本發(fā)明屬于藥物合成
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種羅氟司特關(guān)鍵中間體3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成方法。
背景技術(shù)：
：羅氟司特(Roflumilast)，化學名稱為N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-(環(huán)丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，屬于磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制劑，可以選擇性抑制PDE-4，阻斷炎癥反應信號傳遞，進而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病對肺組織造成的損傷，是一種新型的COPD治療藥物。在羅氟司特的合成過程中，關(guān)鍵中間體3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸是當前制約工業(yè)化生產(chǎn)的重要因素之一。目前，3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成主要是以香草醛為出發(fā)原料，經(jīng)過甲基脫保護反應、兩次偶聯(lián)反應以及醛基氧化反應，最后得到目標產(chǎn)物。在兩次偶聯(lián)反應中，現(xiàn)有的大多數(shù)文獻或?qū)＠純?yōu)先偶聯(lián)二氟甲氧基，再偶聯(lián)環(huán)丙基甲基，其中二氟甲氧基偶聯(lián)反應是導致整個產(chǎn)品工業(yè)化困難和成本上升的關(guān)鍵因素。另外，無論兩種取代基偶聯(lián)反應的先后順序如何，在偶聯(lián)第一種取代基時，都會因為反應底物結(jié)構(gòu)中存在的兩個酚羥基的反應選擇性差異不大而導致相似雜質(zhì)的大量產(chǎn)生，后續(xù)只能通過柱層析純化的方法進行提純，制約了工藝本身的工業(yè)化擴大，并使收率大大降低。此外，在偶聯(lián)二氟甲氧基時，通常需要使用二氟氯乙酸鈉，該原料價格比較昂貴，造成成本的急劇上升。為此，US2008/0306027A1中使用了新的合成路線，以香草醛為原料，先利用成本低廉的二氟氯甲烷進行4位偶聯(lián)，再用乙二醇將醛基進行保護，然后脫去3位甲氧基，再脫去醛基的保護基團，最終得到單偶聯(lián)的產(chǎn)物。然而，該路線需要使用價格更昂貴的相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)18-冠-6-醚、三氟化硼乙醚溶液和二苯基磷化鋰，導致成本增加，并且所產(chǎn)生的三廢容易對環(huán)境產(chǎn)生較大影響，不利于規(guī)?；a(chǎn)。技術(shù)實現(xiàn)要素：針對現(xiàn)有的3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸合成方法中存在的原料成本高、雜質(zhì)干擾嚴重、后處理工藝復雜、收率低、工業(yè)化推廣難度大等問題，本發(fā)明采用新的合成路線，同樣以香草醛為原料，先進行4位上的二氟甲氧基偶聯(lián)反應，再選擇性地脫除3位上的甲氧基保護，經(jīng)過重結(jié)晶得到二氟甲氧基單取代產(chǎn)物，然后進行3位上的環(huán)丙甲氧基偶聯(lián)反應以及醛基的氧化反應，最終得到目標產(chǎn)物3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。具體而言，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種羅氟司特關(guān)鍵中間體的合成方法，其包括下列步驟：1)制備3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛：向反應容器中加入如式II所示的香草醛、反應溶劑和縛酸劑，在攪拌條件下將上述體系加熱至80～100℃，然后通入二氟一氯甲烷，香草醛完全反應后停止加熱，加水淬滅反應后用有機溶劑萃取，有機相經(jīng)洗滌、干燥、濃縮，得到如式III所示的3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛；2)制備3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛：向反應容器中加入步驟1)中得到的如式III所示的3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛、反應溶劑和鋰鹽，在攪拌條件下將上述體系加熱至回流，3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛完全反應后停止加熱，調(diào)節(jié)pH值至1～2后用有機溶劑萃取，有機相經(jīng)洗滌、干燥、濃縮、重結(jié)晶，得到如式IV所示的3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛；3)制備3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛：向反應容器中加入步驟2)中得到的如式IV所示的3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛、反應溶劑和縛酸劑，將上述體系于室溫攪拌，然后加入溴甲基環(huán)丙烷，3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛完全反應后加水淬滅反應，然后用有機溶劑萃取，有機相經(jīng)洗滌、干燥、濃縮，得到如式V所示的3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛；4)制備3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸：向反應容器中加入步驟3)中得到的如式V所示的3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛和乙酸，將上述體系于室溫攪拌，然后加入氨基磺酸，冷卻至5～10℃后再加入亞氯酸鈉水溶液，然后升至室溫反應，3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛完全反應后加水淬滅反應，經(jīng)攪拌、過濾、洗滌、干燥，得到作為羅氟司特關(guān)鍵中間體的如式I所示的3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。在上述合成方法中，步驟1)中所述反應溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯(TOL)中的任意一種，優(yōu)選DMF。在上述合成方法中，步驟1)中所述縛酸劑選自氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、碳酸鉀(K2CO3)中的任意一種，優(yōu)選NaOH。在上述合成方法中，步驟2)中所述反應溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯(TOL)中的任意一種，優(yōu)選DMF。在上述合成方法中，步驟2)中所述鋰鹽選自氯化鋰(LiCl)、溴化鋰(LiBr)中的任意一種，優(yōu)選LiCl。在上述合成方法中，步驟2)中所述重結(jié)晶采用乙酸乙酯/正己烷、異丙醇/正己烷中的任意一種，優(yōu)選乙酸乙酯/正己烷。在上述合成方法中，步驟3)中所述反應溶劑選自四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)中的任意一種，優(yōu)選THF。在上述合成方法中，步驟3)中所述縛酸劑選自碳酸鉀(K2CO3)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)中的任意一種，優(yōu)選K2CO3。在上述合成方法中，步驟4)中所述亞氯酸鈉水溶液中亞氯酸鈉的質(zhì)量百分比濃度為15％～25％，優(yōu)選20％。與現(xiàn)有技術(shù)相比，采用上述技術(shù)方案的本發(fā)明具有下列優(yōu)點：1)在現(xiàn)有的合成路線中，通常使用價格昂貴的二氟氯乙酸鈉作為二氟甲基的來源或者使用價格更加昂貴的18-冠-6-醚或三氟化硼乙醚溶液，而本發(fā)明的合成方法則全部選用價格低廉的原料，大大降低了生產(chǎn)成本；2)當二氟氯乙酸鈉與3,4-二羥基苯甲醛反應時，結(jié)構(gòu)中兩個活潑酚羥基的存在導致反應的選擇性降低，產(chǎn)物不易提純，通常需要使用柱層析純化，收率低且不利于產(chǎn)業(yè)化，而本發(fā)明的合成方法以香草醛作為起始原料，結(jié)構(gòu)中只存在一個酚羥基，避免了相似雜質(zhì)的產(chǎn)生，純化時能夠采用重結(jié)晶來代替柱層析，使得整個工藝有利于產(chǎn)業(yè)化擴大應用，并且具有較高的收率和純度。附圖說明圖1為3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛合成步驟的產(chǎn)物HPLC圖譜。圖2為3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛合成步驟的產(chǎn)物HPLC圖譜。圖3為3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛合成步驟的產(chǎn)品HPLC圖譜。圖4為3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸合成步驟的產(chǎn)品HPLC圖譜。圖5為3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的1H-NMR圖譜。具體實施方式以下將結(jié)合附圖和具體的實施例對本發(fā)明中的技術(shù)方案做出進一步的闡述。除另有說明以外，下列實施例中所使用的材料、試劑、儀器等均可通過常規(guī)商業(yè)手段獲得。實施例1：3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成。向反應瓶內(nèi)加入DMF(450mL)、香草醛(30.0g，0.2mol)和氫氧化鈉(13.0g，0.325mol)，升溫至90℃并攪拌2小時，然后通入二氟一氯甲烷氣體，TLC檢測香草醛原料消失后停止加熱。反應體系降至室溫后，加入水(450mL)淬滅反應，再用二氯甲烷萃取，有機相依次用飽和碳酸鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到淡黃色油狀物3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(31.9g，收率80％，純度99.2％，其HPLC圖譜如圖1所示)，不需純化即可直接用于下一步反應。表1.3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛合成步驟的產(chǎn)品HPLC分析結(jié)果向反應瓶內(nèi)加入DMF(75mL)、氯化鋰(1.9g，0.045mol)和3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(3.0g，0.015mol)，攪拌并升溫至回流，HPLC檢測3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛原料消失后停止加熱。反應體系降至室溫后，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1，再用乙酸乙酯萃取，有機相依次用飽和碳酸氫鈉、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后的粗品用乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶，得到類白色固體3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛(0.78g，收率28％，純度97.9％，其HPLC圖譜如圖2所示)。表2.3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛合成步驟的產(chǎn)品HPLC分析結(jié)果色譜峰保留時間(min)峰面積峰面積％10.16121050.02321.12328280.03131.49313650.01542.70313000.01453.712237270.26164.86413620.01575.77394530.10486.03319440.02197.848890425997.8961010.137135300.1491114.172124730.1371217.5041213201.334總計9095669100.000向反應瓶內(nèi)加入THF(200mL)、碳酸鉀(11.0g，0.08mol)和3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛(10.0g，0.053mol)，室溫攪拌1小時后再加入溴甲基環(huán)丙烷(10.8g，0.08mol)，TLC檢測3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛原料消失后加入水(100mL)淬滅反應，再用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到棕色油狀物3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(10.5g，收率82％，純度93.9％，其HPLC圖譜如圖3所示)，不需純化即可直接用于下一步反應。表3.3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛合成步驟的產(chǎn)品HPLC分析結(jié)果色譜峰保留時間(min)峰面積峰面積％19.99659170.115211.176166010.323312.020964651.879412.750110080.214513.4431310562.553613.849481937593.887714.171130520.254814.603396730.773總計5133148100.000向反應瓶內(nèi)加入乙酸(20mL)和3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(5.0g，0.02mol)，室溫攪拌0.5小時后再加入氨基磺酸(2.4g，0.025mol)，反應液降溫至5℃后再加入20wt％的亞氯酸鈉水溶液(11.2g，內(nèi)含亞氯酸鈉2.24g，0.025mol)，然后升至室溫反應，TLC檢測3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛原料消失后加入水(100mL)淬滅反應，攪拌1小時后過濾，濾餅用水洗滌，干燥后得到白色固體3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(4.5g，收率85％，純度98.6％，其HPLC圖譜如圖4所示)。經(jīng)如圖5所示的1H-NMR圖譜驗證，產(chǎn)品確實為目標產(chǎn)物3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。表4.3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸合成步驟的產(chǎn)品HPLC分析結(jié)果色譜峰保留時間(min)峰面積峰面積％18.27035510.26629.57957680.433311.756131548598.681413.07619470.146513.59163120.473總計1333063100.000實施例2：3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成。向反應瓶內(nèi)加入DMF(450mL)、香草醛(30.0g，0.2mol)和氫氧化鉀(18.2g，0.325mol)，升溫至80℃并攪拌2小時，然后通入二氟一氯甲烷氣體，TLC檢測香草醛原料消失后停止加熱。反應體系降至室溫后，加入水(450mL)淬滅反應，再用二氯甲烷萃取，有機相依次用飽和碳酸鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到淡黃色油狀物3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(30.9g，收率77.5％，純度99.4％)，不需純化即可直接用于下一步反應。向反應瓶內(nèi)加入DMF(75mL)、溴化鋰(3.9g，0.045mol)和3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(3.0g，0.015mol)，攪拌并升溫至回流，HPLC檢測3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛原料消失后停止加熱。反應體系降至室溫后，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2，再用乙酸乙酯萃取，有機相依次用飽和碳酸氫鈉、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后的粗品用乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶，得到類白色固體3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛(0.70g，收率25％，純度97.8％)。向反應瓶內(nèi)加入DCM(200mL)、碳酸鉀(11.0g，0.08mol)和3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛(10.0g，0.053mol)，室溫攪拌1小時后再加入溴甲基環(huán)丙烷(10.8g，0.08mol)，TLC檢測3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛原料消失后加入水(100mL)淬滅反應，再用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到棕色油狀物3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(10.2g，收率80％，純度93.8％)，不需純化即可直接用于下一步反應。向反應瓶內(nèi)加入乙酸(20mL)和3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(5.0g，0.02mol)，室溫攪拌0.5小時后再加入氨基磺酸(2.4g，0.025mol)，反應液降溫至10℃后再加入15wt％的亞氯酸鈉水溶液(15g，內(nèi)含亞氯酸鈉2.25g，0.025mol)，然后升至室溫反應，TLC檢測3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛原料消失后加入水(100mL)淬滅反應，攪拌1小時后過濾，濾餅用水洗滌，干燥后得到白色固體3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(4.3g，收率82％，純度98.2％)。經(jīng)1H-NMR圖譜驗證，產(chǎn)品確實為目標產(chǎn)物3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。實施例3：3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成。向反應瓶內(nèi)加入DMF(450mL)、香草醛(30.0g，0.2mol)和碳酸鉀(27.6g，0.2mol)，升溫至100℃并攪拌2小時，然后通入二氟一氯甲烷氣體，TLC檢測香草醛原料消失后停止加熱。反應體系降至室溫后，加入水(450mL)淬滅反應，再用二氯甲烷萃取，有機相依次用飽和碳酸鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到淡黃色油狀物3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(30.8g，收率77.3％，純度99.1％)，不需純化即可直接用于下一步反應。向反應瓶內(nèi)加入DMF(75mL)、氯化鋰(1.9g，0.045mol)和3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(3.0g，0.015mol)，攪拌并升溫至回流，HPLC檢測3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛原料消失后停止加熱。反應體系降至室溫后，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1.5，再用乙酸乙酯萃取，有機相依次用飽和碳酸氫鈉、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后的粗品用乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶，得到類白色固體3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛(0.62g，收率22％，純度97.4％)。向反應瓶內(nèi)加入THF(200mL)、碳酸鉀(11.0g，0.08mol)和3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛(10.0g，0.053mol)，室溫攪拌1小時后再加入溴甲基環(huán)丙烷(10.8g，0.08mol)，TLC檢測3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛原料消失后加入水(100mL)淬滅反應，再用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到棕色油狀物3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(10.5g，收率82％，純度94.0％)，不需純化即可直接用于下一步反應。向反應瓶內(nèi)加入乙酸(20mL)和3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(5.0g，0.02mol)，室溫攪拌0.5小時后再加入氨基磺酸(2.4g，0.025mol)，反應液降溫至8℃后再加入25wt％的亞氯酸鈉水溶液(9g，內(nèi)含亞氯酸鈉2.25g，0.025mol)，然后升至室溫反應，TLC檢測3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛原料消失后加入水(100mL)淬滅反應，攪拌1小時后過濾，濾餅用水洗滌，干燥后得到白色固體3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(4.4g，收率83％，純度98.1％)。經(jīng)1H-NMR圖譜驗證，產(chǎn)品確實為目標產(chǎn)物3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。當前第1頁1 2 3