng)用效果與范圍。
在明尼蘇達(dá)大學(xué)的研究人員發(fā)表于英國《自然》雜志上的報(bào)告顯示，已證實(shí)GML可以抑制機(jī)體產(chǎn)生先天性免疫應(yīng)答反應(yīng)，阻止SIV/HIV使用進(jìn)入感染區(qū)域的T細(xì)胞，作為能源場(chǎng)所，進(jìn)而大量自我復(fù)制并擴(kuò)散至全身。發(fā)現(xiàn)GML對(duì)HIV表現(xiàn)出明顯的抑制性與預(yù)防性。
但在GML的醫(yī)學(xué)應(yīng)用上，因其HLB值較低，僅可作為外用涂抹，無法直接進(jìn)行體液注射。所以也無法達(dá)到深入病灶的療效。因此需要合成一種新型單體小分子化合物打破此限制，使其能混溶進(jìn)入生物體體液中，從而切斷HIV病毒對(duì)T細(xì)胞的感染控制。
在新型、高效、無毒的食品防腐劑研發(fā)過程中(CN201611125462.1)，本發(fā)明申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)了其中一種單體小分子化合物其更大應(yīng)用前景在生理醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，能對(duì)HIV病毒形成更為有效的抑制。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的一個(gè)目的是為了解決背景技術(shù)中的不足，合成能混溶進(jìn)入生物體體液中，進(jìn)而切斷HIV病毒對(duì)T細(xì)胞感染控制的新型單體小分子化合物，提供一種氧化十二烷酰三甲銨乙酯化合物。圖1為這種氧化十二烷酰三甲銨乙酯化合物的結(jié)構(gòu)式。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供這種氧化十二烷酰三甲銨乙酯化合物的合成方法。
本發(fā)明提供一種能有效阻斷HIV病毒在人體內(nèi)所引發(fā)的免疫系統(tǒng)信號(hào)反應(yīng)和炎癥反應(yīng)等屬先天性免疫應(yīng)答反應(yīng)的藥物或藥物組合物。
本發(fā)明提供一種抗艾滋病毒的活性成分，針對(duì)人類免疫缺陷疾病病毒的藥物或藥物組合物。
本發(fā)明所述式(I)化合物的制備方法，所述方法包括：
在水溶液中，于堿催化下，式(II)月桂酸單甘油酯化合物與式(III)三甲銨乙酯化合物發(fā)生反應(yīng)，從而得到式(I)化合物；
所述反應(yīng)原理如下：
其中，為碳數(shù)12的脂肪酰基基團(tuán)。
所述堿性催化劑優(yōu)選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、硅酸鈉中的一種。
所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為60～85℃。
所述反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為10～25min。
本發(fā)明公開的式(I)化合物作為一種抗艾滋病毒活性成分，可與其它的藥物活性成分聯(lián)合使用。
本發(fā)明式(I)化合物以足以在沒有嚴(yán)重毒性效應(yīng)下將體內(nèi)治療量的化合物遞送給患者的量包含于藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑中?？捎糜谶@些藥物組合物的藥學(xué)可接受的載體通常為本領(lǐng)域所知。它們包括但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、緩沖物質(zhì)(例如磷酸鹽)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、溶劑、鹽或電解質(zhì)(例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、硅酸鹽)、膠態(tài)二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、基于纖維素的物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、油、聚乙烯-聚氧基丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。藥學(xué)可接受的媒介物可包含多于一種賦形劑的混合物，其中可選擇組分和比率從而優(yōu)化制劑的預(yù)期特征，包括但不限于儲(chǔ)存期、穩(wěn)定性、藥物裝載、遞送部位、溶出度、自乳化、釋放速率和釋放部位的控制以及代謝。
通過本領(lǐng)域已知的多種技術(shù)可制備制劑。制劑技術(shù)的實(shí)例可參見文獻(xiàn)出版物和教科書。如果靜脈內(nèi)給藥，載體可以是生理鹽水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。本發(fā)明的無菌可注射形式的組合物可以是水或油的懸浮液。根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)，使用合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑可配制這些懸浮液。所述無菌可注射制品還可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如1，3-丁二醇的溶液?？墒褂玫膶儆诳山邮艿拿浇槲锖腿軇┦撬?、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發(fā)油方便地用作溶劑或助懸介質(zhì)。為此目的，可使用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成的單酸甘油酯或甘油二酯。脂肪酸(例如油酸)和其甘油酯衍生物用于制備可注射制劑，由于其為天然藥學(xué)可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，特別是它們的聚氧乙基化的形式。這些油溶液或懸浮液還可包含長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或相似的分散劑，其通常用于藥學(xué)可接受的劑量形式(包括乳劑和混懸劑)的配制。還可為了制劑而使用其他通常使用的表面活性劑(例如吐溫、司盤和其他的表面活性乳化劑)或者通常用于藥學(xué)可接受的固體、液體或其他劑量形式的制備的生物利用度增強(qiáng)劑。
藥物組合物中活性化合物的濃度依賴于藥物的吸收、失活和排泄的速率以及本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的其他因素。應(yīng)注意，劑量值還將依據(jù)待改善的疾患的嚴(yán)重性而變化。應(yīng)進(jìn)一步了解，對(duì)于任何特定的個(gè)體，應(yīng)根據(jù)個(gè)體的需要以及管理或監(jiān)督組合物給藥的人的專業(yè)判斷，隨時(shí)調(diào)整具體的劑量方案，并且本文所述的劑量范圍僅為示例并且無意限制要求保護(hù)的組合物的范圍或?qū)嵺`。所述活性成分可一次給藥或可分為多個(gè)較小劑量以變化的時(shí)間間隔給藥。
口服是用于全身遞送的給藥所述活性化合物的一種模式?？诜M合物通常會(huì)包括惰性稀釋劑或可食用的載體。它們可密封于明膠膠囊劑中或壓制成片劑。為了口服治療給藥，可將所述活性化合物與賦形劑摻在一起，并用于片劑、錠劑或膠囊劑的形式?？砂帉W(xué)相容的粘合劑和/或輔劑材料作為組合物的部分。
片劑、丸劑、膠囊劑、錠劑以及類似劑型可含有任何以下的成分或相似性質(zhì)的化合物：粘合劑，例如微晶纖維素、黃蓍樹膠或明膠；賦形劑，例如淀粉或乳糖；崩解劑，例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；潤滑劑，例如硬脂酸鎂或Sterotes；助流劑，例如膠體二氧化硅；甜味劑，例如蔗糖或糖精；或者矯味劑，例如薄荷、水楊酸甲酯或橘子香料(orangeflavoring)。
當(dāng)劑量單位形式是膠囊劑時(shí)，除了以上類型的材料，其還可含有液體載體，例如脂肪油。此外，劑量單位形式可含有改良劑量單位的物理形式的多種其他的材料，例如糖包衣、紫膠或其他的腸溶劑。
所述化合物或其鹽可作為酏劑、混懸劑、糖漿劑、糯米紙囊劑(wafer)、口香糖或類似藥劑的組分來給藥。除所述活性化合物以外，糖漿還可含有作為甜味劑的蔗糖和某些防腐劑、染料和著色劑和矯味劑。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述活性化合物與載體一起制備，所述載體會(huì)保護(hù)所述化合物免于從體內(nèi)快速消除，例如控釋制劑，包括植入劑和微膠囊化遞送系統(tǒng)?？墒褂每缮锝到獾?、生物相容的聚合物，例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。制備這樣的制劑的方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是明顯的。所述材料還可從AlzaCorporation和Nova Pharmaceuticals，Inc商購。還優(yōu)選脂質(zhì)體懸浮液(包括靶向用病毒抗原的單克隆抗體感染的細(xì)胞的脂質(zhì)體)作為藥學(xué)可接受的載體。這些可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如參見美國專利4,522,811(其通過整體引用在此并入)。例如，脂質(zhì)體制劑可如下制備：將合適的脂質(zhì)(例如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰膽堿、arachadoyl磷脂酰膽堿(arachadoylphosphatidyl choline)和膽固醇)溶解于無機(jī)溶劑，然后蒸發(fā)所述無機(jī)溶劑，在容器表面上留下干燥脂質(zhì)的薄膜。然后將所述化合物的水溶液引入容器。然后手動(dòng)旋轉(zhuǎn)所述容器從而使脂質(zhì)材料離開所述容器的邊緣并且分散脂質(zhì)聚集體(lipid aggregates)，由此形成脂質(zhì)體懸浮液。
局部應(yīng)用的合適的媒介物或載體可通過常規(guī)技術(shù)制備，例如應(yīng)用于直腸、陰道、鼻或口腔粘膜的洗劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、酊劑、噴霧劑、散劑、糊劑、緩釋透皮藥貼、栓劑。除了以上列舉的用于全身施用的其他材料外，可使用增稠劑、軟化劑和穩(wěn)定劑制備局部用組合物。增稠劑的實(shí)例包括凡士林、蜂蠟、黃原膠或聚乙烯，濕潤劑諸如山梨醇、軟化劑諸如礦物油、羊毛脂和其衍生物或角鯊烯。
具體實(shí)施方式
下面對(duì)本發(fā)明的各個(gè)方面和特點(diǎn)作進(jìn)一步的描述。
在本發(fā)明化合物的制備中所采用的起始原料是已知的、能夠根據(jù)已知方法制備的或者可商購獲得的。
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的合成方法進(jìn)一步說明，僅用于舉例說明本發(fā)明，不以任何方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制。
實(shí)施例1：
實(shí)施步驟如下：一種氧化十二烷酰三甲銨乙酯化合物的制備方法，包括以下步驟：在300ml水中，邊攪拌邊加入0.03mol月桂酸單甘油酯與0.15mol甜菜堿(摩爾比為1∶5)，并加入0.6mol氫氧化鈉為催化劑，在85℃下反應(yīng)20min。反應(yīng)結(jié)束后，所得反應(yīng)液先用篩網(wǎng)過濾除去不溶物，再將反應(yīng)液靜置冷卻至10℃，待氧化十二烷酰三甲銨乙酯化合物降溫凝結(jié)呈半透明狀，用紗布過濾，將產(chǎn)物與反應(yīng)液分離，反復(fù)水洗純化產(chǎn)物，即獲得目標(biāo)產(chǎn)物氧化十二烷酰三甲銨乙酯化合物。