本發(fā)明屬于藥物中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種金屬蛋白酶抑制劑關(guān)鍵中間體的合成方法。

背景技術(shù)：

異羥肟酸是一種優(yōu)良的金屬螯合基團(tuán)。因此，眾多的金屬蛋白酶抑制劑如基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、肽脫甲酰基酶抑制劑等均以異羥肟酸作為靶向金屬蛋白酶中金屬離子的靶向基團(tuán)。

以異羥肟酸作為金屬螯合基團(tuán)的金屬蛋白酶抑制劑

化合物a(r)-2-(環(huán)戊基甲基)-4-(4-甲氧基芐基羥胺)-丁二酸和化合物b(r)-2-正丁基-4-(4-甲氧基芐基羥胺)-丁二酸是肽脫甲酰基酶抑制劑中最為關(guān)鍵的合成砌塊，存在于多個(gè)系列的肽脫甲酰基酶抑制劑中。davies,s.j.等人（bioorganic&medicinalchemistryletters13,2709-2713(2003)）曾對該片段做過詳細(xì)的構(gòu)效關(guān)系研究，顯示在其它砌塊相同的情況下，具有片段a和b砌塊的肽脫甲?；敢种苿┚哂凶罴训囊志钚?。

關(guān)鍵中間體a和b

以異羥肟酸為螯合基團(tuán)的a和b砌塊的合成報(bào)道較少，pratt,l.m.等人（wo0110834）曾報(bào)道過以異丁氧基乙基為羥基保護(hù)基的異羥肟酸片段的合成，但該羥基保護(hù)基本身是混旋體，保護(hù)羥基后得到一對非對映異構(gòu)體，純化時(shí)因異構(gòu)體的去除而造成產(chǎn)物收率大幅下降，另外使用該保護(hù)基時(shí)產(chǎn)物無紫外吸收，不方便對反應(yīng)的監(jiān)控；junwang等人（org.lett.,8,17,2006）報(bào)道了混旋a砌塊的合成方法，但對混旋體的拆分純化未進(jìn)行詳細(xì)研究。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種工藝簡單且方便控制的金屬蛋白酶抑制劑關(guān)鍵中間體的合成方法。

本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，其特征在于具體過程為：

（1）化合物2（化合物2可以參考europeanjournalofmedicinalchemistry2009,44,2202~2210中的方法制備）在堿性條件下與硫酸二甲酯反應(yīng)得到化合物3；

（2）化合物3在三氟醋酸或甲酸作用下選擇性水解叔丁基而保留甲酯基得到化合物4；

（3）化合物4與o-(4-甲氧基芐基)羥胺反應(yīng)引入羥基被保護(hù)的螯合基團(tuán)異羥肟酸基得到化合物5；

（4）化合物5在堿性條件下水解得到目標(biāo)產(chǎn)物化合物a/b；

該合成過程中的反應(yīng)方程式為：

，

其中r為環(huán)戊基或正丙基。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟（1）的具體合成過程為：向反應(yīng)容器中加入化合物2的二氯甲烷溶液，攪拌下加入無水碳酸鉀，冰浴冷卻至0-5℃，滴加硫酸二甲酯，滴加完畢后攪拌升至室溫反應(yīng)18h，tlc監(jiān)測原料反應(yīng)完全，反應(yīng)液中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的氨水，攪拌2h，分液，水層以二氯甲烷提取，合并有機(jī)相，以飽和食鹽水洗滌，分液，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干得到化合物3。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟（2）的具體合成過程為：向反應(yīng)容器中加入化合物3的二氯甲烷溶液，冰浴冷卻至0-5℃，滴加三氟醋酸，滴加完畢后攪拌升至室溫反應(yīng)5h，tlc監(jiān)測原料反應(yīng)完全，反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，再用水洗，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干得粗產(chǎn)物，加入甲苯并于40℃旋蒸至干得到化合物4。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟（3）的具體合成過程為：在反應(yīng)容器中加入二氯甲烷、化合物4和hbtu，攪拌下加入diea，攪拌10min，加入芐氧基胺，攪拌12h，tlc監(jiān)控至原料反應(yīng)完全后，加入水，攪拌10min，分液，有機(jī)相用摩爾濃度為4mol/l的稀鹽酸溶液洗滌，分液，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分液，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，抽濾旋干溶劑后過柱得到化合物5。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟（4）的具體合成過程為：在反應(yīng)容器中將化合物5加入到四氫呋喃和水中，冷卻至0℃，維持此溫度滴加氫氧化鋰的水溶液，冰浴下攪拌反應(yīng)1h，自然升至室溫，攪拌2h，監(jiān)測至原料消失，旋蒸除去四氫呋喃，水相用甲丁醚萃取2次，水相用摩爾濃度為1mol/l的稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)ph至3-4，水相以乙酸乙酯萃取兩次，分液，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸得淺黃色油狀產(chǎn)物a/b。

本發(fā)明具有操作簡單，方便控制，成本低廉和后處理工藝簡單的優(yōu)點(diǎn)。

具體實(shí)施方式

以下通過實(shí)施例對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不應(yīng)該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

向25ml單頸瓶中加入化合物6(5.0g)的50ml二氯甲烷溶液，攪拌下加入無水碳酸鉀(4.2g)，冰浴冷卻至0-5℃，滴加硫酸二甲酯(2.8g)，滴加完畢后攪拌下升至室溫反應(yīng)18h，tlc監(jiān)測原料消失，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液中加入質(zhì)量濃度為5%的氨水(25ml)，攪拌2h，分液。水層以二氯甲烷(10ml)提取，合并有機(jī)相，以飽和食鹽水(25ml)洗滌，分液。有機(jī)相以無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干得產(chǎn)物5.0g，產(chǎn)率94%。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:3.68(s,3h),2.80(m,1h),2.63(q,j=9hz,1h),2.39(dd,j=5,11hz,1h),1.74(m,4h),1.62(m,3h),1.51(m,2h),1.42(s,9h),1.07(m,2h)。

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:175.9,171.1,80.7,51.6,40.9,38.4,37.9,37.8,32.7,32.5,28.0,25.0。

實(shí)施例2

向250ml單頸瓶中加入化合物7(5g)的90ml二氯甲烷溶液，冰浴冷卻至0-5℃，滴加三氟醋酸(45ml)，滴加完畢后攪拌升至室溫反應(yīng)5h，tlc監(jiān)測原料消失，反應(yīng)完畢，反應(yīng)液以90ml二氯甲烷稀釋，以90ml水洗，有機(jī)相以無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干得粗產(chǎn)物，加入甲苯100ml，40℃旋蒸至干，得產(chǎn)物3.9g，產(chǎn)率100%。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:3.70(s,3h),2.87(m,1h),2.80(q,j=9hz,1h),2.39(dd,j=5hz,11hz,1h),1.75(m,4h),1.61(m,2h),1.50(m,3h),1.07(m,2h)。

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:177.4,175.8,51.9,40.4,38.3,37.7,35.9,32.6,25.0。

實(shí)施例3

在50ml的單口瓶中加入二氯甲烷(20ml)、化合物8(1.4g)和hbtu(2.5g)，攪拌下加入diea(3.6ml)，攪拌10min。加入芐氧基胺(0.87g)，攪拌12h。tlc監(jiān)控至原料反應(yīng)完全后，加入10ml水，攪拌10min，分液。有機(jī)相用摩爾濃度為4mol/l的稀鹽酸溶液洗滌，分液。有機(jī)相用10ml×2飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分液。有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，抽濾旋干溶劑后過柱，得到產(chǎn)物1.5g，產(chǎn)率為74%。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.16(bs,1h),7.38(m,5h),4.88(s,2h),3.66(s,3h),2.99(m,1h),2.37-2.19(m,2h),1.75-1.50(m,9h),1.07(m,2h)。

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:176.4,129.2,128.6,51.8,38.6,37.7,32.6,32.5,25.0。

實(shí)施例4

在10ml三頸瓶中將化合物9(180mg)加入到四氫呋喃(2.5ml)和水(1.5ml)中，冷卻至0℃，維持此溫度緩慢滴加氫氧化鋰(28mg)的水(1.5ml)溶液，冰浴下攪拌反應(yīng)1h，自然升至室溫，攪拌2h，監(jiān)測至原料消失。旋蒸除去四氫呋喃，水相用甲丁醚(5ml)萃取2次，水相用1m的稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)ph至3-4。水相以乙酸乙酯(10ml)萃取兩次，分液，有機(jī)相以無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸得淺黃色油狀產(chǎn)物140mg，產(chǎn)率82%。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.46(brs,1h),7.37(m,5h),4.89(s,2h),2.91-2.70(m,1h),2.48-2.35(m,2h),1.69(m,4h),1.58(m,5h),1.04(m,2h)。

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:180.4,171.8,16.3,128.9,127.6,78.5,46.2,38.6,37.7,34.6,32.8,25.0。

實(shí)施例5

在其它試劑及反應(yīng)條件不變的情況下將起始原料環(huán)戊基替換為正丙級，然后按照實(shí)施例1-4的反應(yīng)條件進(jìn)行反應(yīng)，可以制備得到砌塊b，總收率為27.5%。

以上實(shí)施例描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征及優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明原理的范圍下，本發(fā)明還會有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)均落入本發(fā)明保護(hù)的范圍內(nèi)。