本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿維巴坦鈉的制備方法。
背景技術(shù)：
阿維巴坦鈉，英文名：avibactam sodium，化學(xué)名稱：[(1R，2S，5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]硫酸一鈉鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下。阿維巴坦鈉與頭孢菌素類抗菌藥物頭孢他啶組成固定配比劑量的復(fù)方制劑，并于2015年2月15日美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染及復(fù)雜性尿路感染，適用于治療腎臟感染(腎盂腎炎)患者。
阿維巴坦屬于二氮雜雙環(huán)辛酮化合物，其本身并沒有明顯的抗菌活性，但能抑制A型(包括ESBL和KPC)和C型的β-內(nèi)酰胺酶。因此，與各類頭孢和碳青霉烯抗生素聯(lián)合使用時(shí)，具有廣譜抗菌活性，尤其是對(duì)含有超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸桿菌和克雷伯肺炎桿菌、含有超量AmpC酶的大腸桿菌以及同時(shí)含有AmpC和超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸桿菌的活性顯著。其作用機(jī)制為β-內(nèi)酰胺酶絲氨酸親核進(jìn)攻阿維巴坦的酰胺鍵，開環(huán)形成共價(jià)結(jié)合的酶-抑制劑復(fù)合物。該復(fù)合物不發(fā)生水解，再環(huán)合形成內(nèi)酰胺得到阿維巴坦。親核進(jìn)攻導(dǎo)致開環(huán)的速率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于環(huán)合速率，致使β-內(nèi)酰胺酶基本處于抑制狀態(tài)。阿維巴坦自身結(jié)構(gòu)可經(jīng)逆反應(yīng)恢復(fù)，因而具有長(zhǎng)效的抑酶作用。臨床研究顯示，阿維巴坦可大幅降低頭孢他啶對(duì)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科細(xì)菌的最低抑菌濃度，并能逆轉(zhuǎn)由C類酶或超廣譜β-內(nèi)酰胺酶引發(fā)的頭孢他啶耐藥。
目前文獻(xiàn)報(bào)道的該阿維巴坦鈉的制備方法主要有以下兩種：專利文獻(xiàn)(CN1468242A)報(bào)道了如路線1所示的阿維巴坦鈉的制備方法，該路線水解過程比較復(fù)雜，反應(yīng)條件要求苛刻，氫化過程使用氫氣作為供氫體還原危險(xiǎn)性較高，部分中間體不穩(wěn)定后處理過程容易分解產(chǎn)生雜質(zhì)，不適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。
專利文獻(xiàn)(CN103649051A)報(bào)道了如路線2所示的阿維巴坦鈉的制備方法，該路線氫化過程使用氫氣作為供氫體還原危險(xiǎn)性較高，反應(yīng)操作過程繁瑣，部分中間體不穩(wěn)定后處理過程容易分解產(chǎn)生雜質(zhì)，不適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一鍋法制備阿維巴坦鈉的方法。該方法以(2S,5R)-5-[(芐氧基)氨基]哌啶-2-羧酸乙酯草酸鹽為起始原料，并在氫化反應(yīng)中采用甲酸、甲酸銨或者水合肼作為供氫體，一鍋法制備阿維巴坦鈉。該方法原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，安全性更高，收率高，純度好，適合規(guī)模化工業(yè)大生產(chǎn)。
本發(fā)明的技術(shù)方案是：一鍋法制備阿維巴坦鈉的方法，其特征是，
(1)化合物Ⅰ在有機(jī)溶劑和堿的存在下加入三光氣，攪拌反應(yīng)至反應(yīng)完畢得到化合物Ⅱ的溶液；
(2)將步驟(1)所得反應(yīng)液室溫下直接加入堿性水解試劑，攪拌反應(yīng)至反應(yīng)完畢，然后反應(yīng)液調(diào)至酸性后加入萃取溶劑，萃取出有機(jī)相，經(jīng)干燥后在堿和羧酸活化試劑的存在下加入濃氨水，攪拌反應(yīng)，至反應(yīng)完畢靜置分層得到化合物Ⅲ的反應(yīng)液；
(3)將步驟(2)所得反應(yīng)液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入催化劑和供氫體進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，反應(yīng)完畢后濾除不溶物，得到化合物Ⅳ的反應(yīng)液；
(4)將步驟(3)所得反應(yīng)液室溫下分別加入縛酸劑、磺化試劑，攪拌反應(yīng)至反應(yīng)完畢，加入四丁基乙酸銨，攪拌反應(yīng)至反應(yīng)完畢，靜置分層，得到化合物Ⅴ的反應(yīng)液；
(5)將步驟(4)所得反應(yīng)液直接加入異辛酸鈉溶液進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)物降溫析晶得到化合物Ⅵ。合成路線如下所示。
其中，
步驟(1)中有機(jī)溶劑選自極性溶劑甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈中的一種，優(yōu)選四氫呋喃；
步驟(1)中堿選自三乙胺、二異丙基胺、二異丙基乙基胺、二甲基吡啶、N-甲基嗎啡啉中的一種，優(yōu)選二異丙基乙基胺；
步驟(2)中堿性水解試劑選自氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀中的一種，優(yōu)選氫氧化鋰；
步驟(2)中萃取溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚；優(yōu)選二氯甲烷、三氯甲烷中的一種，更優(yōu)選二氯甲烷；
步驟(2)中堿選自三乙胺、吡啶、二異丙基胺、二異丙基乙基胺、三正丙基胺、二甲基吡啶、N-甲基嗎啡啉中的一種，優(yōu)選三乙胺；
步驟(2)中羧酸活化試劑選自氯甲酸甲酯、氯甲酸氯甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸正丁酯中的一種，優(yōu)選氯甲酸正丁酯；
步驟(3)中催化劑選自鈀催化劑，優(yōu)選鈀碳(Pd/C)、二氯化鈀(PdCl2)、四(三苯基膦)鈀、氫氧化鈀碳、醋酸鈀、二氯二乙腈合鈀、二(三氟乙酸)合鈀，更優(yōu)選氫氧化鈀碳；
步驟(3)中供氫體選自甲酸、甲酸銨、水合肼中的一種，優(yōu)選甲酸銨；
步驟(4)中縛酸劑選自三乙胺、吡啶、二異丙基胺、二異丙基乙基胺、三正丙基胺、二甲基吡啶、N-甲基嗎啡啉中的一種；優(yōu)選三乙胺；
步驟(4)中磺化試劑選自三氧化硫吡啶、三氧化硫三甲胺中的一種，優(yōu)選三氧化硫三甲胺；
步驟(5)中溶劑醇選自甲醇、乙醇、異丙醇中的一種，優(yōu)選乙醇。
以化合物Ⅰ計(jì)，各原料的投料量如下：
步驟(1)中，化合物Ⅰ與堿的投料摩爾比為1:4～8，優(yōu)選1:5～6；化合物Ⅰ與三光氣的投料摩爾比為1:0.5～2，優(yōu)選1:0.8～1.2；
步驟(2)中，化合物Ⅰ與步驟(2)中堿的投料摩爾比為1:1～2，優(yōu)選1:1.3～1.5；化合物Ⅰ與羧酸活化試劑的投料摩爾比為1:0.5～2，優(yōu)選1:1～1.2；化合物Ⅰ與濃氨水的投料摩爾比為1:5～20，優(yōu)選1:9～15；
步驟(3)中，化合物Ⅰ與催化劑的投料質(zhì)量比為10:0.1～2，優(yōu)選10:0.5～1.5；更優(yōu)選10:1；化合物Ⅰ與供氫體的投料摩爾比為1:1～6，優(yōu)選1:3～4；
步驟(4)中，化合物Ⅰ與縛酸劑的投料摩爾比為1：0.1～1，優(yōu)選1：0.3～0.7，更優(yōu)選1：0.4；化合物Ⅰ與磺化試劑的投料摩爾比為：1：0.5～2，優(yōu)選1：0.9～1.2；化合物Ⅰ與四丁基乙酸銨的投料摩爾比為1：1～4，優(yōu)選1：1.2～1.8，更優(yōu)選1：1.5；
步驟(5)中，化合物Ⅰ與異辛酸鈉的投料摩爾比為1：1～3，優(yōu)選1：1.3～1.8，更優(yōu)選1：1.4～1.5。
反應(yīng)條件如下：
步驟(1)反應(yīng)溫度可以在-30～20℃進(jìn)行，優(yōu)選-10～10℃；
步驟(2)反應(yīng)溫度可以在-40～0℃進(jìn)行，優(yōu)選-25～-5℃；
步驟(3)反應(yīng)溫度可以在20～80℃進(jìn)行，優(yōu)選30～50℃；
步驟(5)反應(yīng)溫度可以在10～40℃進(jìn)行，優(yōu)選20～30℃。
本發(fā)明的主要優(yōu)勢(shì)：
(1)本發(fā)明采用“一鍋法”反應(yīng)制備阿維巴坦鈉，期間不需要分離目標(biāo)中間體，只需要依次加入反應(yīng)物，因此大大的提高的了產(chǎn)品的收率(本發(fā)明總收率≥58％，現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的收率約為20％-45％)。
(2)本發(fā)明改用廉價(jià)易得的甲酸、甲酸銨或者水合肼作為供氫體，操作簡(jiǎn)單，常壓下就反應(yīng)，增加安全系數(shù)，降低了生產(chǎn)成本，適合規(guī)?；笊a(chǎn)。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的限定，但不僅限于此。
實(shí)施例1：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]硫酸一鈉鹽的制備
將20g化合物Ⅰ加入1000ml反應(yīng)瓶中，加入400ml四氫呋喃，攪拌下加入35g二異丙基乙基胺，控制溫度-10～10℃滴加11.3g三光氣。TLC檢測(cè)至反應(yīng)完畢。升至室溫，滴加氫氧化鋰飽和溶液，控制料液PH值約為10攪拌1小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后用鹽酸將反應(yīng)液調(diào)至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，洗滌，加入7.7g三乙胺和8.2g氯甲酸正丁酯，控制溫度-25～5℃滴加37g濃氨水(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25％-28％)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后分層得到反應(yīng)液。氮?dú)獗Ｗo(hù)下向反應(yīng)液中加入2g氫氧化鈀碳和10.9g甲酸銨，控制溫度30～40℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后過濾出不溶物，濾液中加入2.2g三乙胺和7.5g三氧化硫三甲胺，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)，加入24.5g四丁基乙酸銨攪拌反應(yīng)1小時(shí)。靜置分層，洗滌，得到反應(yīng)液，然后室溫?cái)嚢柘录尤氘愋了徕c乙醇溶液(18克異辛酸鈉+180ml乙醇)，降溫析晶，抽濾，洗滌，干燥得化合物Ⅵ9.21g，收率：60.9％，純度：99.9％。
實(shí)施例2：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]硫酸一鈉鹽的制備
將20g化合物Ⅰ加入1000ml反應(yīng)瓶中，加入400ml四氫呋喃，攪拌下加入35g二異丙基乙基胺，控制溫度-10～10℃滴加11.3g三光氣。TLC檢測(cè)至反應(yīng)完畢。升至室溫，滴加氫氧化鋰飽和溶液，控制料液PH值約為10攪拌1小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后用鹽酸將反應(yīng)液調(diào)至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，洗滌，加入7.7g三乙胺和8.2g氯甲酸正丁酯，控制溫度-25～5℃滴加37g濃氨水(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25％-28％)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后分層得到反應(yīng)液。氮?dú)獗Ｗo(hù)下向反應(yīng)液中加入2g鈀碳和10.9g甲酸銨，控制溫度30～40℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后過濾出不溶物，濾液中加入2.2g三乙胺和7.5g三氧化硫三甲胺，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)，加入24.5g四丁基乙酸銨攪拌反應(yīng)1小時(shí)。靜置分層，洗滌，得到反應(yīng)液，室溫?cái)嚢柘录尤氘愋了徕c乙醇溶液(18克異辛酸鈉+180ml乙醇)，降溫析晶，抽濾，洗滌，干燥得化合物Ⅵ9.01g，收率：59.6％，純度：99.8％。
實(shí)施例3：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]硫酸一鈉鹽的制備
將20g化合物Ⅰ加入1000ml反應(yīng)瓶中，加入400ml四氫呋喃，攪拌下加入35g二異丙基乙基胺，控制溫度-10～10℃滴加11.3g三光氣。TLC檢測(cè)至反應(yīng)完畢。升至室溫，滴加氫氧化鋰飽和溶液，控制料液PH值約為10攪拌1小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后用鹽酸將反應(yīng)液調(diào)至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，洗滌，加入7.7g三乙胺和8.2g氯甲酸正丁酯，控制溫度-25～5℃滴加37g濃氨水(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25％-28％)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后分層得到反應(yīng)液。氮?dú)獗Ｗo(hù)下向反應(yīng)液中加入2g氫氧化鈀碳和8.3g水合肼，控制溫度30～40℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后過濾出不溶物，濾液中加入2.2g三乙胺和7.5g三氧化硫三甲胺，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)，加入24.5g四丁基乙酸銨攪拌反應(yīng)1小時(shí)。靜置分層，洗滌，得到反應(yīng)液，室溫?cái)嚢柘录尤氘愋了徕c乙醇溶液(18克異辛酸鈉+180ml乙醇)，降溫析晶，抽濾，洗滌，干燥得化合物Ⅵ8.8g，收率：58.2％，純度：99.5％。
實(shí)施例4：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]硫酸一鈉鹽的制備
將20g化合物Ⅰ加入1000ml反應(yīng)瓶中，加入400ml四氫呋喃，攪拌下加入35g二異丙基乙基胺，控制溫度-10～10℃滴加11.3g三光氣。TLC檢測(cè)至反應(yīng)完畢。升至室溫，滴加氫氧化鋰飽和溶液，控制料液PH值約為10攪拌1小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后用鹽酸將反應(yīng)液調(diào)至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，洗滌，加入7.7g三乙胺和8.2g氯甲酸正丁酯，控制溫度-25～5℃滴加37g濃氨水(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25％-28％)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后分層得到反應(yīng)液。氮?dú)獗Ｗo(hù)下向反應(yīng)液中加入2g氫氧化鈀碳和10.9g甲酸銨，控制溫度30～40℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后過濾出不溶物，濾液中加入2.2gN-甲基嗎啡啉和7.5g三氧化硫三甲胺，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)，加入24.5g四丁基乙酸銨攪拌反應(yīng)1小時(shí)。靜置分層，洗滌，得到反應(yīng)液，室溫?cái)嚢柘录尤氘愋了徕c乙醇溶液(18克異辛酸鈉+180ml乙醇)，降溫析晶，抽濾，洗滌，干燥得化合物Ⅵ8.9g，收率：58.9％，純度：99.7％。
實(shí)施例5：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]硫酸一鈉鹽的制備
將20g化合物Ⅰ加入1000ml反應(yīng)瓶中，加入400ml四氫呋喃，攪拌下加入35g二異丙基乙基胺，控制溫度-10～10℃滴加11.3g三光氣。TLC檢測(cè)至反應(yīng)完畢。升至室溫，滴加氫氧化鉀飽和溶液，控制料液PH值約為10攪拌1小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后用鹽酸將反應(yīng)液調(diào)至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，洗滌，加入7.7g三乙胺和8.2g氯甲酸正丁酯，控制溫度-25～5℃滴加37g濃氨水(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25％-28％)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后分層得到反應(yīng)液。氮?dú)獗Ｗo(hù)下向反應(yīng)液中加入2g氫氧化鈀碳和10.9g甲酸銨，控制溫度30～40℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后過濾出不溶物，濾液中加入2.2g三乙胺和7.5g三氧化硫三甲胺，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)，加入24.5g四丁基乙酸銨攪拌反應(yīng)1小時(shí)。靜置分層，洗滌，得到反應(yīng)液，室溫?cái)嚢柘录尤氘愋了徕c乙醇溶液(18克異辛酸鈉+180ml乙醇)，降溫析晶，抽濾，洗滌，干燥得化合物Ⅵ9.1g，收率：60.2％，純度：99.9％。
實(shí)施例6：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]硫酸一鈉鹽的制備
將20g化合物Ⅰ加入1000ml反應(yīng)瓶中，加入400ml四氫呋喃，攪拌下加入27.5gN-甲基嗎啡啉，控制溫度-10～10℃滴加11.3g三光氣。TLC檢測(cè)至反應(yīng)完畢。升至室溫，滴加氫氧化鋰飽和溶液，控制料液PH值約為10攪拌1小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后用鹽酸將反應(yīng)液調(diào)至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，洗滌，加入7.7g三乙胺和8.2g氯甲酸正丁酯，控制溫度-25～5℃滴加37g濃氨水(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25％-28％)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后分層得到反應(yīng)液。氮?dú)獗Ｗo(hù)下向反應(yīng)液中加入2g氫氧化鈀碳和10.9g甲酸銨，控制溫度30～40℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后過濾出不溶物，濾液中加入2.2g三乙胺和7.5g三氧化硫三甲胺，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)，加入24.5g四丁基乙酸銨攪拌反應(yīng)1小時(shí)。靜置分層，洗滌，得到反應(yīng)液，室溫?cái)嚢柘录尤氘愋了徕c乙醇溶液(18克異辛酸鈉+180ml乙醇)，降溫析晶，抽濾，洗滌，干燥得化合物Ⅵ8.8g，收率：58.2％，純度：99.1％。
實(shí)施例7、[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]硫酸一鈉鹽的制備
將20g化合物Ⅰ加入1000ml反應(yīng)瓶中，加入400ml四氫呋喃，攪拌下加入35g二異丙基乙基胺，控制溫度-10～10℃滴加11.3g三光氣。TLC檢測(cè)至反應(yīng)完畢。升至室溫，滴加氫氧化鋰飽和溶液，控制料液PH值約為10攪拌1小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后用鹽酸將反應(yīng)液調(diào)至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，洗滌，加入7.7g三乙胺和8.2g氯甲酸正丁酯，控制溫度-25～5℃滴加37g濃氨水(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25％-28％)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后分層得到反應(yīng)液。氮?dú)獗Ｗo(hù)下向反應(yīng)液中加入2g氫氧化鈀碳和10.9g甲酸銨，控制溫度30～40℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后過濾出不溶物，濾液中加入2.2g三乙胺和7.8g三氧化硫吡啶，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)，加入24.5g四丁基乙酸銨攪拌反應(yīng)1小時(shí)。靜置分層，洗滌，得到反應(yīng)液，室溫?cái)嚢柘录尤氘愋了徕c乙醇溶液(18克異辛酸鈉+180ml乙醇)，降溫析晶，抽濾，洗滌，干燥得化合物Ⅵ9.1g，收率：60.2％，純度：99.3％。
實(shí)施例8：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]硫酸一鈉鹽的制備
將20g化合物Ⅰ加入1000ml反應(yīng)瓶中，加入400ml四氫呋喃，攪拌下加入35g二異丙基乙基胺，控制溫度-10～10℃滴加11.3g三光氣。TLC檢測(cè)至反應(yīng)完畢。升至室溫，滴加氫氧化鋰飽和溶液，控制料液PH值約為10攪拌1小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后用鹽酸將反應(yīng)液調(diào)至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，洗滌，加入7.7g三乙胺和6.8g氯甲酸乙酯，控制溫度-25～5℃滴加37g濃氨水(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25％-28％)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后分層得到反應(yīng)液。氮?dú)獗Ｗo(hù)下向反應(yīng)液中加入2g氫氧化鈀碳和10.9g甲酸銨，控制溫度30～40℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后過濾出不溶物，濾液中加入2.2g三乙胺和7.5g三氧化硫三甲胺，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)，加入24.5g四丁基乙酸銨攪拌反應(yīng)1小時(shí)。靜置分層，洗滌，得到反應(yīng)液，室溫?cái)嚢柘录尤氘愋了徕c乙醇溶液(18克異辛酸鈉+180ml乙醇)，降溫析晶，抽濾，洗滌，干燥得化合物Ⅵ8.93g，收率：59.1％，純度：99.4％。
實(shí)施例9：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]硫酸一鈉鹽的制備
將20g化合物Ⅰ加入1000ml反應(yīng)瓶中，加入400ml四氫呋喃，攪拌下加入35g二異丙基乙基胺，控制溫度-10～10℃滴加11.3g三光氣。TLC檢測(cè)至反應(yīng)完畢。升至室溫，滴加氫氧化鋰飽和溶液，控制料液PH值約為10攪拌1小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后用鹽酸將反應(yīng)液調(diào)至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，洗滌，加入7.7g三乙胺和8.2g氯甲酸正丁酯，控制溫度-25～5℃滴加37g濃氨水(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25％-28％)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后分層得到反應(yīng)液。氮?dú)獗Ｗo(hù)下向反應(yīng)液中加入2g氫氧化鈀碳和10.9g甲酸銨，控制溫度30～40℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后過濾出不溶物，濾液中加入2.2g三乙胺和7.5g三氧化硫三甲胺，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)，加入24.5g四丁基乙酸銨攪拌反應(yīng)1小時(shí)。靜置分層，洗滌，得到反應(yīng)液，室溫?cái)嚢柘录尤氘愋了徕c乙醇溶液(18克異辛酸鈉+180ml乙醇)，降溫析晶，抽濾，洗滌，干燥得化合物Ⅵ9.2g，收率：60.8％，純度：99.9％。
實(shí)施例10：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]硫酸一鈉鹽的制備
將20g化合物Ⅰ加入1000ml反應(yīng)瓶中，加入400ml四氫呋喃，攪拌下加入27.4g三乙胺，控制溫度-10～10℃滴加11.3g三光氣。TLC檢測(cè)至反應(yīng)完畢。升至室溫，滴加氫氧化鋰飽和溶液，控制料液PH值約為10攪拌1小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后用鹽酸將反應(yīng)液調(diào)至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，洗滌，加入7.7g三乙胺和8.2g氯甲酸正丁酯，控制溫度-25～5℃滴加37g濃氨水(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25％-28％)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后分層得到反應(yīng)液。氮?dú)獗Ｗo(hù)下向反應(yīng)液中加入2g氫氧化鈀碳和10.9g甲酸銨，控制溫度30～40℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后過濾出不溶物，濾液中加入2.2g三乙胺和7.5g三氧化硫三甲胺，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)，加入24.5g四丁基乙酸銨攪拌反應(yīng)1小時(shí)。靜置分層，洗滌，得到反應(yīng)液，室溫?cái)嚢柘录尤氘愋了徕c乙醇溶液(18克異辛酸鈉+180ml乙醇)，降溫析晶，抽濾，洗滌，干燥得化合物Ⅵ9.15g，收率：60.5％，純度：99.7％。
術(shù)語(yǔ)定義
本發(fā)明中化合物Ⅰ是指(2S,5R)-5-[(芐氧基)氨基]哌啶-2-羧酸乙酯草酸鹽。
本發(fā)明中化合物Ⅵ是指[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]硫酸一鈉鹽，即阿維巴坦鈉。
本發(fā)明上下文中所述“一鍋法”反應(yīng)是指在同一個(gè)容器中進(jìn)行，期間不需要進(jìn)行后處理或者不需要分離目標(biāo)中間體，只需要依次加入反應(yīng)物。
本發(fā)明上下文中所述“不需要進(jìn)行后處理”是指上一步反應(yīng)完畢后，直接加入下一步反應(yīng)需要的反應(yīng)物，期間不需要本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的有機(jī)化學(xué)反常用的后處理方法如過濾、萃取、洗滌、蒸餾、重結(jié)晶、酸處理、堿處理、目標(biāo)中間體的純化或色譜法處理或其組合。
本發(fā)明上下文中所述“不需要分離目標(biāo)中間體”是指上一步反應(yīng)完畢后，所得的反應(yīng)液可以簡(jiǎn)單的過濾去除反應(yīng)液中的固體如過濾出去氫化反應(yīng)催化劑，或進(jìn)行減壓蒸餾去除反應(yīng)溶劑得到濃縮液，或萃取得到目標(biāo)溶液，但不需要分離和純化出中間體。
本發(fā)明上下文中“反應(yīng)完畢”是指所述反應(yīng)步驟反應(yīng)到一定程度如經(jīng)檢測(cè)反應(yīng)原料的消耗≥90％或經(jīng)檢測(cè)反應(yīng)原料基本消失后?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)的方法如薄層層析法、高效液相色譜法、氣象色譜法等方法檢測(cè)反應(yīng)程度。
本發(fā)明上下文中無(wú)論是否出現(xiàn)“大約”或“約”等字眼，所有在此公開的數(shù)值均為近似值。每一個(gè)數(shù)字的數(shù)值有可能出現(xiàn)≤10％的差異。
本發(fā)明上下文中“室溫”是指反應(yīng)所處的環(huán)境溫度，根據(jù)氣候和地區(qū)的變化而發(fā)生變化，通常所指20～35℃，優(yōu)選約為30℃。