本發(fā)明涉及一種3-(1-(氨基吡啶氧基)乙基)苯甲酰胺衍生物及其合成方法和應用。

背景技術：

惡性腫瘤嚴重威脅人類健康，尋找高效、低毒、副作用少的抗腫瘤分子靶點藥物是當前藥物研發(fā)的重點領域。蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinase，PTK)是目前已知最大的蛋白超家族，其異?；罨c腫瘤發(fā)生發(fā)展緊密相關，是當前腫瘤治療的最重要和最成功的藥物靶點之一。

從第一個蛋白酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼(Imatinib)上市以來，已有幾十個作用于酪氨酸蛋白激酶的藥物相繼上市，并逐漸成為治療腫瘤的一線藥物。蛋白酪氨酸激酶超家族包括表皮生長因子受體(EGFR)家族、胰島素受體(IR)家族、血小板衍化生長因子受體(PDGFR)家族、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)家族、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)家族、肝細胞生長因子受體(HGFR)家族、血管生成素受體(Tie)家族、白細胞酪氨酸激酶(LTK)家族、紅細胞生成素產(chǎn)生肝細胞受體(EPHR)家族等。由于這些酪氨酸受體激酶的功能不同，以及在血液、淋巴和組織器官的分布與表達數(shù)量不同，導致其在不同腫瘤發(fā)生發(fā)展的相關性不同。這些差異將影響藥物對不同腫瘤的治療效果，決定藥物在腫瘤治療中的應用范圍。

鑒于上述原因，本領域迫切需要開發(fā)一種結構新穎、活性強、選擇性高的新型酪氨酸激酶抑制劑，以滿足不同腫瘤治療策略的需求。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種3-(1-(氨基吡啶氧基)乙基)苯甲酰胺衍生物及其合成方法和應用。

本發(fā)明所采取的技術方案是：

一種具有通式I所示結構的化合物或其藥學可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物、互變異構體或前藥，

式中，

R₁選自H、CN、C_1-6烷基、C_3-6環(huán)烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C₆芳基、C_5-6雜芳基、C_3-6雜脂環(huán)基、C₆芳環(huán)并雜環(huán)基，且R₁中的每一個氫原子均可被R₃取代；

R₂為m＝0～3；

R₃選自H、CF₃、C_1-6烷基、C_3-6環(huán)烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C₆芳基、C_5-6雜芳基、C_3-6雜脂環(huán)基、C_1-6烷氧基、C_3-6環(huán)烷氧基、C₆芳氧基、C_5-6雜芳氧基、C_3-6雜脂環(huán)氧基、C_1-6烷氨基、C_3-6環(huán)烷氨基、C₆芳氨基、C_5-6雜芳氨基、C_3-6雜脂環(huán)氨基；

R₄、R₅、R₆選自H、鹵素、CN、NO₂、NH₂、N(CH₃)₂、NHCH₃、OH、OCH₃、OC₂H₅、OCF₃、CF₃、環(huán)丙基、C_1-6烷基、磺酰基、磺?；榛?。

優(yōu)選的，所述的化合物選自：

N-(4-氟芐基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(3-甲氧基芐基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(4-三氟甲氧基芐基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(3-氯-4-氟芐基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(4-氯-3-三氟甲基芐基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(2-異丙基磺?；S基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-((嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-((噻唑-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-((1-(氰基甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-((4H-1,2,4-三氮唑-4-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-((1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(3-氯-4-氟甲基芐基)-3-(1-((2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(3-甲氧基芐基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(3,4-二甲氧基芐基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(3,4,5-三甲氧基芐基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(4-氯-3-三氟甲基芐基)-3-(1-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(3,5-二氟芐基)-3-(1-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(3,5-二三氟甲基芐基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(4-氰基芐基)-3-(1-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-((1,3-二-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-(嗎啉氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-((4-甲基哌嗪-1-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(4-氯-3-三氟甲基芐基)-3-(1-((2-((4-甲基哌嗪-1-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(4-氯-3-三氟甲基芐基)-3-(1-((2-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-((哌啶-1-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(3,4-二甲氧基芐基)-3-(1-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(3,4-二甲氧基芐基)-3-(1-((2-((嘧啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺；

N-(3,4-二甲氧基芐基)-3-(1-((2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺。

通式I所示結構的化合物的合成方法包括以下步驟：

1)3-乙?；郊姿岷图状歼M行酯化反應，得到

2)經(jīng)還原，得到

3)和2-溴-羥基吡啶進行光延反應，得到

4)在堿性條件下水解，得到

5)和R₂-NH₂縮合，得到

6)和R₁-NH₂進行偶聯(lián)反應，得到3-(1-(氨基吡啶氧基)乙基)

苯甲酰胺衍生物

優(yōu)選的，步驟6)進行偶聯(lián)反應的過程中若使用保護基團對R₁-NH₂中不需要參與反應的氨基進行了保護，還需要在偶聯(lián)反應結束后進行脫保護。

通式I所示結構的化合物的完整合成路徑如下：

一種藥物組合物，包括下列活性成分中的至少一種：a)化合物、b)該化合物在藥學上可接受的鹽、c)該化合物的水合物、d)該化合物的溶劑合物、e)該化合物的多晶型物、f)該化合物的互變異構體、g)該化合物的前藥；其中，所述的化合物為具有通式I所示結構的化合物。

優(yōu)選的，所述藥物組合物還包括藥物輔料。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明所合成的3-(1-(氨基吡啶氧基)乙基)苯甲酰胺衍生物具有較高的酪氨酸激酶抑制活性，對肺腺癌細胞以及人乳腺癌細胞等具有較強的抑制活性，可用于制備治療和/或預防和/或延緩和/或輔助治療和/或處理與酪氨酸激酶活性過高相關的疾病的藥物。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發(fā)明作進一步的解釋和說明。

實施例1：

N-(4-氟芐基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-氧基)乙基)苯甲酰胺(Ⅰ-1)的合成：

1)3-乙?；郊姿峒柞?化合物2)的合成：

將3-乙?；郊姿?化合物1)(5.00g，30.7mmol)溶解在147mL的甲醇中，緩慢滴加10mL濃硫酸，攪拌回流，反應24h后減壓蒸干甲醇，加80mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并的有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得淡黃色的液體4.54g，收率為83％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.60(s,1H),8.24(t,J＝7.5Hz,1H),8.17(d,J＝7.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),3.96(s,3H),2.66(s,3H)；ESI-MS m/z:201[M+Na]⁺；

2)3-(1-羥乙基)苯甲酸甲酯(化合物3)的合成：

將3-乙?；郊姿峒柞?化合物2)(4.00g，22.5mmol)溶解在104mL甲醇中，加入氰基硼氫化鈉(2.84g，45.0mmol)，用1M的HCl將反應液的pH值調(diào)至3，室溫攪拌過夜，反應完畢后減壓蒸干甲醇，加入65mL水，用乙酸乙酯提取3次，合并的有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得到淡黃色液體，過梯度快速色譜柱(乙酸乙酯/石油醚＝1％～10％)，得到無色液體3.24g，收率為80％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.98(s,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),5.31(d,J＝4.4Hz,1H),4.80(q,J＝6.0Hz,1H),3.86(s,3H),1.34(d,J＝6.4Hz,3H)；ESI-MS m/z:203[M+Na]⁺；

3)3-(1-((2-溴吡啶-3-基)氧基)氧基)苯甲酸甲酯(化合物5a)的合成：

將3-(1-羥乙基)苯甲酸甲酯(化合物3)(3.10g，17.2mmol)、2-溴-3-羥基吡啶(化合物4a)(3.44g，19.8mmol)和三苯基膦(6.31g，24.1mmol)溶解在30mL無水THF中，在氮氣保護下置于冰浴中攪拌1h，然后滴加DIAD(5.21g，25.8mmol)，滴加完畢后繼續(xù)攪拌反應15min，然后升至室溫反應24h，薄層監(jiān)控，反應完畢后，蒸干溶劑，加入混合溶劑(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)20mL，析出沉淀，過濾，濾餅用混合溶劑(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)洗滌3次，合并濾液，濃縮，過梯度快速色譜柱(乙酸乙酯/石油醚＝1％～20％)，得到淡黃色粘稠液體4.97g，收率為86％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.06(s,1H),7.92(dd,J＝1.2,4.4Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),7.45(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.29(dd,J＝4.4,8.0Hz,1H),5.84(q,J＝6.4Hz,1H),3.86(s,3H),1.62(d,J＝6.4Hz,3H)；ESI-MS m/z:336.6和338.5[M+H]⁺；

4)3-(1-((2-溴吡啶-3-基)氧基)氧基)苯甲酸(化合物6a)的合成：

將3-(1-((2-溴吡啶-3-基)氧基)氧基)苯甲酸甲酯(化合物5a)(4.80g，14.29mmol)溶解在60mL甲醇中，然后加入氫氧化鈉1.42g和水21mL，室溫攪拌反應1.5h，反應完畢后用1M的HCl調(diào)節(jié)pH＝5～6，過濾，真空干燥，得到白色固體4.14g，收率為90％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.03(s,1H),7.92(dd,J＝1.2,4.4Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(dd,J＝0.8,8.0Hz 1H),7.29(dd,J＝4.8,8.8Hz,1H),5.82(q,J＝6.4Hz,1H),1.62(d,J＝6.4Hz,3H)；ESI-MS m/z:320.2和322.3[M-H]^-；

5)N-(4-氟芐基)-3-(1-((2-溴吡啶-3-基)氧基))苯甲酰胺(化合物7a-1)的合成：

將3-(1-((2-溴吡啶-3-基)氧基))苯甲酸(化合物6a)(200mg，0.62mmol)溶解在15mL無水二氯甲烷中，再加入CDI(112mg，0.69mmol)，在氮氣保護下加熱回流1h，然后加入4-氟芐胺(116mg，0.93mmol)，繼續(xù)氮氣保護加熱回流，反應24h后用1M的HCl淬滅反應，水相用二氯甲烷萃取3次，合并的有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌至中性，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到產(chǎn)物240mg，收率為90％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.07(t,J＝5.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.91(d,J＝4.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.35(m,2H),7.29(dd,J＝4.4,8.0Hz,1H),7.16(t,J＝8.6Hz,2H),5.75(q,J＝6.4Hz,1H),4.46(d,J＝5.6Hz,2H),1.63(d,J＝6.0Hz,3H)；ESI-MS m/z:427.4和429.5[M-H]^-；

6)N-(4-氟芐基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-氧基)乙基)苯甲酰胺(化合物I-1)的合成：

將7a-1(240mg，0.56mmol)、1-甲基-4-氨基吡唑(109mg，1.12mmol)、碳酸銫(511mg，1.57mmol)加入到10mL的DMF中，氮氣脫氣5min，然后加入pd₂(dPa)₃(33mg，0.036mmol)和BINAP(67mg，0.108mmol)，在氮氣保護下加熱至90℃，反應7h，冷卻至室溫后加入30mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并的有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，過梯度快速色譜柱(乙酸乙酯/二氯甲烷＝8％～100％)得到目標產(chǎn)物112mg，收率為45％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.08(s,1H),7.87(s,1H),7.76(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H),7.68(d,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.53-7.51(m,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.36-7.32(m,2H),7.05(t,J＝8.8Hz,2H),6.85(s,1H),6.73(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.49-6.45(m,2H),5.39(q,J＝6.4Hz,1H),4.62(d,J＝5.6Hz,2H),3.91(s,3H),1.75(d,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ166.9,163.4,146.7,142.9,140.0,138.7,134.9,133.9,130.6,129.6,129.5,129.2,128.5,126.1,124.4,123.2,121.2,117.3,115.7,115.5,112.9,76.5,43.4,39.1,24.3；ESI-MS m/z:446.6[M+H]⁺。

實施例2：

N-(3-甲氧基芐基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-氧基)乙基)苯甲酰胺(Ⅰ-2)的合成：

參照實施例1合成化合物7a-2后，目標化合物Ⅰ-2的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為52％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.05(t,J＝5.8Hz,1H),8.53(s,1H),7.94(s,1H),7.88-7.81(m,3H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝6.8Hz,2H),6.84-6.81(m,1H),6.28(dd,J＝2.0,6.0Hz,1H),6.07(d,J＝1.6Hz,1H),5.55(q,J＝6.0Hz,1H),4.47(d,J＝6.0Hz,2H),3.77(s,3H),3.74(s,3H),1.58(d,J＝6.0Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ166.4,164.6,159.7,157.8,149.2,143.1,141.6,135.1,130.4,129.8,129.1,128.7,126.8,125.1,124.4,121.0,119.9,113.4,112.5,103.4,94.1,74.9,55.4,43.0,39.0,24.3；ESI-MS m/z:458.6[M+H]⁺。

實施例3：

N-(4-三氟甲氧基芐基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-氧基)乙基)苯甲酰胺(I-3)的合成：

參照實施例1合成化合物7a-3后，目標化合物I-3的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為48％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.08(s,1H),7.89(s,1H),7.76(d,J＝5.2Hz,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(d,J＝4.8Hz,2H),7.48-7.39(m,3H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),6.90(s,1H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),6.59(t,J＝4.8Hz,1H),6.47(dd,J＝5.2,7.6Hz,1H),5.40(q,J＝6.2Hz,1H),4.66(d,J＝5.6Hz,2H),3.91(s,3H),1.76(d,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ166.9,148.5,146.7,142.9,140.0,138.8,136.9,134.7,130.6,129.3,129.2,128.5,126.2,124.6,124.4,123.3,121.2,117.3,112.9,76.5,43.3,39.1,24.4；ESI-MS m/z:512.6[M+H]⁺。

實施例4：

N-(3-氯-4-氟芐基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-氧基)乙基)苯甲酰胺(I-4)的合成：

參照實施例1合成化合物7a-4后，目標化合物I-4的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為63％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.08(s,1H),7.88(s,1H),7.76(dd,J＝1.2,5.2Hz,1H),7.70(dt,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,2H),7.46-7.39(m,2H),7.23(ddd,J＝2.0,5.8,7.4Hz,1H),7.11(t,J＝8.6Hz,1H),6.85(s,1H),6.73(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.61(t,J＝5.4Hz,1H),6.47(dd,J＝5.2,7.6Hz,1H),5.40(q,J＝6.4Hz,1H),4.59(d,J＝6.0Hz,2H),3.90(s,3H),1.76(d,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ166.9,158.7,156.2,146.7,142.9,140.0,138.8,135.3,134.6,130.6,130.0,129.2,128.6,127.6,126.2,124.4,121.2,117.3,116.8,116.6,112.9,76.5,42.9,39.1,24.4；ESI-MS m/z:480.9[M+H]⁺。

實施例5：

N-(4-氯-3-三氟甲基芐基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-氧基)乙基)苯甲酰胺(I-5)的合成：

參照實施例1合成化合物7a-5后，目標化合物I-5的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為42％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.13(t,J＝5.8Hz,1H),8.20(s,1H),8.08(s,1H),8.00(s,1H),7.79(dd,J＝1.2,10.8Hz,2H),7.69-7.61(m,5H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),6.97(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),6.47(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),5.63(q,J＝6.2Hz,1H),4.53(d,J＝6.0Hz,2H),3.80(s,3H),1.67(d,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ166.7,147.0,146.0,143.3,140.2,140.1,138.5,138.3,135.4,134.7,133.5,132.0,130.6,129.4,129.1,126.8,125.5,124.2,123.8,120.8,117.7,112.7,75.5,42.2,39.0,24.3；ESI-MS m/z:531.0[M+H]⁺。

實施例6：

N-(2-異丙基磺?；S基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-氧基)乙基)苯甲酰胺(I-6)的合成：

參照實施例1合成化合物7a-6后，目標化合物I-6的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為46％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.09(s,1H),7.98(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.81(dd,J＝0.8,7.6Hz,1H),7.74(dd,J＝1.6,5.2Hz,1H),7.67-7.63(m,2H),7.54-7.47(m,3H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝6.4Hz,1H),6.85-6.81(m,1H),6.71(dd,J＝0.8,7.6Hz,1H),6.46(dd,J＝5.2,8.0Hz,1H),5.37(q,J＝6.4Hz,1H),4.88(dd,J＝1.6,6.4Hz,2H),3.92(s,3H),3.38-3.23(m,1H),1.72(d,J＝6.4Hz,3H),1.38(dd,J＝1.6,6.8Hz,6H)；¹³CNMR(101MHz，DMSO-d₆)δ166.9,147.0,143.3,142.4,140.9,140.6,140.1,134.9,134.6,134.4,131.1,130.7,129.2,129.1,129.1,127.8,126.9,125.6,120.9,117.8,112.7,75.5,54.4,39.0,24.3,15.4,15.3；ESI-MS m/z:534.5[M+H]⁺。

實施例7：

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-((嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺(I-7)的合成：

參照實施例1合成化合物7a-7后，目標化合物I-7的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為56％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.57(d,J＝4.8Hz,2H),8.11(s,1H),8.05(dd,J＝1.6,5.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.69(dt,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),6.94(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),6.86(t,J＝4.8Hz,1H),6.77(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H),6.55(t,J＝5.0Hz,1H),5.41(q,J＝6.4Hz,1H),4.62(dd,J＝3.6,5.2Hz,2H),2.36(s,3H),1.75(d,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ166.8,158.9,158.3,143.6,142.4,141.9,139.5,137.3,135.2,135.0,129.4,129.2,128.3,127.9,126.5,124.3,119.6,117.4,113.9,77.2,43.9,24.3,21.0；ESI-MS m/z:440.5[M+H]⁺。

實施例8：

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺(I-8)的合成：

參照實施例1合成化合物7a-7后，目標化合物I-8的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為48％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.97(t,J＝5.8Hz,1H),8.22(s,1H),8.12(s,1H),8.01(s,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.68-7.62(m,3H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),6.46(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),5.63(q,J＝6.2Hz,1H),4.67(s,1H),4.43(d,J＝6.0Hz,2H),3.97(s,2H),2.27(s,3H),1.67(d,J＝6.4Hz,3H),1.07(s,6H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ166.4,147.0,143.2,140.1,138.5,137.0,136.2,135.1,130.4,129.2,129.0,128.8,127.7,126.8,125.5,123.9,121.2,117.6,112.6,75.4,69.9,62.6,42.8,27.6,24.3,21.1；ESI-MS m/z:500.7[M+H]⁺。

實施例9：

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-((噻唑-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺(I-9)的合成：

參照實施例1合成化合物7a-7后，目標化合物I-9的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為41％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.92(s,1H),7.90-7.88(m,2H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(dd,J＝4.8,8.0Hz,2H),7.27(s,1H),7.16(dd,J＝7.6,16.0Hz,3H),6.90-6.86(m,2H),6.71(dd,J＝5.2,7.6Hz,1H),6.58(s,1H),5.43(q,J＝6.4Hz,1H),4.62(d,J＝5.6Hz,2H),2.36(s,3H),1.75(d,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ166.8,160.0,142.6,142.3,140.1,137.9,137.3,137.0,135.2,135.0,129.4,129.3,129.2,128.2,128.0,127.4,126.5,124.4,118.5,115.8,111.3,44.4,43.9,24.3,21.1；ESI-MS m/z:445.6[M+H]⁺。

實施例10：

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-((1-(氰基甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺(I-10)的合成：

參照實施例1合成化合物7a-7后，目標化合物I-10的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為52％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.97(t,J＝6.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.30(s,1H),8.01(s,1H),7.80-7.76(m,2H),7.65-7.63(m,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.53(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),5.65(q,J＝6.2Hz,1H),5.47(s,2H),4.43(d,J＝6.0Hz,2H),2.27(s,3H),1.68(d,J＝6.0Hz,3H)；¹³CNMR(101MHz，DMSO-d₆)δ166.4,146.7,143.1,140.3,138.4,136.9,136.2,135.1,133.1,129.2,129.0,128.8,127.7,126.8,125.5,125.2,120.4,118.0,116.7,113.2,75.6,42.8,39.6,24.3,21.1；ESI-MS m/z:467.7[M+H]⁺。

實施例11：

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺(I-11)的合成：

參照實施例1合成化合物7a-7后，目標化合物I-11的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為57％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.96(s,1H),8.96(t,J＝6.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.77-7.75(m,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(t,J＝8.4Hz,3H),7.11-7.09(m,3H),6.76(dd,J＝5.2,8.0Hz,1H),5.69(q,J＝6.2Hz,1H),4.42(d,J＝6.0Hz,2H),2.35(d,J＝1.2Hz,3H),2.27(s,3H),1.69(d,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)：δ＝166.6,158.0,142.5,141.8,139.9,137.5,136.6,135.6,135.1,133.7,129.0,128.8,127.9,127.6,126.9,124.8,124.7,118.3,115.5,76.8,43.3,24.1,20.9,11.4；ESI-MS m/z:459.4[M+H]⁺。

實施例12：

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-((4H-1,2,4-三氮唑-4-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺(I-12)的合成：

參照實施例1合成化合物7a-7后，目標化合物I-12的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為43％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.92(s,1H),8.99(t,J＝6.2Hz,1H),8.64(s,2H),8.02(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(dd,J＝0.8,4.8Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.21-7.17(m,3H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),6.73(dd,J＝5.2,8.0Hz,1H),5.70(q,J＝6.2Hz,1H),4.45(d,J＝5.6Hz,2H),2.28(s,3H),1.65(d,J＝6.4Hz,3H)；¹³CNMR(101MHz，DMSO-d₆)δ166.5,148.3,145.1,142.8,140.3,138.7,136.9,136.2,135.2,129.2,129.0,127.7,126.9,125.6,120.0,117.0,75.8,42.8,24.1,21.1；ESI-MS m/z:429.5[M+H]⁺。

實施例13：

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-((1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺(I-13)的合成：

參照實施例1合成化合物7a-7后，目標化合物I-13的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為40％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.93(s,1H),9.03(s,1H),8.95(t,J＝5.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.81(d,J＝4.8Hz,1H),7.75(t,J＝8.0Hz,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝7.9Hz,2H),6.85(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),5.72(q,J＝6.2Hz,1H),4.42(d,J＝6.0Hz,2H),2.27(s,3H),1.71(d,J＝6.0Hz,3H)；¹³CNMR(101MHz，DMSO-d₆)δ166.5,160.2,147.2,142.8,142.3,141.2,137.2,136.9,136.2,135.2,129.2,129.0,127.7,127.4,126.9,125.8,120.0,117.3,75.9,42.8,24.1,21.1；ESI-MS m/z:446.5[M+H]⁺。

實施例14：

N-(3-氯-4-氟甲基芐基)-3-(1-((2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺(I-14)的合成：

參照實施例1合成化合物7a-4后，目標化合物I-14的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為45％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.74(s,1H),7.89(dd,J＝1.2,4.8Hz,2H),7.74(dt,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.50-7.40(m,3H),7.24(ddd,J＝2.0,5.8,7.4Hz,1H),7.10(t,J＝8.8Hz,1H),7.03(d,J＝1.2Hz,1H),6.90(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),6.86(t,J＝4.8Hz,1H),6.70(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),5.42(q,J＝6.4Hz,1H),4.60(d,J＝5.6Hz,2H),2.42(d,J＝1.2Hz,3H),1.74(d,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)：δ＝167.0,158.4,156.2,142.8,142.3,139.9,138.2,134.8,133.6,123.0,129.3,128.8,127.6,127.5,126.9,125.2,124.0,118.6,116.8,116.6,115.7,77.0,42.9,24.7,11.5；ESI-MS m/z:497.3[M+H]⁺。

實施例15：

N-(3-氯-4-氟甲基芐基)-3-(1-((2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺(I-15)的合成：

1)化合物3-(1-((2-溴吡啶-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(5b)的合成：

化合物5b的合成參照實施例1化合物5a的合成方法，收率為83％。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.14(d,J＝5.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝1.6Hz,1H),7.03(dd,J＝2.0,6.0Hz,1H),5.87(q,J＝6.2Hz,1H),3.86(s,3H),1.58(d,J＝6.0Hz,3H)；ESI-MS m/z:336.6和338.5[M+H]⁺；

2)化合物3-(1-((2-溴吡啶-4-基)氧基)苯甲酸的合成(6b)：

化合物6b的合成方法參照實施例1化合物6a的合成方法，收率為80％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.06(s,1H),8.14(d,J＝5.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.23(s,1H),7.03(d,J＝5.6Hz,1H),5.86(q,J＝6.4Hz,1H),1.58(d,J＝6.0Hz,3H)；ESI-MS m/z:320.2和322.3[M-H]^-；

3)化合物N-(3-甲氧基)-3-(1-((2-溴吡啶-4-基)氧基))苯甲酰胺的合成(7b-1)：

化合物7b-1的合成參照實施例1化合物7a-1的合成方法，收率為82％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H),7.03-7.00(m,1H),6.96-6.88(m,4H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),5.36(q,J＝6.2Hz,1H),4.59(d,J＝5.6Hz,2H),3.77(s,3H),1.69(d,J＝6.4Hz,3H)；ESI-MS m/z:441.5和443.6[M+H]⁺；

4)N-(3-氯-4-氟甲基芐基)-3-(1-((2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙基)苯甲酰胺(目標化合物I-15)的合成：

目標化合物I-15的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為55％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.05(t,J＝5.8Hz,1H),8.53(s,1H),7.94(s,1H),7.88-7.81(m,3H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝6.8Hz,2H),6.84-6.81(m,1H),6.28(dd,J＝2.0,6.0Hz,1H),6.07(d,J＝1.6Hz,1H),5.55(q,J＝6.0Hz,1H),4.47(d,J＝6.0Hz,2H),3.77(s,3H),3.74(s,3H),1.58(d,J＝6.0Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ166.4,164.6,159.7,157.8,149.2,143.1,141.6,135.1,130.4,129.8,129.1,128.7,126.8,125.1,124.4,121.0,119.9,113.4,112.5,103.4,94.1,74.9,55.4,43.0,39.0,24.3；ESI-MS m/z:458.6[M+H]⁺。

實施例16：

N-(3,4-二甲氧基芐基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-氧基)乙基)苯甲酰胺(I-16)的合成：

參照實施例15的方法合成化合物7b-2后，目標化合物I-16的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為46％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.97(s,1H),8.52(s,1H),7.92(s,1H),7.85(d,J＝6.0Hz,1H),7.80(d,J＝6.8Hz,2H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(s,1H),6.95(s,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.27(d,J＝5.6Hz,1H),6.06(s,1H),5.55(q,J＝6.4Hz,1H),4.41(d,J＝5.6Hz,2H),3.77(s,3H),3.73(s,6H),1.58(d,J＝6.0Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ166.3,164.6,157.8,149.2,149.0,148.2,143.1,135.3,132.5,130.4,129.0,128.7,126.8,125.0,124.4,121.0,119.9,112.2,112.0,103.4,94.1,74.9,56.0,55.9,42.9,39.0,24.3；ESI-MS m/z:488.5[M+H]⁺。

實施例17：

N-(3,4,5-三甲氧基芐基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-氧基)乙基)苯甲酰胺的(I-17)合成：

參照實施例15的方法合成化合物7b-3后，目標化合物I-17的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為52％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.99(s,1H),8.52(s,1H),7.92-7.80(m,4H),7.54-7.30(m,2H),7.30(s,1H),6.65(s,2H),6.27(s,1H),6.05(s,1H),5.55(q,J＝4.0Hz,1H),4.42(s,2H),3.75(d,J＝8.4Hz,9H),3.64(s,3H),1.57(d,J＝3.6Hz 3H)；¹³CNMR(101MHz，DMSO-d₆)δ166.5,164.6,157.8,153.2,149.2,143.1,136.8,135.6,135.3,130.4,129.1,128.8,126.8,125.0,124.4,121.0,105.2,103.3,99.9,94.1,74.9,60.4,56.2,43.4,39.0,24.3；ESI-MS m/z:518.5[M+H]⁺。

實施例18：

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-氧基)乙基)苯甲酰胺(I-18)的合成：

參照實施例15的方法合成化合物7b-4后，目標化合物I-18的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為40％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.02(t,J＝5.8Hz,1H),8.51(s,1H),7.92(s,1H),7.86-7.85(m,2H),7.81(dt,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝0.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(d,J＝7.6Hz,2H),6.27(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),6.06(d,J＝2.0Hz,1H),5.55(q,J＝6.2Hz,1H),4.44(d,J＝5.6Hz,2H),4.06-3.99(m,1H),2.84(d,J＝11.2Hz,2H),2.27(s,3H),2.20(s,3H),2.03-2.00(m,2H),1.94-1.89(m,4H),1.57(d,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ166.3,164.6,158.0,149.2,143.1,137.0,136.2,135.2,130.3,129.2,129.0,128.7,127.7,126.8,125.0,124.0,118.3,103.3,94.1,74.9,58.3,54.6,46.1,42.8,32.4,24.3,21.1；ESI-MS m/z:525.6[M+H]⁺。

實施例19：

N-(4-氯-3-三氟甲基芐基)-3-(1-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺(I-19)的合成：

參照實施例15的方法合成化合物7b-5后，目標化合物I-19的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為79％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.17(t,J＝5.2Hz,1H),8.50(s,1H),7.92(s,1H),7.83(dd,J＝5.6,16.8Hz,4H),7.67(dd,J＝8.4,22.4Hz,2H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.48(t,J＝7.4Hz,1H),7.35(s,1H),6.27(d,J＝4.8Hz,1H),6.06(s,1H),5.56(q,J＝6.0Hz,1H),4.54(d,J＝5.2Hz,2H),4.05-3.98(m,1H),2.83(d,J＝10.4Hz,2H),2.19(s,3H),2.01-1.91(m,6H),1.57(d,J＝6.0Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ166.6,164.6,158.0,149.2,143.2,140.3,134.7,133.5,132.0,130.4,129.4,129.1,129.0,127.3,127.2,126.8,125.0,124.0,118.3,103.3,94.0,74.8,58.4,54.6,46.2,42.3,32.5,24.3；ESI-MS m/z:613.4[M+H]⁺。

實施例20：

N-(3,5-二氟芐基)-3-(1-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺(I-20)的合成：

參照實施例15的方法合成化合物7b-6后，目標化合物I-20的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為46％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.13(t,J＝5.8Hz,1H),8.53(s,1H),7.94(s,1H),7.88-7.80(m,3H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.13-7.04(m,3H),6.28(dd,J＝2.0,6.0Hz,1H),6.07(d,J＝2.0Hz,1H),5.56(q,J＝6.0Hz,1H),4.51(d,J＝5.6Hz,2H),3.77(s,3H),1.58(d,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ166.6,164.6,161.6,157.9,149.2,144.9,143.2,134.8,130.4,129.1,128.9,126.8,125.1,124.4,121.0,110.8,110.5,103.4,94.1,74.9,42.5,39.0,24.3；ESI-MS m/z:464.5[M+H]⁺。

實施例21：

N-(3,5-二三氟甲基芐基)-3-(1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-氧基)乙基)苯甲酰胺(I-21)的合成：

參照實施例15的方法合成化合物7b-7后，目標化合物I-21的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為52％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.24(t,J＝5.8Hz,1H),8.56(s,1H),8.02(d,J＝10.0Hz,3H),7.92(s,1H),7.86-7.79(m,3H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(s,1H),6.28(dd,J＝2.4,6.0Hz,1H),6.07(d,J＝2.0Hz,1H),5.56(q,J＝6.2Hz,1H),4.66(d,J＝5.6Hz,2H),3.76(s,3H),1.58(d,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ166.8,164.7,157.8,148.9,143.6,143.2,134.7,130.8,130.5,130.4,129.2,129.1,128.7,126.8,125.1,124.2,122.4,121.2,103.4,94.1,74.9,55.3,42.5,39.0,24.3；ESI-MS m/z:564.4[M+H]⁺。

實施例22：

N-(4-氰基芐基)-3-(1-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺(I-22)的合成：

參照實施例15的方法合成化合物7b-8后，目標化合物I-22的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為44％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.18(t,J＝5.8Hz,1H),8.53(s,1H),7.94(s,1H),7.87-7.79(m,5H),7.57-7.47(m,4H),7.30(s,1H),6.28(dd,J＝2.0,6.0Hz,1H),6.06(d,J＝1.6Hz,1H),5.56(q,J＝6.0Hz,1H),4.56(d,J＝6.0Hz,2H),3.77(s,3H),1.58(d,J＝6.0Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ166.6,164.6,157.8,149.2,145.9,143.2,134.8,132.7,130.4,129.1,129.0,128.5,126.8,125.0,124.4,121.0,119.3,110.0,103.4,94.1,74.9,42.9,39.0,24.3；ESI-MS m/z:453.6[M+H]⁺。

實施例23：

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺(I-23)的合成：

目標化合物I-23的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為50％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.01(t,J＝5.6Hz,1H),8.52(s,1H),7.92(s,1H),7.85(d,J＝5.6Hz,1H),7.80(d,J＝7.2Hz,2H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(s,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,2H),7.13(d,J＝7.6Hz,2H),6.27(d,J＝4.8Hz,1H),6.05(s,1H),5.54(q,J＝5.8Hz,1H),4.43(d,J＝5.6Hz,2H),3.76(s,3H),2.28(s,3H),1.57(d,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ166.3,164.6,157.8,149.2,143.1,137.0,136.2,135.2,130.3,129.2,129.0,128.7,127.7,126.8,125.0,124.4,121.0,103.4,94.1,74.9,42.8,39.0,24.3,21.1；ESI-MS m/z:442.5[M+H]⁺。

實施例24：

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-((1,3-二-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺(I-24)的合成：

目標化合物I-24的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為58％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.01(t,J＝5.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.83-7.80(m,3H),7.69(s,1H),7.52-7.44(m,2H),7.21(d,J＝7.6Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.25(d,J＝5.6Hz,1H),6.06(s,1H),5.51(q,J＝6.0Hz,1H),4.44(d,J＝5.6Hz,2H),3.70(s,3H),2.28(s,3H),2.00(s,3H),1.56(d,J＝6.0Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ166.3,164.7,159.1,149.2,143.1,137.0,136.2,135.1,129.2,129.0,128.7,127.7,126.8,125.0,124.4,120.9,103.1,93.6,74.8,42.8,38.8,24.2,21.1,11.5；ESI-MS m/z:456.5[M+H]⁺。

實施例25：

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-(嗎啉氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺(I-25)的合成：

目標化合物I-25的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率61％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.01(t,J＝5.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝6.0Hz,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,3H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.32(d,J＝2.4Hz,1H),6.21(dd,J＝2.4,6.0Hz,1H),5.56(q,J＝6.2Hz,1H),4.43(d,J＝6.0Hz,2H),3.59(s,4H),2.61-2.54(m,4H),2.28(s,3H),1.58(d,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ166.2,165.5,161.4,149.5,143.3,137.0,136.2,135.1,129.2,129.0,128.8,127.7,126.7,125.1,103.2,92.5,75.1,66.7,55.2,42.8,24.3,21.1；ESI-MS m/z:447.6[M+H]⁺。

實施例26：

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-((4-甲基哌嗪-1-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺(I-26)的合成：

目標化合物I-26的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為36％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.87(s,1H),7.82(d,J＝6.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(s,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,2H),6.46(s,1H),6.36(s,1H),6.24-6.22(m,1H),5.43(q,J＝6.0Hz,1H),4.63(d,J＝5.6Hz,2H),2.71(s,4H),2.53(s,3H),2.38(s,3H),2.35(d,J＝4.0Hz,3H),1.87(s,3H),1.67(d,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ166.2,166.1,164.2,142.0,137.0,136.2,135.4,129.2,127.8,125.5,116.9,114.2,98.3,95.3,92.7,77.5,74.1,66.2,52.8,51.5,42.8,23.8,21.1；ESI-MS m/z:460.7[M+H]⁺。

實施例27：

N-(4-氯-3-三氟甲基芐基)-3-(1-((2-((4-甲基哌嗪-1-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺(I-27)的合成：

目標化合物I-27的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為39％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.17(t,J＝5.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(d,J＝6.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.10(s,1H),6.26(d,J＝2.0Hz,1H),6.20(dd,J＝2.4,5.6Hz,1H),5.55(q,J＝6.2Hz,1H),4.54(d,J＝6.0Hz,2H),2.62(s,4H),2.36(s,4H),2.16(s,3H),1.58(d,J＝6.4Hz,3H)；¹³CNMR(101MHz，DMSO-d₆)δ166.5,165.4,161.6,149.4,143.4,140.3,134.7,133.5,132.0,129.4,129.1,129.0,127.3,127.2,126.7,125.1,103.1,99.9,92.4,75.1,70.2,55.0,54.2,45.6,42.3,24.3；ESI-MS m/z:548.5[M+H]⁺。

實施例28：

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺(I-28)的合成：

目標化合物I-28的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為41％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.01(s,1H),8.54(s,1H),7.92-7.79(m,4H),7.54-7.34(m,4H),7.17(dd,J＝7.2,31.6Hz,3H),6.27(d,J＝4.4Hz,1H),6.06(s,1H),5.54(q,J＝5.4Hz,1H),4.64(s,1H),4.43(d,J＝4.4Hz,2H),3.93(s,2H),2.27(s,3H),1.57(d,J＝4.8Hz,3H),1.04(s,6H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ166.3,164.5,157.8,149.2,143.0,137.0,136.2,135.2,130.1,129.2,129.0,128.7,127.7,126.8,125.0,124.1,121.3,103.3,94.1,74.8,69.9,62.6,42.8,27.6,24.3,21.1；ESI-MS m/z:500.5[M+H]⁺。

實施例29：

N-(4-氯-3-三氟甲基芐基)-3-(1-((2-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺(I-29)的合成：

目標化合物I-29的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為43％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.16(t,J＝5.8Hz,1H),8.53(s,1H),7.92(s,1H),7.87-7.80(m,4H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(s,1H),6.27(dd,J＝2.0,5.6Hz,1H),6.07(d,J＝1.6Hz,1H),5.55(q,J＝6.0Hz,1H),4.63(s,1H),4.54(d,J＝6.0Hz,2H),3.94(s,2H),1.58(d,J＝6.4Hz,3H),1.04(s,6H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ166.6,164.5,157.9,149.2,143.2,140.2,134.7,133.5,132.0,130.2,129.4,129.1,129.0,127.3,127.2,126.8,126.6,125.0,124.0,121.3,103.3,94.1,74.8,69.9,62.6,42.3,27.6,24.3；ESI-MS m/z:478.5[M+H]⁺。

實施例30：

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺(I-30)的合成：

目標化合物I-30的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為45％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.89(s,1H),10.40(s,1H),9.02(s,1H),8.07(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.82(d,J＝7.2Hz,1H),7.60(d,J＝6.8Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.39(s,2H),7.21(d,J＝7.6Hz,2H),7.13(d,J＝6.8Hz,2H),7.01(s,2H),6.83(s,1H),6.57(d,J＝4.8Hz,1H),5.61(q,J＝5.6Hz,1H),4.44(d,J＝4.0Hz,2H),2.27(s,3H),1.63(d,J＝5.2Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ166.3,165.2,155.5,150.0,148.7,142.6,137.0,136.2,135.2,129.2,129.1,128.9,128.9,128.5,128.4,127.7,127.0,125.2,105.8,97.1,75.5,42.8,24.2,21.1；ESI-MS m/z:589.5[M+H]⁺。

實施例31：

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-((哌啶-1-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺(I-31)的合成：

目標化合物I-31的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為64％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.85(s,1H),7.80(d,J＝5.6Hz,1H),7.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(s,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,2H),6.48(s,1H),6.39(s,1H),6.20(d,J＝6.0Hz,1H),5.44(q,J＝6.4Hz,1H),5.32(s,1H),4.63(d,J＝5.6Hz,2H),2.57(s,3H),2.37(s,3H),1.76(s,2H),1.65(m,7H),1.41(s,2H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ166.2,165.4,161.7,149.3,143.3,137.0,136.2,135.1,129.2,128.9,128.8,127.7,126.7,125.1,102.9,92.3,75.0,56.0,42.8,26.1,24.3,23.6,21.1；ESI-MS m/z:445.6[M+H]⁺。

實施例32：

N-(4-甲基芐基)-3-(1-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺(I-32)的合成：

目標化合物I-32的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為51％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.02(t,J＝5.8Hz,1H),8.74(s,1H),7.94-7.91(m,2H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(t,J＝6.8Hz,2H),7.13(d,J＝7.6Hz,2H),6.98(s,2H),6.38(dd,J＝2.0,6.0Hz,1H),6.24(d,J＝2.0Hz,1H),5.57(q,J＝6.2Hz,1H),4.44(d,J＝6.0Hz,2H),3.73(s,6H),3.60(s,3H),2.27(s,3H),1.59(d,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ166.3,164.6,158.0,153.1,148.9,142.91,138.4,137.0,136.2,135.2,132.0,131.9,131.8,129.2,129.1,128.9,128.7,127.7,126.8,125.0,104.6,96.6,95.9,75.0,60.5,56.1,42.8,24.3,21.1；ESI-MS m/z:528.6[M+H]⁺。

實施例33：

N-(3,4-二甲氧基芐基)-3-(1-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺(I-33)的合成：

目標化合物I-33的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為46％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.84(d,J＝6.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.48(s,1H),7.44-7.37(m,2H),7.26(s,1H),6.92(d,J＝6.8Hz,2H),6.86-6.80(m,2H),6.54(d,J＝8.0Hz,1H),6.22(dd,J＝2.0,5.6Hz,1H),5.95(d,J＝2.0Hz,1H),5.29(q,J＝5.9Hz,1H),4.59(d,J＝5.6Hz,2H),4.07-4.01(m,1H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),2.97(d,J＝11.2Hz,2H),2.34(s,3H),2.13(t,J＝10.8Hz,4H),2.05-1.97(m,2H),1.60(d,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ167.1,165.5,159.0,149.2,148.7,148.5,142.9,135.2,133.8,130.8,129.1,128.2,126.1,124.2,122.4,120.8,120.2,111.4,111.3,103.6,92.9,75.5,59.1,56.0,55.9,54.5,45.9,43.9,32.4,32.3,24.1；ESI-MS m/z:571.5[M+H]⁺。

實施例34：

N-(3,4-二甲氧基芐基)-3-(1-((2-((嘧啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺(I-34)的合成：

目標化合物I-34的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為64％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.88(s,1H),8.98(t,J＝5.8Hz,1H),8.56(d,J＝4.8Hz,2H),8.07(d,J＝6.0Hz,1H),8.00(s,2H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),6.95-6.85(m,4H),6.58(dd,J＝2.0,5.6Hz,1H),5.64(q,J＝6.2Hz,1H),4.41(d,J＝5.6Hz,2H),3.72(d,J＝2.4Hz,6H),1.63(d,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ166.3,165.2,159.4,158.4,154.8,149.2,149.0,148.2,142.9,135.2,132.5,129.0,128.9,126.9,125.3,119.9,113.9,112.2,112.0,106.0,99.7,75.6,56.0,55.8,42.9,24.3；ESI-MS m/z:486.5[M+H]⁺。

實施例35：

N-(3,4-二甲氧基芐基)-3-(1-((2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺(I-35)的合成：

化合物I-35-Boc的合成參照實施例1目標化合物I-1的合成方法，收率為78％，ESI-MS m/z：657.4[M+H]⁺。再將I-35-Boc溶解在4mL二氯甲烷中，滴加1mL三氟乙酸，室溫攪拌1h，脫去保護基團Boc，蒸干溶劑，加入40mL飽和碳酸鈉溶液，用二氯甲烷萃取3次，合并的有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，過梯度快速色譜柱(甲醇/二氯甲烷＝5％～60％)，得到目標化合物I-35，收率為70％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.83-7.75(m,2H),7.67(d,J＝7.2Hz,1H),7.48(s,1H),7.43-7.35(m,2H),7.10(s,1H),6.91(d,J＝6.0Hz,2H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.22(d,J＝5.6Hz,1H),6.00(s,1H),5.30(q,J＝5.4Hz,1H),4.71(s,2H),4.57(s,2H),4.16(s,1H),3.84(d,J＝6.0Hz,6H),3.30(d,J＝6.4Hz,2H),2.85(s,2H),2.12(d,J＝8.4Hz,2H),2.01(s,3H),1.58(d,J＝5.6Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ167.2,165.5,158.6,154.7,149.1,148.4,148.1,142.9,135.0,133.4,130.8,129.1,128.3,126.2,124.5,122.7,120.6,120.1,111.4,111.2,103.8,75.5,57.9,55.9,44.2,43.9,31.5,24.1；ESI-MS m/z:557.5[M+H]⁺。

測試例1：

抑制腫瘤細胞株的增殖活性(IC₅₀)：

采用MTT法進行本發(fā)明的化合物對人肺癌細胞株H3122和HCC-78的增殖活性的抑制實驗：

1)選取對數(shù)生長期的H3122和HCC-78細胞，用磷酸鹽緩沖液(PBS)洗2次，加入適量含0.25％胰酶和0.02％乙二胺四乙酸(EDTA)的消化液，37℃消化1～2min，再加入2～3倍含10％的FBS和雙抗(青霉素1000U/mL，鏈霉素100mg/mL)的RPMI-1640培養(yǎng)液，輕輕吹打，離心，然后制成細胞懸液；

2)將細胞懸液加至96孔板，96孔板分實驗組、對照組和空白組，實驗組和對照組每孔加100μL細胞懸液(約5000個細胞)，培養(yǎng)24h后吸出培養(yǎng)液；

3)實驗組加入6種不同濃度的待測化合物，每種濃度4個復孔，每孔加200μL，對照組和空白組每孔加200μL培養(yǎng)液，培養(yǎng)48h；

4)實驗組、對照組和空白組的每孔加20μL(MTT濃度為5mg/mL)的MTT，孵育4h后吸出孔內(nèi)液體，每孔加150μL的DMSO，震蕩10min；

5)采用570nm波長測定OD值，計算細胞抑制率：抑制率(％)＝[1-(OD值_實驗組-OD值_空白組)/(OD值_對照組-OD值_空白組)]×100％；

6)使用GraphPad Prism 5軟件計算抑制率50％時的化合物濃度(IC₅₀)，實驗結果如表1所示，其中，A：0.1～10μΜ；B：10～100μΜ；C：＞100μΜ。

測試例2：

抑制激酶的生化活性(IC₅₀)：

ROS1激酶(Life Technologies公司)；ALK激酶(Life Technologies公司)；酪氨酸激酶活性檢測試劑盒(Kinase Assay Kit，Life Technologies公司)；384微孔黑色圓底反應板(美國康寧公司)；

儀器：TECANM1000Pro全波長多功能酶標儀。

1)激酶在激酶活性檢測反應體系中最適濃度的優(yōu)化：

①配制1×激酶緩沖溶液；

②配制對倍稀釋的10個濃度的激酶溶液；

③配制9肽底物和ATP的混合液；

④配制磷酸化肽溶液；

⑤配制特異蛋白水解酶溶液；

⑥在384微孔板內(nèi)分別依次加入5μL的激酶溶液，每個濃度重復5孔；

⑦0％磷酸化對照孔加入5μL的1×激酶緩沖溶液；

⑧100％磷酸化對照孔加入5μL的磷酸化肽；

⑨在實驗孔和對照孔中加入5μL的9肽底物和ATP的混合液，然后震蕩30秒，室溫孵育1小時；

⑩加入5μL配制的特異蛋白水解酶，然后震蕩30秒，室溫孵育1小時，然后用TECANM1000Pro全波長多功能酶標儀在激發(fā)光波長＝400nm的條件下，檢測波長＝445nm和波長＝520nm的發(fā)射光強度。發(fā)射比＝E_λ＝445nm/E_λ＝520nm；底物磷酸化百分數(shù)＝1-(發(fā)射比×F_100％-C_100％)/[(C₀-C_100％)+發(fā)射比×(F_100％-F_0％)]；選擇底物磷酸化百分數(shù)為30％±10％對應的激酶濃度為酪氨酸激酶抑制劑篩選反應體系的最佳濃度。

2)抑制激酶生化活性(IC₅₀)的測定：

①配制1.33×激酶緩沖溶液；

②配制確定濃度的EGFR激酶與9肽底物溶液；

③配制4×ATP的溶液；

④配制磷酸化肽溶液；

⑤配制特異蛋白水解酶溶液；

⑥用4％的DMSO溶液分別配制10個濃度梯度的待測目標化合物溶液，起始濃度為10μΜ，以3倍稀釋方法得每個濃度，在384微孔板內(nèi)分別依次加入2.5μL的不同濃度激酶抑制劑溶液，每個濃度重復5孔；

⑦在0％抑制對照孔、100％抑制對照孔和100％磷酸化對照孔中分別加入2.5μL的4％的DMSO溶液；

⑧依次加入5μL確定濃度的激酶與9肽底物溶液；

⑨100％磷酸化對照孔加入5μL磷酸化肽溶液，然后0％抑制對照孔和實驗孔加入4×ATP的溶液2.5μL，100％抑制對照孔和100％磷酸化加入1.33×激酶緩沖溶液2.5μL，然后震蕩30秒，室溫孵育1小時；

⑩加入5μL配制的特異蛋白水解酶，然后震蕩30秒，室溫孵育1小時，然后用TECANM1000Pro全波長多功能酶標儀在激發(fā)光波長＝400nm的條件下，檢測波長＝445nm和波長＝520nm的發(fā)射光強度。發(fā)射比＝E_λ＝445nm/E_λ＝520nm；底物磷酸化百分數(shù)＝1-(發(fā)射比×F_100％-C_100％)/[(C₀-C_100％)+發(fā)射比×(F_100％-F_0％)]；底物磷酸化的抑制率＝(100％磷酸化對照孔-實驗檢測孔)/100％磷酸化對照孔。使用GraphPad Prism 5軟件計算抑制率50％時的化合物濃度(IC₅₀)，實驗結果如表1所示，其中，a：0.01～1μΜ；b：1～10μΜ；c：＞10μΜ。

表1目標化合物抑制腫瘤細胞增殖和激酶生化活性的IC₅₀值

上述實施例為本發(fā)明較佳的實施方式，但本發(fā)明的實施方式并不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。