本發(fā)明涉及一種微反應(yīng)器制備拉科酰胺的方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

拉科酰胺(Lacosamide)，中文化學(xué)名：(R)-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺，結(jié)構(gòu)式如下：

拉科酰胺(Lacosamide)是比利時(shí)UCB醫(yī)藥有限公司開(kāi)發(fā)的第三代治療癲癇和神經(jīng)性疼痛的藥物。拉科酰胺是近三年來(lái)首個(gè)治療癲癇部分發(fā)作的抗癲癇新藥，對(duì)未控制的癲癇部分發(fā)作患者提供了治療新手段。拉科酰胺是一種新型的N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸(NMDA)受體甘氨酸位點(diǎn)結(jié)合拮抗劑，屬于新型功能性氨基酸抗驚厥藥物，具有抗驚厥和鎮(zhèn)痛的雙重作用。該藥已于2008年9月和2008年10月分別獲得歐盟醫(yī)藥管理局(EMEA)和美國(guó)食品藥物管理局(FDA)的批準(zhǔn)上市，商品名Vimpat，適用于17歲及以上伴或不伴有繼發(fā)性全身性發(fā)作的部分性發(fā)作癲癇患者的輔助治療。本品尚未在中國(guó)上市。關(guān)于拉科酰胺的合成方法有許多的文獻(xiàn)介紹。

美國(guó)專(zhuān)利US6048899中報(bào)道了兩條合成路線(xiàn)：

路線(xiàn)一：D-絲氨酸的氨基經(jīng)過(guò)保護(hù)然后與芐胺縮合，經(jīng)過(guò)碘甲烷甲基化，Pd-C還原，最后乙?；玫嚼契０罚瘜W(xué)反應(yīng)方程式如下所示。

注：Cbz-為芐氧羰基。

該路線(xiàn)甲基化使用了碘甲烷、氧化銀，價(jià)格昂貴；脫氨基保護(hù)使用了Pd-C還原，生產(chǎn)成本高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

路線(xiàn)二：D-絲氨酸經(jīng)氨基保護(hù)，碘甲烷甲基化后與芐胺縮合，Pd-C還原，最后乙?；玫嚼契０?，化學(xué)反應(yīng)方程式如下所示。

注：Cbz-為芐氧羰基。

該路線(xiàn)同路線(xiàn)一相比，改變了甲基化以及縮合反應(yīng)的順序，步驟延長(zhǎng)，但是也使用了甲基化碘甲烷、氧化銀，價(jià)格昂貴；脫氨基保護(hù)也使用了Pd-C還原，生產(chǎn)成本高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

專(zhuān)利US20080027137對(duì)以上路線(xiàn)中的氨基保護(hù)以及甲基化試劑進(jìn)行了改進(jìn)，具體反應(yīng)方程式如下：

注Boc-為二叔丁氧羰基。

該方法氨基保護(hù)使用了二叔丁氧羰基代替芐氧羰基，避免了Pd-C的使用，操作簡(jiǎn)單，成本降低，但是仍然存在產(chǎn)品純度及收率不高的問(wèn)題。

專(zhuān)利CN103113256A公開(kāi)的拉科酰胺的合成方法為：以D-絲氨酸為原料先經(jīng)乙?；?、芐胺縮合、最后甲基化得到產(chǎn)品；專(zhuān)利CN102209707A公開(kāi)的拉科酰胺的合成方法為：以2-溴-3-甲氧基丙酸為原料，經(jīng)氯甲酸乙酯活化后與芐胺縮合，再與氨水發(fā)生取代反應(yīng)，再對(duì)氨基乙?；缓蠼?jīng)模擬移動(dòng)床色譜(SMB)進(jìn)行異構(gòu)體的分離，得到的R構(gòu)型的對(duì)映體即為拉科酰胺，S構(gòu)型的對(duì)映體經(jīng)消旋處理后得到外消旋的，再經(jīng)分離后得到R構(gòu)型的拉科酰胺(手性純度達(dá)到99％)，如此循環(huán)，理論上可以完全轉(zhuǎn)化為R構(gòu)型的拉科酰胺。該路線(xiàn)沒(méi)有使用到甲基化試劑，同時(shí)也省去了氨基的保護(hù)這一操作，循環(huán)拆分的方法也較為新穎，提高了生產(chǎn)收率。但工藝較繁瑣，原料價(jià)格較貴，成本高。

綜上，目前的合成方法主要以D-絲氨酸為起始原料，反應(yīng)過(guò)程中需要經(jīng)過(guò)氨基保護(hù)和脫保護(hù)兩步反應(yīng)，進(jìn)而造成步驟繁瑣，產(chǎn)品純度及收率不高的問(wèn)題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種微反應(yīng)器制備拉科酰胺的方法。該方法采用微反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，利用微反應(yīng)器的高選擇性避免了D-絲氨酸中的裸露氨基的甲基化副產(chǎn)物的產(chǎn)生，從而省略了傳統(tǒng)方法中的氨基保護(hù)和脫保護(hù)兩步反應(yīng)，由5步反應(yīng)減縮為3步反應(yīng)，大大簡(jiǎn)化了反應(yīng)步驟，提高了產(chǎn)品的收率。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種微反應(yīng)器制備拉科酰胺的方法，其特征是，

1)以D-絲氨酸為起始原料，與苯胺進(jìn)行縮合反應(yīng)得到R-2-氨基-N-芐基-3-羥基丙酰胺(化合物Ⅰ)；

2)R-2-氨基-N-芐基-3-羥基丙酰胺再與甲基化試劑反應(yīng)得到R-2-氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺(化合物Ⅱ)；

3)然后與乙酰化試劑進(jìn)行乙?；磻?yīng)得到拉科酰胺；

所述至少步驟2)在微反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選的，所述步驟2)和3)都在微反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。

優(yōu)選的，所述甲基化試劑為硫酸二甲酯，所述乙?；噭橐宜狒?/p>

優(yōu)選的，所述步驟1)的反應(yīng)中加入叔胺和氯甲酸烷基酯。叔胺可以是二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、三正丁胺、三乙胺、2,6-二甲基吡啶等，優(yōu)先選擇三乙胺。所述氯甲酸烷基酯可以是氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯、氯甲酸異丁酯等，優(yōu)先選擇氯甲酸異丁酯。

優(yōu)選的，所述步驟2)在堿性條件下進(jìn)行，所述堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，優(yōu)先選擇氫氧化鈉。

反應(yīng)方程式如下所示。

注：IBCF為氯甲酸異丁酯；TEA為三乙胺。

本發(fā)明的制備方法，具體如下：

1)控制反應(yīng)溫度-15℃～0℃，將D-絲氨酸加入有機(jī)溶劑中，依次加入叔胺、氯甲酸烷基酯和芐胺進(jìn)行反應(yīng)至反應(yīng)完全，得到R-2-氨基-N-芐基-3-羥基丙酰胺溶液(簡(jiǎn)稱(chēng)羥基丙酰胺溶液)；所述D-絲氨酸、氯甲酸烷基酯、叔胺和芐胺的摩爾比為1：0.98～1.02：1.1～1.2：0.95～1.05；

2)控制溫度-5℃～5℃，將羥基丙酰胺溶液、堿溶液以及硫酸二甲酯溶液通入微反應(yīng)器中反應(yīng)10-20分鐘，得到R-2-氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺溶液；所述硫酸二甲酯、氫氧化鈉與D-絲氨酸的摩爾比為2.00～2.05：4～4.5：1；

3)步驟2)得到的溶液流出微反應(yīng)器，加入二氯甲烷萃取，然后將萃取后的二氯甲烷溶液(簡(jiǎn)稱(chēng)甲氧基丙酰胺溶液)與乙酸酐溶液通入微反應(yīng)器中，控制溫度在10℃～25℃，反應(yīng)10～20分鐘，得到拉科酰胺粗品溶液，出微反應(yīng)器；所述乙酰化試劑與D-絲氨酸的摩爾比為0.9～1.0：1。

4)將上述粗品溶液經(jīng)過(guò)水洗，干燥后減壓蒸餾部分溶劑后，降溫0℃～5℃析晶得到拉科酰胺純品。

上述步驟(1)中的有機(jī)溶劑可以是乙腈、四氫呋喃，優(yōu)選乙腈。

本發(fā)明的甲基化反應(yīng)和乙?；磻?yīng)分為兩個(gè)微反應(yīng)器。

甲基化反應(yīng)的微反應(yīng)器包括三個(gè)控溫單元(羥基丙酰胺溶液控溫單元、氫氧化鈉溶液控溫單元、硫酸二甲酯溶液控溫單元)、反應(yīng)單元1，其中羥基丙酰胺溶液控溫單元、氫氧化鈉溶液控溫單元、硫酸二甲酯溶液控溫單元與均反應(yīng)單元1相連。羥基丙酰胺溶液、氫氧化鈉溶液和硫酸二甲酯溶液先分別進(jìn)入控溫單元的羥基丙酰胺溶液控溫單元、氫氧化鈉溶液控溫單元、硫酸二甲酯溶液控溫單元，控制溫度在-5℃～5℃，然后進(jìn)入反應(yīng)單元1反應(yīng)10-20分鐘，反應(yīng)液出微反應(yīng)器后經(jīng)過(guò)二氯甲烷萃取，得到甲氧基丙酰胺溶液。

乙?；磻?yīng)的微反應(yīng)器包括兩個(gè)控溫單元(甲氧基丙酰胺溶液控溫單元、乙酸酐溶液控溫單元)、反應(yīng)單元2，其中甲氧基丙酰胺溶液控溫單元、乙酸酐溶液控溫單元均與反應(yīng)單元2相連。甲氧基丙酰胺溶液與乙酸酐溶液先進(jìn)入甲氧基丙酰胺二氯甲烷溶液控溫單元、乙酸酐溶液控溫單元控制溫度10℃～25℃，然后進(jìn)入反應(yīng)單元2反應(yīng)10-20分鐘，出微反應(yīng)器進(jìn)行下一步操作。

本發(fā)明使用的微反應(yīng)器為康寧(上海)管理有限公司生產(chǎn)的康寧低流量微通道反應(yīng)器LFR。所述各溶液進(jìn)入微反應(yīng)器的流速控制在1-50ml/min。

所述乙酰化反應(yīng)如果不采用微反應(yīng)器，則采用通常的乙?；襟E，具體為：步驟2)得到的溶液流出微反應(yīng)器，加入二氯甲烷萃取，然后將萃取后的二氯甲烷溶液中滴加乙酸酐溶液，滴畢，控制溫度在10℃～25℃反應(yīng)1～3小時(shí)，得到拉科酰胺粗品溶液；所述乙?；噭┡cD-絲氨酸的摩爾比為0.9～1.0：1。

本發(fā)明的制備方法采用微反應(yīng)器后，D-絲氨酸的氨基不再需要保護(hù)，其原理如下：本發(fā)明經(jīng)過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該方法中縮合所用到的氯甲酸異丁酯能夠選擇性很好的與羧基結(jié)合生成混合酸酐，進(jìn)而與芐胺發(fā)生縮合反應(yīng)，而裸露的氨基氫在微反應(yīng)器中的甲基化過(guò)程中不會(huì)與甲基化試劑反應(yīng)，原因是羥基氫的化學(xué)活性比氨基氫要強(qiáng)，在微反應(yīng)器中反應(yīng)迅速，甲基化試劑優(yōu)先與羥基氫反應(yīng)，通過(guò)控制反應(yīng)時(shí)間和控制甲基化試劑的用量，可以避免副產(chǎn)物的產(chǎn)生。但是在傳統(tǒng)方法下，由于反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)(5h左右)且甲基化試劑過(guò)量(一般過(guò)量3～4倍)就會(huì)導(dǎo)致副產(chǎn)物大量增加，D-絲氨酸必須預(yù)先進(jìn)行氨基保護(hù)。

本發(fā)明的有益效果是：

1、相比傳統(tǒng)方法，本發(fā)明D-絲氨酸的氨基不需要保護(hù)，合成路線(xiàn)由5步反應(yīng)減縮為3步反應(yīng)，大大簡(jiǎn)化了反應(yīng)步驟。同時(shí)本發(fā)明采用微反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，可實(shí)現(xiàn)每個(gè)反應(yīng)單元的反應(yīng)物料的充分混合和對(duì)反應(yīng)的精確控制，大大減少了副產(chǎn)物的產(chǎn)生，實(shí)現(xiàn)了反應(yīng)過(guò)程的連續(xù)性和自動(dòng)化。相比傳統(tǒng)的反應(yīng)方式，本發(fā)明極大縮短了反應(yīng)時(shí)間，由原來(lái)的9-10h減少至2-3h，且安全可控。

2、傳統(tǒng)方法中，甲基化過(guò)程會(huì)出現(xiàn)局部放熱現(xiàn)象，甚至?xí)?dǎo)致噴料，但是使用微反應(yīng)器時(shí)，由于其具有有著極好的傳熱和傳質(zhì)能力，可以實(shí)現(xiàn)物料的瞬間均勻混合和高效的傳熱，不會(huì)出現(xiàn)上述噴料的現(xiàn)象。

3、本發(fā)明的析晶溶劑為后兩步的反應(yīng)溶劑，析晶方法簡(jiǎn)單，不需要引入其他溶劑；可回收循環(huán)利用，環(huán)境友好。

4、總之，采用本發(fā)明的方法，工藝步驟簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、安全性好、環(huán)境友好，各步副產(chǎn)物少，產(chǎn)品收率高(總收率≥80％)，且制備的拉科酰胺純度達(dá)到99.9％以上，手性純度達(dá)到99.95％，各步產(chǎn)品易于分離提純，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明甲基化反應(yīng)的微反應(yīng)器的結(jié)構(gòu)示意圖；

圖2為本發(fā)明乙酰化反應(yīng)的微反應(yīng)器的結(jié)構(gòu)示意圖。

具體實(shí)施方式

如圖1所示。甲基化反應(yīng)的微反應(yīng)器包括三個(gè)控溫單元(羥基丙酰胺溶液控溫單元、氫氧化鈉溶液控溫單元、硫酸二甲酯溶液控溫單元)、反應(yīng)單元1，其中羥基丙酰胺溶液控溫單元、氫氧化鈉溶液控溫單元、硫酸二甲酯溶液控溫單元與均反應(yīng)單元1相連。羥基丙酰胺溶液、氫氧化鈉溶液、硫酸二甲酯溶液先分別進(jìn)入控溫單元的羥基丙酰胺溶液控溫單元、氫氧化鈉溶液控溫單元、硫酸二甲酯溶液控溫單元，控制溫度在-5℃～5℃，然后進(jìn)入反應(yīng)單元1反應(yīng)10-20分鐘，反應(yīng)液出微反應(yīng)器后經(jīng)過(guò)二氯甲烷萃取，得到甲氧基丙酰胺溶液。

如圖2所示，乙?；磻?yīng)的微反應(yīng)器包括兩個(gè)控溫單元(甲氧基丙酰胺溶液控溫單元、乙酸酐溶液控溫單元)、反應(yīng)單元2，其中甲氧基丙酰胺溶液控溫單元、乙酸酐溶液控溫單元均與反應(yīng)單元2相連。甲氧基丙酰胺溶液與乙酸酐溶液先進(jìn)入甲氧基丙酰胺二氯甲烷溶液控溫單元、乙酸酐溶液控溫單元控制溫度10℃～25℃，然后進(jìn)入反應(yīng)單元2反應(yīng)10-20分鐘，出微反應(yīng)器進(jìn)行下一步操作。

實(shí)施例1(R-2-氨基-N-芐基-3-羥基丙酰胺的合成)

將D-絲氨酸50g加入到100ml乙腈中，降溫至-15℃，滴加52.9g三乙胺，滴畢攪拌10min，滴加65g氯甲酸異丁酯，滴畢攪拌10min，緩慢加入50.5g芐胺，滴畢，反應(yīng)液直接用于下一步反應(yīng)。

實(shí)施例2(R-2-氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺的合成)

實(shí)施例1的羥基丙酰胺溶液和30％的氫氧化鈉溶液266g、120g硫酸二甲酯溶液先進(jìn)入控溫單元的羥基丙酰胺溶液控溫單元、氫氧化鈉溶液控溫單元、硫酸二甲酯溶液控溫單元，控制溫度在-5℃～5℃，然后進(jìn)入反應(yīng)單元1反應(yīng)10-20分鐘，反應(yīng)完后流出微反應(yīng)器，經(jīng)過(guò)二氯甲烷萃取，得到甲氧基丙酰胺的二氯甲烷溶液。

實(shí)施例3(R-2-乙酰氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺的合成)

實(shí)施例2的甲氧基丙酰胺二氯甲烷溶液與42g乙酸酐溶液先進(jìn)入甲氧基丙酰胺二氯甲烷溶液控溫單元、乙酸酐溶液控溫單元，控溫10℃～25℃，然后進(jìn)入反應(yīng)單元2反應(yīng)10-20分鐘，出微反應(yīng)器進(jìn)行下一步操作。

將上述反應(yīng)液加入150ml水洗，二氯甲烷相用無(wú)水硫酸鈉干燥、抽濾，將二氯甲烷減壓蒸餾1/2得到拉科酰胺溶液。降溫至0-5℃析晶0.5h，抽濾，30ml二氯甲烷淋洗濾餅。50-60℃鼓風(fēng)烘干得產(chǎn)品97.38g。純度99.97％，手性純度99.96％，收率81.8％。

實(shí)施例4：(乙?；磻?yīng)不采用微反應(yīng)器)

實(shí)施例2的甲氧基丙酰胺二氯甲烷溶液中滴加42g乙酸酐溶液，滴畢，控溫10℃～25℃反應(yīng)2h。

反應(yīng)完成后，將上述反應(yīng)液加入150ml水洗，二氯甲烷相用無(wú)水硫酸鈉干燥、抽濾，將二氯甲烷減壓蒸餾1/2得到拉科酰胺溶液。降溫至0-5℃析晶0.5h，抽濾，30ml二氯甲烷淋洗濾餅。50-60℃鼓風(fēng)烘干得產(chǎn)品95.22g。純度99.90％，手性純度99.92％，收率80.0％。

對(duì)比例(全部不采用微反應(yīng)器)：

將D-絲氨酸50g加入到200ml乙腈中，降溫至-15℃，滴加52.9g三乙胺，滴畢攪拌10min，滴加65g氯甲酸異丁酯，滴畢攪拌10min，緩慢加入50.5g芐胺，滴畢，將濾液降溫至-10℃-0℃，同時(shí)滴加氫氧化鈉溶液與硫酸二甲酯溶液，滴畢反應(yīng)7h，加入二氯甲烷萃取，取有機(jī)相?？刂茰囟仍?0-25℃，向上述有機(jī)相中滴加乙酸酐42g，滴畢，反應(yīng)2h，加入150ml水洗，二氯甲烷相用無(wú)水硫酸鈉干燥、抽濾，將二氯甲烷減壓蒸餾1/2得到拉科酰胺溶液。降溫至0-5℃析晶0.5h，抽濾，30ml二氯甲烷淋洗濾餅。50-60℃鼓風(fēng)烘干得產(chǎn)品55.45g。純度99.81％，手性純度99.80％，收率46.6％。