本發(fā)明涉及一種抗病毒活性中間體5,7位取代的1h-苯并[e][1,4]二氮雜-2(3h)-酮衍生物的制備方法。

背景技術(shù)：

目前病毒感類疾病正在嚴(yán)重危害人類健康及生命，就當(dāng)前醫(yī)療來(lái)看，并沒(méi)有抗病毒的特效藥，多數(shù)通過(guò)提高自身免疫來(lái)戰(zhàn)勝病毒，因此越來(lái)越多的病毒感染患者，面臨了生死邊緣。迄今為止全球已發(fā)現(xiàn)的病毒已超過(guò)3000種，并且新的病毒仍在不斷被發(fā)現(xiàn)。因此越來(lái)越多的醫(yī)藥工作者投入到抗病毒藥物的研究中。

目前針對(duì)該類物質(zhì)報(bào)道情況調(diào)查，查閱類似化合物合成方法中，其中專利ep0491218a1報(bào)道：

該專利通過(guò)溴乙酰溴以及液氨，兩步反應(yīng)形成此類物質(zhì)，反應(yīng)中液氨操作性差，給工業(yè)化生產(chǎn)帶來(lái)較大困難。

專利us5714127a及us5702672a中提及路線：

該路線中所用原料2-(亞氨基(噻吩-2-基)甲基)苯胺并非市場(chǎng)常見(jiàn)原料，其購(gòu)買途徑極少，而查閱相關(guān)方法，也較難合成該化合物，對(duì)工業(yè)化生產(chǎn)而言，一種常見(jiàn)廉價(jià)的原料至關(guān)重要。

通過(guò)研究，本發(fā)明運(yùn)用氯乙酰氯代替價(jià)格昂貴的溴乙酰溴，同時(shí)運(yùn)用操作更簡(jiǎn)單的氨水來(lái)代替液氨，運(yùn)用廉價(jià)底物2-氨基-5-甲氧基苯甲酸作為起始原料，研發(fā)一種化合物取代1h-苯并[e][1,4]二氮雜-2(3h)-酮衍生物的制備方法并放大化生產(chǎn)，具有重要意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

目的：為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供一種5,7位取代的1h-苯并[e][1,4]二氮雜-2(3h)-酮衍生物的制備方法，以取代2-氨基苯甲酸為原料，通過(guò)一鍋法環(huán)化和鋰試劑開(kāi)環(huán)，用氯乙酰氯成環(huán)等步驟，得到取代1h-苯并[e][1,4]二氮雜-2(3h)-酮衍生物。本發(fā)明為一系列抗病毒活性中間體提供了一個(gè)全新的工藝制備方法，反應(yīng)步驟容易控制，能夠?qū)崿F(xiàn)穩(wěn)定的工業(yè)化生產(chǎn)制備。

技術(shù)方案：為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：

一種具有抗病毒活性中間體的制備方法，其特征在于，所述抗病毒活性中間體為取代1h-苯并[e][1,4]二氮雜-2(3h)-酮衍生物，其分子結(jié)構(gòu)式如下：

其中r1是羥基、甲氧基或鹵素，鹵素優(yōu)選氯；r2是o或者s；

合成路線如下：

其中r1是羥基、甲氧基或鹵素，鹵素優(yōu)選氯；r2是o或者s；

具體包括以下步驟：

步驟1)化合物i結(jié)構(gòu)式如下：

其中r1是羥基、甲氧基或鹵素，鹵素優(yōu)選為氯；r2是o或者s；

步驟1)以取代2-氨基苯甲酸為原料，通過(guò)一鍋法醋酸環(huán)化后，鋰試劑開(kāi)環(huán)上雜環(huán)，得到化合物i；

步驟2)化合物i在氫氧化鈉作用下，脫去醋酸根得到苯胺類化合物ii；

步驟3)苯胺類化合物ii與氯乙酰氯，在堿的作用下，取代反應(yīng)形成化合物iii；

步驟4)化合物iii低溫下與氨水作用，形成氨基化合物iv；

步驟5)氨基化合物iv在三甲基乙酸作用下，關(guān)環(huán)，形成取代的1h-苯并[e][1,4]二氮雜-2(3h)-酮衍生物(v)。

步驟1)中，運(yùn)用醋酸酐及有機(jī)鋰試劑，一鍋法完成化合物i的制備，所用鋰試劑為正丁基鋰、叔丁基鋰、甲基鋰中的一種或兩種以上混合物，反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的一種或兩種以上混合溶劑，反應(yīng)溫度為-80-0℃，反應(yīng)時(shí)間為3-8小時(shí)。

步驟2)中，反應(yīng)溶劑為水、甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或兩種以上混合溶劑，反應(yīng)溫度為80-120℃，反應(yīng)時(shí)間為5-8小時(shí)。

步驟3)中，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、丙酮、乙腈中的一種或兩種以上混合溶劑，堿為碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的一種或兩種以上混合堿，反應(yīng)溫度為0-25℃，反應(yīng)時(shí)間為5-15小時(shí)。

步驟4)中，反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃中的一種或兩種以上混合溶劑，反應(yīng)溫度為-30-0℃，反應(yīng)時(shí)間為5-10小時(shí)。

步驟5)中，反應(yīng)溶劑為苯、甲苯、二甲苯中的一種或兩種以上混合溶劑，反應(yīng)溫度為80-140℃，反應(yīng)時(shí)間為8-12小時(shí)。

有益效果：本發(fā)明提供的5,7位取代的1h-苯并[e][1,4]二氮雜-2(3h)-酮衍生物的制備方法，為一系列抗病毒活性中間體提供了一個(gè)全新的工藝制備方法，反應(yīng)步驟容易控制，能夠?qū)崿F(xiàn)穩(wěn)定的工業(yè)化生產(chǎn)制備。本發(fā)明運(yùn)用氯乙酰氯代替價(jià)格昂貴的溴乙酰溴，同時(shí)運(yùn)用操作更簡(jiǎn)單的氨水來(lái)代替液氨，運(yùn)用廉價(jià)底物2-氨基-5-甲氧基苯甲酸作為起始原料，研發(fā)一種化合物取代1h-苯并[e][1,4]二氮雜-2(3h)-酮衍生物的制備方法并放大化生產(chǎn)，具有重要意義。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更進(jìn)一步的說(shuō)明。

抗病毒活性中間體，通式v所示化合物5,7位取代的1h-苯并[e][1,4]二氮雜-2(3h)-酮衍生物的制備方法：

實(shí)施例一：將呋喃(2.4g，35mmol)溶于2-甲基四氫呋喃溶液中，反應(yīng)降溫至-78℃后，滴加正丁基鋰(24ml)，反應(yīng)升溫至0℃攪拌。同時(shí)2-氨基-5-甲氧基苯甲酸(5g，29.9mmol)和乙酸酐(4.6g，44.85mmol)溶于2-甲基四氫呋喃溶液，升溫至回流。將上述呋喃溶液滴加入該溶液中，并保持回流反應(yīng)，tlc中控反應(yīng)至反應(yīng)完全。得到化合物i粗品，正己烷打漿得到精品i。

實(shí)施例二：三口燒瓶中加入化合物i(7.93g，30.58mmol)，水(20g)，甲醇(39.5ml)和20％naoh(14.78ml)，反應(yīng)升溫至90℃攪拌5～6小時(shí)，tlc中控反應(yīng)結(jié)束，降溫?cái)嚢?，逐漸析出固體，再加入50ml水，打漿攪拌30分鐘，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，再用正己烷洗滌，油泵拉干得化合物ii。

實(shí)施例三：三口燒瓶中加入化合物ii(5g，23.12mmol)，50mldcm，nahco3(8.56g,92.48mmol)和氯乙酰氯(2.97ml,34.22mmol)，反應(yīng)氮?dú)獗Ｗo(hù)，5～10℃攪拌大約10小時(shí)，tlc中控反應(yīng)結(jié)束，加入50ml水?dāng)嚢璺忠?，有機(jī)相用水洗滌1次，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干得化合物iii。

實(shí)施例四：三口燒瓶中加入60ml氨水，降溫至-20℃,加入化合物iii(6.0g,20.46mmol)，加完后，在此溫度下攪拌至反應(yīng)完全，旋去溶劑，得化合物iv；

實(shí)施例五：化合物iv(5.7g，20.80mmol)，三甲基乙酸(1.18g)和80ml二甲苯，反應(yīng)升溫回流攪拌過(guò)夜，tlc中控反應(yīng)結(jié)束，加入甲基叔丁醚和飽和碳酸氫鈉水溶液，萃取分液，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干得化合物v。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出：對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。