本發(fā)明涉及一種多環(huán)雜環(huán)化合物的晶型、其制備方法、應(yīng)用及組合物。
背景技術(shù)：
：本品的自擬代號為zn2007，其化學名為(1s,4r,6s,14s,18r)-6,8-二氫-[1,3]-二氧環(huán)戊烯并[4,5-e]異吲哚-7-羧酸-14-叔丁氧基酰胺基-4-環(huán)丙磺酰胺基羰基-2,15-二氧-3,16-二氮雜-三環(huán)[14.3.0.04,6]十九碳-7-烯-18-基酯，分子式為c36h47n5o11s，分子量為757.85，其化學結(jié)構(gòu)如式b所示：化學藥物分子能以多種結(jié)晶形式存在，結(jié)晶時受到各種因素的影響，其分子內(nèi)或者分子間的作用方式發(fā)生改變，致使分子或原子在晶格空間上排列不同，形成不同的晶型結(jié)構(gòu)，在外觀、溶解度、熔點(或初融溫度)、溶出度、生物等效性等方面可能會有顯著差異，進而影響藥物的穩(wěn)定性、生物利用度以及療效，這在口服固型制劑方面的表現(xiàn)尤為明顯，化學藥物的不同晶型(多晶)現(xiàn)象是影響藥物質(zhì)量與臨床療效的重要因素之一。因此，為確保該化學藥物的制造方法能提供具有一致純度的、單一的晶型，晶型研究是藥物研究過程中的重中之重。如果制造方法導(dǎo)致具有不同程度的混合晶型和/或該方法不能控制穩(wěn)定為單一晶型，會導(dǎo)致含有該化學藥物的藥物組合物中存在溶解和/或生物利用度方面的嚴重問題。zn2007為丙型肝炎病毒ns3/4a蛋白酶抑制劑，研究表明該藥進入動物肝細胞后，能競爭性、強有力地抑制ns3/4a蛋白酶的活性，阻斷丙型肝炎病毒的復(fù)制和rna基因表達，導(dǎo)致血清hcv-rna水平快速下降，并有可能允許縮短療程?？诜笪昭杆?，半衰期t1/2約為2.76小時?；衔颾的專利申報情況如下：pct申請，申請?zhí)杦o2011/091757a1；新加坡專利，p-no.182737(已授權(quán))；美國專利，us8653025b2(已授權(quán))；中國專利，cn102140100b(已授權(quán))?；衔颾的無定形、制備方法及藥物活性可參見上述專利。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有蛋白酶抑制劑(zn2007、化合物b)的無定形穩(wěn)定性差、吸收差，不易于藥物分散、組合、配制和使用等缺點，而提供了多環(huán)雜環(huán)化合物的晶型、其制備方法、應(yīng)用及組合物，本發(fā)明公開的溶劑合物及晶型的純度高、穩(wěn)定性好、吸收好，為結(jié)晶性粉末狀，易于藥物分散、組合、配置和使用；其制備方法簡單、快捷，制備條件溫和，收率穩(wěn)定，使用的溶劑環(huán)保，毒性極低，適合大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明提供了一種如式a所示的三乙酸溶劑合物；使用cu-kα輻射，較佳地，所述的三乙酸溶劑合物a的以2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖在5.42±0.50°、8.32±0.50°、10.74±0.50°、14.14±0.50°、16.06±0.50°、16.64±0.50°、18.84±0.50°、20.44±0.50°、21.32±0.50°和24.11±0.50°處有特征峰。更佳地，所述的三乙酸溶劑合物a的以2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖在5.42±0.20°、8.32±0.20°、10.74±0.20°、14.14±0.20°、16.06±0.20°、16.64±0.20°、18.84±0.20°、20.44±0.20°、21.32±0.20°和24.11±0.20°處有特征峰。最佳地，所述的三乙酸溶劑合物a的x射線粉末衍射圖基本上如圖1所示。較佳地，所述的三乙酸溶劑合物a的差示掃描量熱法分析圖在94℃(吸熱25j/g)和117℃(吸熱16j/g)處有吸熱峰。更佳地，所述的三乙酸溶劑合物a的差示掃描量熱法(dsc)圖基上如圖2所示。較佳地，所述的三乙酸溶劑合物a的熱重分析圖在26℃至150℃之間失重18％。更佳地，所述的三乙酸溶劑合物a的熱重分析(tga)圖基本上如圖2所示。本發(fā)明還提供了一種所述的三乙酸溶劑合物a的制備方法，其包括如下步驟：在乙酸/正己烷混合溶劑中，將化合物c重結(jié)晶，得到三乙酸溶劑合物a即可；在制備所述的三乙酸溶劑合物a的方法中，所述的乙酸/正己烷混合溶劑中，所述的乙酸與所述的正己烷的體積比可為1:20。在制備所述的三乙酸溶劑合物a的方法中，所述的乙酸/正己烷混合溶劑與所述的化合物c的體積質(zhì)量比可為5ml/g～20ml/g，例如10ml/g。在制備所述的三乙酸溶劑合物a的方法中，所述的重結(jié)晶可在空氣氛圍進行。在制備所述的三乙酸溶劑合物a的方法中，所述的重結(jié)晶可為所述的化合物c與所述的乙酸/正己烷混合溶劑混合后，攪拌。在制備所述的三乙酸溶劑合物a的方法中，所述的重結(jié)晶的溫度可為10℃～35℃。在制備所述的三乙酸溶劑合物a的方法中，所述的重結(jié)晶以晶型轉(zhuǎn)化完畢為止；所述的重結(jié)晶的時間可為12h～48h，例如24h。所述的三乙酸溶劑合物a的制備方法，還可包括如下步驟：在乙醇中，將化合物b與氫氧化鈉進行成鹽反應(yīng)，得到所述的化合物c即可；在所述的化合物c的制備方法中，所述的乙醇可為無水乙醇。在所述的化合物c的制備方法中，所述的乙醇與所述的化合物b的體積質(zhì)量比可為5～20ml/g，例如15ml/g。在所述的化合物c的制備方法中，所述的氫氧化鈉與所述的化合物b的摩爾比可為0.9～1.2，例如1.05。在所述的化合物c的制備方法中，所述的氫氧化鈉可在投入反應(yīng)前先用部分的所述乙醇溶解。在所述的化合物c的制備方法中，所述的成鹽反應(yīng)完成后，可除去乙醇和水，得到所述的化合物c即可。在所述的化合物c的制備方法中，所述的成鹽反應(yīng)的溫度可為5℃～15℃。在所述的化合物c的制備方法中，所述的成鹽反應(yīng)的溫度可采用水浴法控制。在所述的化合物c的制備方法中，所述的成鹽反應(yīng)以反應(yīng)液澄清為止。在所述的化合物c的制備方法中，所述的化合物b可為任意的晶型，例如cn102140100b的實施例40中制備的產(chǎn)物12a(無定形)。本發(fā)明還提供了一種如式b所示的化合物的晶型ii，其使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖在4.91±0.50°、5.38±0.50°、5.87±0.50°、7.90±0.50°、10.32±0.50°、11.69±0.50°、15.04±0.50°、17.94±0.50°、18.66±0.50°和20.00±0.50°處有特征峰；較佳地，所述的化合物b的晶型ii的以2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖在4.91±0.20°、5.38±0.20°、5.87±0.20°、7.90±0.20°、10.32±0.20°、11.69±0.20°、15.04±0.20°、17.94±0.20°、18.66±0.20°和20.00±0.20°處有特征峰。更佳地，所述的化合物b的晶型ii的x射線粉末衍射圖基本上如圖3所示。較佳地，所述的化合物b的晶型ii的差示掃描量熱法分析圖在163℃(吸熱3j/g)和180℃處有吸熱峰。更佳地，所述的化合物b的晶型ii的差示掃描量熱法(dsc)圖基上如圖4所示。較佳地，所述的化合物b的晶型ii的熱重分析圖在43℃至173℃之間失重3％。更佳地，所述的化合物b的晶型ii的熱重分析(tga)圖基本上如圖5所示。本發(fā)明還提供了一種所述的化合物b的晶型ii的制備方法，其包括如下步驟：在乙酸乙酯中，將化合物b重結(jié)晶，得到化合物b的晶型ii即可。在制備所述的化合物b的晶型ii的方法中，所述的乙酸乙酯與所述的化合物b的體積質(zhì)量比可為3ml/g～20ml/g，例如5ml/g。在制備所述的化合物b的晶型ii的方法中，所述的重結(jié)晶可為加熱溶解、冷卻析出。所述的“加熱溶解”的溫度可為50～70℃，例如60℃；所述的“冷卻析出”的溫度可為10～30℃，例如20℃。在制備所述的化合物b的晶型ii的方法中，所述的重結(jié)晶以不再有固體析出為止。在制備所述的化合物b的晶型ii的方法中，所述的化合物b可為任意的晶型，例如cn102140100b的實施例40中制備的產(chǎn)物12a(無定形)。本發(fā)明還提供了一種如式b所示的化合物的晶型iii，其使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖在4.53±0.50°、5.71±0.50°、8.48±0.50°、9.05±0.50°、10.45±0.50°、13.50±0.50°、16.43±0.50°、16.9±0.50°、19.86±0.50°和20.63±0.50°處有特征峰；較佳地，所述的化合物b的晶型iii的以2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖在4.53±0.20°、5.71±0.20°、8.48±0.20°、9.05±0.20°、10.45±0.20°、13.50±0.20°、16.43±0.20°、16.9±0.20°、19.86±0.20°和20.63±0.20°處有特征峰。更佳地，所述的化合物b的晶型iii的x射線粉末衍射圖基本上如圖6所示。較佳地，所述的化合物b的晶型iii的差示掃描量熱法(dsc)分析圖在175℃(吸熱21j/g)處有吸熱峰。更佳地，所述的化合物b的晶型iii的差示掃描量熱法(dsc)圖基上如圖7所示。較佳地，所述的化合物b的晶型iii的熱重分析圖在50℃至195℃之間失重8.8％。更佳地，所述的化合物b的晶型iii的熱重分析(tga)圖基本上如圖8所示。本發(fā)明還提供了一種所述的化合物b的晶型iii的制備方法，其包括如下步驟：在乙醇中，將化合物b重結(jié)晶，得到化合物b的晶型iii即可。在制備所述的化合物b的晶型iii的方法中，所述的乙醇與所述的化合物b的體積質(zhì)量比可為5ml/g～20ml/g，例如10ml/g。在制備所述的化合物b的晶型iii的方法中，所述的重結(jié)晶可包括如下操作：攪拌使部分所述的化合物b溶解并有所述的化合物b的晶型iii析出；再加熱使剩余的所述的化合物b溶解，而后冷卻。所述的攪拌的溫度可為10～35℃；所述的加熱的溫度可為50～70℃，例如60℃；所述的冷卻的溫度可為10～30℃，例如20℃。在制備所述的化合物b的晶型iii的方法中，所述的重結(jié)晶以不再有固體析出為止。在制備所述的化合物b的晶型iii的方法中，所述的化合物b可為任意的晶型，例如cn102140100b的實施例40中制備的產(chǎn)物12a(無定形)。本發(fā)明還提供了一種如式b所示的化合物的晶型iv，其晶胞參數(shù)為：α＝90°；β＝90°；γ＝90°；空間群為p21212；晶胞體積為所述的化合物b的晶型iv的晶胞參數(shù)、空間群和晶胞體積由單晶x衍射分析測得，測定波長為較佳地，所述的化合物b的晶型iv的xrsd分析結(jié)構(gòu)解析圖如圖9所示。較佳地，由所述的化合物b的晶型iv的單晶衍射數(shù)據(jù)(通過mercury軟件)模擬的以2θ角度表示的x射線粉末衍射圖在5.91±0.50°、6.01±0.50°、6.51±0.50°、8.94±0.50°、9.44±0.50°、11.66±0.50°、15.70±0.50°、21.04±0.50°和21.75±0.50°處有特征峰。更佳地，所述的化合物b的晶型iv的以2θ角度表示的x射線粉末衍射圖在5.91±0.20°、6.01±0.20°、6.51±0.20°、8.94±0.20°、9.44±0.20°、11.66±0.20°、15.70±0.20°、21.04±0.20°和21.75±0.20°處有特征峰。最佳地，所述的化合物b的晶型iv的模擬x射線粉末衍射圖基本上如圖10所示。所述的化合物b的晶型iv的存在形態(tài)可為單晶。本發(fā)明還提供了一種所述的化合物b的晶型iv的制備方法，其包括如下步驟：將化合物c在養(yǎng)晶溶液中養(yǎng)晶，得到化合物b的晶型iv即可；所述的養(yǎng)晶溶液為含有醋酸銨、醋酸、乙腈和甲醇的水溶液；在制備所述的化合物b的晶型iv的方法中，所述的養(yǎng)晶溶液中，所述的醋酸銨的摩爾體積濃度可為4mmol/l、所述的乙酸的體積濃度可為0.0004、所述的乙腈的體積濃度可為0.27、所述的甲醇的體積濃度可為0.33。所述的摩爾體積濃度為溶質(zhì)的摩爾量與溶液的體積比，所述的體積濃度為溶質(zhì)的體積與溶液的體積比。在制備所述的化合物b的晶型iv的方法中，所述的養(yǎng)晶溶液可由所述的醋酸銨、所述的乙酸、所述的乙腈、所述的甲醇和所述的水組成。在制備所述的化合物b的晶型iv的方法中，所述的化合物c與所述的養(yǎng)晶溶液質(zhì)量體積比可為5mg/ml～15mg/ml，例如8mg/ml。在制備所述的化合物b的晶型iv的方法中，所述的養(yǎng)晶可在空氣氛圍進行。在制備所述的化合物b的晶型iv的方法中，所述的養(yǎng)晶可為溶解澄清后，過濾，靜置揮發(fā)。在制備所述的化合物b的晶型iv的方法中，所述的養(yǎng)晶的溫度可為10℃～35℃。在制備所述的化合物b的晶型iv的方法中，所述的養(yǎng)晶以形成單晶為止。所述的化合物b的晶型iv的制備方法的后處理可為：傾出上清液，干燥。所述的干燥可為真空干燥。所述的干燥的溫度可為50℃～60℃。所述的干燥的時間可為24h～48h。所述的化合物b的晶型iv的制備方法，還可包括如下步驟：在乙醇中，將化合物b與氫氧化鈉進行成鹽反應(yīng)，得到所述的化合物c即可；其反應(yīng)條件如上所述；本發(fā)明還提供了一種養(yǎng)晶溶液，其為含有醋酸銨、醋酸、乙腈和甲醇的水溶液。所述的醋酸銨的摩爾體積濃度可為4mmol/l、所述的乙酸的體積濃度可為0.0004、所述的乙腈的體積濃度可為0.27、所述的甲醇的體積濃度可為0.33。所述的摩爾體積濃度為溶質(zhì)的摩爾量與溶液的體積比，所述的體積濃度為溶質(zhì)的體積與溶液的體積比。所述的養(yǎng)晶溶液可由所述的醋酸銨、所述的乙酸、所述的乙腈、所述的甲醇和所述的水組成。本發(fā)明還提供了一種如式b所示的化合物的晶型v，其使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖在5.80±0.50°、9.12±0.50°、10.71±0.50°、13.57±0.50°、14.39±0.50°、16.17±0.50°、17.75±0.50°、18.24±0.50°、19.61±0.50°和20.92±0.50°處有特征峰；較佳地，所述的化合物b的晶型v的以2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖在5.80±0.20°、9.12±0.20°、10.71±0.20°、13.57±0.20°、14.39±0.20°、16.17±0.20°、17.75±0.20°、18.24±0.20°、19.61±0.20°和20.92±0.20°處有特征峰。更佳地，所述的化合物b的晶型v的x射線粉末衍射圖基本上如圖11所示。較佳地，所述的化合物b的晶型v的差示掃描量熱法分析圖在174℃(吸熱30j/g)處有吸熱峰。更佳地，所述的化合物b的晶型v的差示掃描量熱法(dsc)圖基上如圖12所示。較佳地，所述的化合物b的晶型v的熱重分析圖在41℃至196℃之間失重5％。更佳地，所述的化合物b的晶型v的熱重分析(tga)圖基本上如圖13所示。本發(fā)明還提供了一種所述的化合物b的晶型v的制備方法，其包括如下步驟：在丙酮中，將化合物b重結(jié)晶，得到化合物b的晶型v即可。在制備所述的化合物b的晶型v的方法中，所述的丙酮與所述的化合物b的體積質(zhì)量比可為3ml/g～20ml/g，例如10ml/g。在制備所述的化合物b的晶型v的方法中，所述的重結(jié)晶可在空氣氛圍進行。在制備所述的化合物b的晶型v的方法中，所述的重結(jié)晶可為揮發(fā)溶劑析出。所述的“揮發(fā)”時的溫度可為10～35℃，例如20℃。較佳地，揮發(fā)前，所述的化合物b溶于丙酮，并用濾膜過濾該溶液。在制備所述的化合物b的晶型v的方法中，所述的化合物b可為任意的晶型，例如cn102140100b的實施例40中制備的產(chǎn)物12a(無定形)。本發(fā)明還提供了一種如式b所示的化合物的晶型vi，其使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖在5.36±0.50°、7.85±0.50°、8.60±0.50°、12.85±0.50°、14.20±0.50°、15.40±0.50°、16.19±0.50°、19.63±0.50°、20.15±0.50°和21.09±0.50°處有特征峰；較佳地，所述的化合物b的晶型vi的以2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖在5.36±0.20°、7.85±0.20°、8.60±0.20°、12.85±0.20°、14.20±0.20°、15.40±0.20°、16.19±0.20°、19.63±0.20°、20.15±0.20°和21.09±0.20°處有特征峰。更佳地，所述的化合物b的晶型vi的x射線粉末衍射圖基本上如圖14所示。較佳地，所述的化合物b的晶型vi的差示掃描量熱法分析圖在174℃(吸熱21j/g)處有吸熱峰。更佳地，所述的化合物b的晶型vi的差示掃描量熱法(dsc)圖基上如圖15所示。較佳地，所述的化合物b的晶型vi的熱重分析圖在23℃至163℃之間失重6％。更佳地，所述的化合物b的晶型vi的熱重分析(tga)圖基本上如圖16所示。本發(fā)明還提供了一種所述的化合物b的晶型vi的制備方法，其包括如下步驟：在正己烷氛圍中，在丙酮中，將化合物b重結(jié)晶，得到化合物b的晶型vi即可。在制備所述的化合物b的晶型vi的方法中，所述的丙酮與所述的化合物b的體積質(zhì)量比可為3ml/g～20ml/g，例如10ml/g。在制備所述的化合物b的晶型vi的方法中，所述的重結(jié)晶可為揮發(fā)溶劑析出。所述的“揮發(fā)”時的溫度可為10～35℃，例如20℃。較佳地，揮發(fā)前，所述的化合物b溶于丙酮，并用濾膜過濾該溶液。在制備所述的化合物b的晶型vi的方法中，所述的化合物b可為任意的晶型，例如cn102140100b的實施例40中制備的產(chǎn)物12a(無定形)。本發(fā)明提供了一種如式d所示的一乙酸溶劑合物；使用cu-kα輻射，較佳地，所述的一乙酸溶劑合物d的以2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖在7.29±0.50°、12.48±0.50°、13.16±0.50°、14.00±0.50°、15.64±0.50°、17.36±0.50°、18.24±0.50°、18.68±0.50°、20.52±0.50°和22.00±0.50°處有特征峰。更佳地，所述的三乙酸溶劑合物a的以2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖在7.29±0.20°、12.48±0.20°、13.16±0.20°、14.00±0.20°、15.64±0.20°、17.36±0.20°、18.24±0.20°、18.68±0.20°、20.52±0.20°和22.00±0.20°處有特征峰。最佳地，所述的一乙酸溶劑合物d的x射線粉末衍射圖基本上如圖17所示。較佳地，所述的一乙酸溶劑合物d的差示掃描量熱法分析圖在170℃(吸熱77j/g)處有吸熱峰。更佳地，所述的一乙酸溶劑合物d的差示掃描量熱法(dsc)圖基上如圖18所示。較佳地，所述的一乙酸溶劑合物d的熱重分析圖在52℃至152℃之間失重3.7％。更佳地，所述的一乙酸溶劑合物d的熱重分析(tga)圖基本上如圖19所示。本發(fā)明還提供了一種所述的一乙酸溶劑合物d的制備方法，其包括如下步驟：在乙酸/正己烷混合溶劑中，將化合物b重結(jié)晶，得到一乙酸溶劑合物d即可；在制備所述的一乙酸溶劑合物d的方法中，所述的乙酸/正己烷混合溶劑中，所述的乙酸與所述的正己烷的體積比可為1:20。在制備所述的一乙酸溶劑合物d的方法中，所述的乙酸/正己烷混合溶劑與所述的化合物b的體積質(zhì)量比可為5ml/g～20ml/g，例如10ml/g。在制備所述的一乙酸溶劑合物d的方法中，所述的重結(jié)晶可在空氣氛圍進行。在制備所述的一乙酸溶劑合物d的方法中，所述的重結(jié)晶可為所述的化合物b與所述的乙酸/正己烷混合溶劑混合后，攪拌。在制備所述的一乙酸溶劑合物d的方法中，所述的重結(jié)晶的溫度可為10℃～35℃。在制備所述的一乙酸溶劑合物d的方法中，所述的重結(jié)晶以晶型轉(zhuǎn)化完畢為止；所述的重結(jié)晶的時間可為12h～48h，例如24h。在所述的化合物d的制備方法中，所述的化合物b可為任意的晶型，例如cn102140100b的實施例40中制備的產(chǎn)物12a(無定形)。本發(fā)明還提供了一種如上所述的化合物b的晶型ii、化合物b的晶型iii、化合物b的晶型iv、化合物b的晶型v、化合物b的晶型vi、三乙酸溶劑合物a或一乙酸溶劑合物d在制備治療丙型肝炎病毒感染的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了一種如上所述的化合物b的晶型ii、化合物b的晶型iii、化合物b的晶型iv、化合物b的晶型v、化合物b的晶型vi、三乙酸溶劑合物a或一乙酸溶劑合物d在制備ns3/4a蛋白酶抑制劑中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含如上所述的化合物b的晶型ii、化合物b的晶型iii、化合物b的晶型iv、化合物b的晶型v、化合物b的晶型vi、三乙酸溶劑合物a或一乙酸溶劑合物d，和可藥用載體。所述的藥用載體可為藥劑領(lǐng)域常規(guī)的藥用載體。由于化合物b的特殊物理性質(zhì)，用于其溶解的有機溶劑可以選擇甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸、乙腈、丙酮、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、n-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、二氯甲烷、甲苯、n,n-二甲基乙酰胺等任意組分及比例組成的混合溶劑，較佳地為乙醇。在不違背本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實例。本發(fā)明中，各產(chǎn)物的測定方法如下所述：(1)x射線衍射圖是使用荷蘭帕納科公司的銳影x射線粉末衍射分析儀上采集，在波長為1.54埃，用cu靶的kα譜線下測定的，2θ值范圍從0度至40度，可重現(xiàn)范圍2θ±0.50°。(2)差示掃描量熱法(dsc)在美國ta儀器q200差示掃描量熱儀上采集，氮氣保護，升溫速率：10℃/min。(3)熱重分析(tga)在美國ta儀器q500熱重分析儀上采集，氮氣保護。(4)單晶x射線衍射在德國布魯克brukerapex-iiccd上采集，mo靶的kα譜線下測定，采用'shelxs-97(sheldrick,2008)'解析，采用'shelxl-2014(sheldrick,2014)'精修。(5)核磁共振氫譜在德國布魯克brucker400hz核磁共振儀上測定，d6-dmso作溶劑。(6)化合物zn2007的純度測試采用高效液相(hplc)在美國布魯克agilent1260(dad檢測器)儀上測定。本發(fā)明中，“cn102140100b的實施例40中制備的12a”是指按照下述方法制得的化合物：將化合物11a(0.18mmol)溶于10ml無水二氯甲燒中，加edci(69.8mg,0.36mmol,2eq.)，室溫攪拌過夜。hplc-elsd顯示反應(yīng)完全。反應(yīng)液用20ml二氯甲烷稀釋后，依次用水、飽和食鹽水洗滌后濃縮至干。將所得固體溶于10ml無水二氯甲烷中，加入dbu(61.0mg,0.40mmol)、rso2nh2(0.36mmol,r＝環(huán)丙基)室溫攪拌過夜。lc-ms顯示反應(yīng)完全。反應(yīng)液用20ml二氯甲烷稀釋后，依次用水、1n鹽酸、飽和食鹽水洗滌后濃縮制砂，柱層析分離純化，得到所述的產(chǎn)物12a即可(56mg；產(chǎn)率：58％，即化合物b的無定形)。其中，化合物11a的結(jié)構(gòu)如下所示：本發(fā)明中，所述的室溫指環(huán)境溫度，為10℃～35℃。除所使用的化合物b(即cn102140100b中的產(chǎn)物12a)根據(jù)cn102140100b實施例40記載的方法制備以外，本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。本發(fā)明的積極進步效果在于：溶劑合物及晶型的純度高、穩(wěn)定性好、吸收好，為結(jié)晶性粉末狀，易于藥物分散、組合、配置和使用；制備方法簡單、快捷，制備條件溫和，收率穩(wěn)定，使用溶劑環(huán)保，毒性極低，適合大規(guī)模生產(chǎn)。附圖說明圖1為三乙酸溶劑合物a的x射線粉末衍射圖。圖2為三乙酸溶劑合物a的差示掃描量熱法(dsc)和熱重(tga)分析圖。圖3為化合物b的晶型ii的x射線粉末衍射圖。圖4為化合物b的晶型ii的差示掃描量熱法(dsc)分析圖。圖5為化合物b的晶型ii的熱重(tga)分析圖。圖6為化合物b的晶型iii的x射線粉末衍射圖。圖7為化合物b的晶型iii的差示掃描量熱法(dsc)分析圖。圖8為化合物b的晶型iii的熱重(tga)分析圖。圖9為化合物b的晶型iv的xrsd分析結(jié)構(gòu)解析圖。圖10為化合物b的晶型iv的模擬的xrpd圖。圖11為化合物b的晶型v的x射線粉末衍射圖。圖12為化合物b的晶型v的差示掃描量熱法(dsc)分析圖。圖13為化合物b的晶型v的熱重(tga)分析圖。圖14為化合物b的晶型vi的x射線粉末衍射圖。圖15為化合物b的晶型vi的差示掃描量熱法(dsc)分析圖。圖16為化合物b的晶型vi的熱重(tga)分析圖。圖17為一乙酸溶劑合物d的x射線粉末衍射圖。圖18為一乙酸溶劑合物d的差示掃描量熱法(dsc)分析圖。圖19為一乙酸溶劑合物d的熱重(tga)分析圖。圖20為根據(jù)cn102140100b實施例40記載的制備方法制得的12a(即化合物b)的x射線粉末衍射圖。圖21為根據(jù)cn102140100b實施例40記載的制備方法制得的12a(即化合物b)的差示掃描量熱法(dsc)分析圖。圖22為根據(jù)cn102140100b實施例40記載的制備方法制得的12a(即化合物b)的熱重(tga)分析圖。具體實施方式下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。本發(fā)明實施例中所使用的測定方法如下所述：x射線衍射圖是使用荷蘭帕納科公司的銳影x射線粉末衍射分析儀上采集，在波長為1.54埃，用cu靶的kα譜線下測定的，2θ值范圍從0度至40度，可重現(xiàn)范圍2θ±0.50°。差示掃描量熱法(dsc)在美國ta儀器q200差示掃描量熱儀上采集，氮氣保護，升溫速率：10℃/min。熱重分析(tga)在美國ta儀器q500熱重分析儀上采集，氮氣保護。單晶x射線衍射在德國布魯克brukerapex-iiccd上采集，mo靶的kα譜線下測定，采用'shelxs-97(sheldrick,2008)'解析，采用'shelxl-2014(sheldrick,2014)'精修。核磁共振氫譜在德國布魯克brucker400hz核磁共振儀上測定，d6-dmso作溶劑?；衔飠n2007的純度測試采用高效液相(hplc)在美國布魯克agilent1260(dad檢測器)儀上測定。本發(fā)明實施例中，所使用的化合物b根據(jù)cn102140100b實施例40記載的方法制備：將化合物11a(0.18mmol)溶于10ml無水二氯甲燒中，加edci(69.8mg,0.36mmol,2eq.)，室溫攪拌過夜。hplc-elsd顯示反應(yīng)完全。反應(yīng)液用20ml二氯甲烷稀釋后，依次用水、飽和食鹽水洗滌后濃縮至干。將所得固體溶于10ml無水二氯甲烷中，加入dbu(61.0mg,0.40mmol)、rso2nh2(0.36mmol,r＝環(huán)丙基)室溫攪拌過夜。lc-ms顯示反應(yīng)完全。反應(yīng)液用20ml二氯甲烷稀釋后，依次用水、1n鹽酸、飽和食鹽水洗滌后濃縮制砂，柱層析分離純化，得到產(chǎn)物12a即可(56mg；產(chǎn)率：58％，即化合物b的無定形)。其中，化合物11a的結(jié)構(gòu)如下所示：實施例1化合物c的制備取化合物b10g，加入至反應(yīng)瓶中，加入無水乙醇100ml，開啟攪拌，將氫氧化鈉0.554(1.05eq)溶于50ml的無水乙醇中至澄清，反應(yīng)瓶于10±5℃的水浴，將氫氧化鈉的乙醇溶液滴加至反應(yīng)瓶中，待反應(yīng)液澄清后，將其濃縮至干，得泡沫狀固體。收率：100％，純度：98.0％。實施例2三乙酸溶劑合物a的制備稱量約10g的實施例1制得的化合物c樣品于樣品瓶中，在10℃～35℃下，加入預(yù)先配制好的乙酸/正己烷(1:20，v/v)的混合溶劑100ml，于空氣下，懸浮攪拌24h收集固體，干燥，得到白色固體。其x射線粉末衍射圖如圖1所示，其dsc和tga圖如圖2所示。分析：在tga圖中，從26℃至150℃，共失重，18％，相應(yīng)地在此溫度范圍內(nèi)對應(yīng)兩個吸熱峰，分別為94℃吸熱25j/g(90℃時開始)，117℃吸熱16j/g(104℃時開始)，符合吸熱脫附的過程，18％失重對應(yīng)三乙酸溶劑合物(三乙酸溶劑合物的理論乙酸含量為19％)，由此推斷制得了三乙酸溶劑合物a。在tga的圖譜中，在150℃后，失重在繼續(xù)，說明隨著溫度的上升，化合物b開始分解。三乙酸溶劑合物a的特征衍射如表1所示：表1三乙酸溶劑合物a的特征衍射經(jīng)過上述結(jié)晶過程，三乙酸溶劑合物a的純度比化合物c的純度提高了0.5％(采用hplc檢測)。實施例3化合物b的晶型ii的制備稱量約10g的化合物b溶于乙酸乙酯50ml，加熱至60±10℃攪拌溶解后，冷卻至20±10℃析出，過濾，干燥，得到白色固體。其x射線粉末衍射圖如圖3所示，其dsc圖如圖4所示，tga圖如圖5所示。化合物b的晶型ii的特征衍射如表2所示：表2晶型ii的特征衍射化合物b的晶形ii樣品于40℃，濕度75％條件下放置一周，測定吸濕性。引濕性實驗數(shù)據(jù)：樣品量(mg)吸水量(mg)增重百分率(％)引濕性526.80.20.04無或幾乎無引濕性化合物b的晶形ii較化合物b的無定形的引濕性略微小?；衔颾的晶形ii溶解性試驗：以緩沖鹽體系配置相應(yīng)溶液，模擬人體胃液sgf(ph＝1.2)、空腹腸液fessif(ph＝5.0)及餐后腸液fassif(ph＝6.5)。將固體樣品分別與水、sgf、fessif及fassif混勻，在37℃振蕩器中震蕩。分別在1小時、4小時、24小時取樣，離心處理。液體樣品用于溶解度檢測，固體殘留樣品進行xrd檢測。化合物b的晶形ii溶解度試驗結(jié)果：注：blq—低于檢測限，0.002mg/ml?；衔颾的晶形ii在餐后腸液fassif(ph＝6.5)中較化合物b的無定形的溶解度略微減小，在水、模擬人體胃液sgf(ph＝1.2)和空腹腸液fessif(ph＝5.0)的溶解度無明顯差異。實施例4化合物b的晶型iii的制備稱量約10g的化合物b溶于乙醇100ml，10℃～35℃下攪拌使部分化合物b溶解并有新的晶體析出，而后加熱溶液至60±10℃以充分溶解剩余的化合物b，但保留新析出的晶體作為晶種，之后冷卻至20±10℃，過濾，干燥，得到白色固體。其x射線粉末衍射圖如圖6所示，其dsc圖如圖7所示，tga圖如圖8所示。晶型iii的特征衍射如表3所示：表3晶型iii的特征衍射化合物b的晶形iii樣品于40℃，濕度75％條件下放置一周，測定吸濕性。引濕性實驗數(shù)據(jù)：樣品量(mg)吸水量(mg)增重百分率(％)引濕性166.2-0.2-0.12無或幾乎無引濕性化合物b的晶形iii較化合物b的無定形的引濕性略微小?；衔颾的晶形iii溶解性試驗：以緩沖鹽體系配置相應(yīng)溶液，模擬人體胃液sgf(ph＝.2)、空腹腸液fessif(ph＝5.0)及餐后腸液fassif(ph＝6.5)。將固體樣品分別與水、sgf、fessif及fassif混勻，在37℃振蕩器中震蕩。分別在1小時、4小時、24小時取樣，離心處理。液體樣品用于溶解度檢測，固體殘留樣品進行xrd檢測?；衔颾的晶形iii溶解度試驗結(jié)果：注：blq—低于檢測限，0.002mg/ml。化合物b的晶形iii在餐后腸液fassif(ph＝6.5)中較化合物b的無定形的溶解度略微減小，在水、模擬人體胃液sgf(ph＝1.2)和空腹腸液fessif(ph＝5.0)的溶解度無明顯差異。實施例5化合物b的晶型iv的制備4mmol醋酸銨、0.4ml醋酸、270ml乙腈、330ml甲醇，溶解后加水定容至1l，制得養(yǎng)晶溶液。8mg實施例1制得的化合物c溶于1ml的如上所述的養(yǎng)晶溶液中，10-35℃溶解澄清后，過濾，于空氣下，于10-35℃靜置揮發(fā)，即得。而后傾出上清液，50℃～60℃下真空干燥24h～48h。其xrsd分析結(jié)構(gòu)解析圖如圖9所示，其晶胞參數(shù)為：α＝90°；β＝90°；γ＝90°；空間群為p21212；晶胞體積為其模擬的x射線粉末衍射圖如圖10所示。實施例6化合物b的晶型v的制備晶型v制備：稱取樣品2g，溶于丙酮20ml，濾膜過濾，10℃～35℃條件下置于空氣中將溶劑緩慢揮發(fā)，有新的晶體析出，過濾，干燥，得到類白色固體。其x射線粉末衍射圖如圖11所示，其dsc圖如圖12所示，tga圖如圖13所示。晶型v的特征衍射如表4所示：表4晶型v的特征衍射化合物b的晶形v樣品于40℃，濕度75％條件下放置一周，測定吸濕性。引濕性實驗數(shù)據(jù)：樣品量(mg)吸水量(mg)增重百分率(％)引濕性466.8-0.4-0.08無或幾乎無引濕性化合物b的晶形v較化合物b的無定形的引濕性略微小?；衔颾的晶形v溶解性試驗：以緩沖鹽體系配置相應(yīng)溶液，模擬人體胃液sgf(ph＝1.2)、空腹腸液fessif(ph＝5.0)及餐后腸液fassif(ph＝6.5)。將固體樣品分別與水、sgf、fessif及fassif混勻，在37℃振蕩器中震蕩。分別在1小時、4小時、24小時取樣，離心處理。液體樣品用于溶解度檢測，固體殘留樣品進行xrd檢測。化合物b的晶型v溶解度試驗結(jié)果：注：blq—低于檢測限，0.002mg/ml?；衔颾的晶形v在餐后腸液fassif(ph＝6.5)中較化合物b的無定形的溶解度略微減小，在水、模擬人體胃液sgf(ph＝1.2)和空腹腸液fessif(ph＝5.0)的溶解度無明顯差異。實施例7化合物b的晶型vi的制備晶型vi制備：稱取樣品2g，溶于丙酮20ml，濾膜過濾，10℃～35℃條件下置于正己烷氛圍中氣相擴散，有新的晶體析出，過濾，干燥，得到類白色固體。其x射線粉末衍射圖如圖14所示，其dsc圖如圖15所示，tga圖如圖16所示。晶型vi的特征衍射如表5所示：表5晶型vi的特征衍射化合物b的晶形vi樣品于40℃，濕度75％條件下放置一周，測定吸濕性。引濕性實驗數(shù)據(jù)：樣品量(mg)吸水量(mg)增重百分率(％)引濕性460.00.30.06無或幾乎無引濕性化合物b的晶形vi較化合物b的無定形的引濕性略微小。化合物b的晶形vi溶解性試驗：以緩沖鹽體系配置相應(yīng)溶液，模擬人體胃液sgf(ph＝1.2)、空腹腸液fessif(ph＝5.0)及餐后腸液fassif(ph＝6.5)。將固體樣品分別與水、sgf、fessif及fassif混勻，在37℃振蕩器中震蕩。分別在1小時、4小時、24小時取樣，離心處理。液體樣品用于溶解度檢測，固體殘留樣品進行xrd檢測?；衔颾的晶型vi溶解度試驗結(jié)果：注：blq—低于檢測限，0.002mg/ml?；衔颾的晶形vi在餐后腸液fassif(ph＝6.5)中較化合物b的無定形的溶解度略微減小，在水、模擬人體胃液sgf(ph＝1.2)和空腹腸液fessif(ph＝5.0)的溶解度無明顯差異。實施例8一乙酸溶劑合物d的制備稱量約40g的化合物b樣品于樣品瓶中，在10℃～35℃下，于空氣下，加入預(yù)先配制好的乙酸/正己烷(1:20，v/v)的混合溶劑420ml，懸浮攪拌24h收集固體，干燥，得到白色固體。其x射線粉末衍射圖如圖17所示，其dsc圖如圖18所示，tga圖如圖19所示。1h-nmr(400hz,d6-dmso)11.97(s,1),11.12(s,1),8.99(s,1),7.08-7.13(m,j＝7.9hz,1),6.68-6.81(m,j＝8.0hz,1),5.96-6.03(m,2),5.58-5.65(q,j＝8.7hz,1),5.29(m,1),5.04-5.09(t,j＝8.4hz,1),4.51-4.60(m,4),4.41-4.514.29-4.35(m,1),3.89-3.97(m,1),3.68-3.72(m,1),2.88-2.92(m,1),2.60-2.63(m,1),2.35-2.41(m,1),2.25-2.30(m,2),1.91(s,3),1.69-1.70(m,2),1.56-1.62(m,2),1.33-1.39(m,5),1.05-1.18(m,13),0.97-1.01(m,2)。其中乙酸的特征峰為11.97(s,1),1.91(s,3),與化合物b的摩爾比例為1，由此推斷制得了一乙酸溶劑合物d。一乙酸溶劑合物d的特征衍射如表6所示。表6一乙酸溶劑合物d的特征衍射一乙酸溶劑合物d的晶形樣品于40℃，濕度75％條件下放置一周，測定吸濕性。引濕性實驗數(shù)據(jù)：樣品量(mg)吸水量(mg)增重百分率(％)引濕性532.2-0.5-0.09無或幾乎無引濕性一乙酸溶劑合物d較化合物b的無定形的引濕性略微小。一乙酸溶劑合物d的晶形樣品溶解性試驗：以緩沖鹽體系配置相應(yīng)溶液，模擬人體胃液sgf(ph＝1.2)、空腹腸液fessif(ph＝5.0)及餐后腸液fassif(ph＝6.5)。將固體樣品分別與水、sgf、fessif及fassif混勻，在37℃振蕩器中震蕩。分別在1小時、4小時、24小時取樣，離心處理。液體樣品用于溶解度檢測，固體殘留樣品進行xrd檢測。一乙酸溶劑合物d的晶形樣品溶解度試驗結(jié)果：注：blq—低于檢測限，0.002mg/ml。一乙酸溶劑合物d在餐后腸液fassif(ph＝6.5)中較化合物b的無定形的溶解度減小，在水、模擬人體胃液sgf(ph＝1.2)和空腹腸液fessif(ph＝5.0)的溶解度無明顯差異或更小。對比例1(引自cn102140100b實施例40)將化合物11a(0.18mmol)溶于10ml無水二氯甲燒中，加edci(69.8mg,0.36mmol,2eq.)，室溫攪拌過夜。hplc-elsd顯示反應(yīng)完全。反應(yīng)液用20ml二氯甲烷稀釋后，依次用水、飽和食鹽水洗滌后濃縮至干。將所得固體溶于10ml無水二氯甲烷中，加入dbu(61.0mg,0.40mmol)、rso2nh2(0.36mmol,r＝環(huán)丙基)室溫攪拌過夜。lc-ms顯示反應(yīng)完全。反應(yīng)液用20ml二氯甲烷稀釋后，依次用水、1n鹽酸、飽和食鹽水洗滌后濃縮制砂，柱層析分離純化，得到12a即可(56mg；產(chǎn)率：58％，即化合物b)。其中，化合物11a的結(jié)構(gòu)如下所示：該種方法所得化合物b固體的x射線粉末衍射圖如圖20所示，據(jù)此推斷cn102140100b記載的固體為化合物b的無定形，其dsc圖如圖21所示(例如，在160℃處有吸熱峰，吸熱3j/g)，tga圖如圖22所示(例如，在51℃至200℃之間失重5.67％)?；衔颾的無定形樣品于40℃，濕度75％條件下放置一周，測定吸濕性。引濕性實驗數(shù)據(jù)：樣品量(mg)吸水量(mg)增重百分率(％)引濕性622.98.21.3略有引濕性化合物b的無定形樣品溶解性試驗：以緩沖鹽體系配置相應(yīng)溶液，模擬人體胃液sgf(ph＝1.2)、空腹腸液fessif(ph＝5.0)及餐后腸液fassif(ph＝6.5)。將固體樣品分別與水、sgf、fessif及fassif混勻，在37℃振蕩器中震蕩。分別在1小時、4小時、24小時取樣，離心處理。液體樣品用于溶解度檢測，固體殘留樣品進行xrd檢測?；衔颾的無定形樣品溶解度試驗結(jié)果：注：blq—低于檢測限，0.002mg/ml。對比例2揮發(fā)結(jié)晶實驗：稱量約15mg實施例1制得的化合物c至樣品瓶中，分別加入0.5-1.0ml下表7中所列的溶劑，確保樣品完全溶解得到澄清溶液(如需要可加熱)。將所得的溶液置于空氣氛下，于所列溫度條件下緩慢揮發(fā)，收集所得固體為無定形。表7未加晶種的懸浮攪拌實驗，稱量約15mg實施例1制得的化合物c至樣品瓶中，分別加入0.5ml下表8所列溶劑得到懸浮液置于空氣氛下，于所列溫度條件下磁力攪拌2天，收集所得固體為無定形。表8當前第1頁12