本發(fā)明涉及一種馬來酸鹽的制備方法，具體涉及一種貝曲西班馬來酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
抗凝血劑是通過影響凝血過程中的某些凝血因子阻止凝血過程的藥物，可用于防治血管內(nèi)栓塞或血栓形成的疾病，預(yù)防中風(fēng)或其它血栓性疾病。新型口服抗凝劑（noveloralanticoagulant,noa）包括凝血酶抑制劑和xa因子抑制劑，均顯示出較好的抗凝效果而且使用方便。xa因子抑制劑可選擇性抑制xa因子，延長凝血時間，減少凝血酶生成而達(dá)到抗血栓作用，與常用藥物及食物間的相互作用很小，無需調(diào)整劑量和用藥監(jiān)控。
貝曲西班（betrixaban），結(jié)構(gòu)如式i,化學(xué)名[2-({4-[(二甲基氨基)亞氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-n-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，是一口服長效凝血酶xa因子抑制劑，應(yīng)用于內(nèi)科入院患者深靜脈血栓（vte）的急性預(yù)防。貝曲西班是唯一一個大部分通過膽汁排泄（腎臟排泄＜5%）的新型抗凝劑，尤其適用于腎衰患者，僅嚴(yán)重腎損傷患者可能需調(diào)整劑量。
式i
貝曲西班（betrixaban）是由波多拉制藥公司（portola）于2004年8月從米倫紐姆醫(yī)藥公司處獲得授權(quán)開發(fā)。2012年3月，波多拉制藥公司在美國啟動用于內(nèi)科入院患者深靜脈血栓（vte）的急性預(yù)防的ⅲ期臨床研究，目前臨床研究正在美國、歐洲多個地區(qū)開展。
貝曲西班（betrixaban），藥用為其馬來酸鹽形式，結(jié)構(gòu)式如式ii所示，分子式為，化學(xué)名[2-({4-[(二甲基氨基)亞氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-n-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺順丁烯二酸鹽。
式ii
米倫紐姆醫(yī)藥公司在國際專利wo2008/057972、wo2011/084519和wo2012/031017及美國專利us61/287680中公開了貝曲西班和貝曲西班馬來酸鹽的制備方法，并在中國專利申請cn101595092a、cn102762538a、cn104774176a中公開了貝曲西班和貝曲西班馬來酸鹽的制備方法。具體地，它們都提供了一種在10℃-40℃之間的溫度下將貝曲西班與馬來酸在c1-4烷醇與水的混合溶劑中接觸以形成貝曲西班馬來酸鹽的方法，優(yōu)選的是將貝曲西班與馬來酸鹽在乙醇和水的混合溶劑中接觸以形成貝曲西班馬來酸鹽的方法，在上述中國專利專利申請公開文本的制備實(shí)施例中都采用這樣的優(yōu)選方法來制備貝曲西班馬來酸鹽。
在中國專利申請cn101595092a的實(shí)施例1中分別提供了一種克級規(guī)模和千克級規(guī)模制備貝曲西班馬來酸鹽的實(shí)施例，采用了上述的優(yōu)選反應(yīng)方法，該實(shí)施例的反應(yīng)過程見反應(yīng)式i所示，在克級規(guī)模制備貝曲西班馬來酸鹽的實(shí)施例中，該實(shí)施例實(shí)現(xiàn)了45%的貝曲西班馬來酸鹽的產(chǎn)率。在中國專利申請cn102762538a中的實(shí)施例2中提供了一種制備貝曲西班馬來酸鹽的實(shí)施例，該實(shí)施例制備得到的貝曲西班馬來酸鹽hplc測量純度>99%。在cn104774176a的實(shí)施例2提供一種制備貝曲西班馬來酸鹽的實(shí)施例，該實(shí)施例制備得到的貝曲西班馬來酸鹽的hplc測量純度同樣>99%。上述實(shí)施例都是通過貝曲西班與馬來酸鹽在乙醇和水的混合溶劑中接觸來形成貝曲西班馬來酸鹽，重復(fù)上述中國專利申請中實(shí)施例的方法和操作，得到貝曲西班馬來酸鹽的純度不超過99.2%。
反應(yīng)式i
在制藥醫(yī)藥領(lǐng)域，藥物中含有雜質(zhì)是影響純度的主要因素，如藥物中含有超過限量的雜質(zhì)，就有可能使理化常數(shù)變動，外觀性狀產(chǎn)生變異，并影響藥物的穩(wěn)定性，增加毒副作用。因此藥物活性成分的純度對藥物的質(zhì)量影響巨大，在藥物的研究、生產(chǎn)、供應(yīng)和臨床使用等方面，必須保證藥物活性成分的純度，才能保證藥物的有效和安全。雖然提高藥物活性成分的純度有益于藥物質(zhì)量，但是，提高藥物活性成分的純度是一項(xiàng)復(fù)雜的工作，包括鑒別多種未知的雜質(zhì)，對已知的各種雜質(zhì)進(jìn)行純化分離，控制最大單雜的最高含量等。特別是對于純度已經(jīng)較高達(dá)到藥品級別的藥物活性成分，希望進(jìn)一步提高其純度是一項(xiàng)難以預(yù)測的工作。
綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)中提供的藥用貝曲西班馬來酸鹽的制備方法，一方面，該方法制備貝曲西班馬來酸鹽的收率不高，克級規(guī)模（實(shí)驗(yàn)室規(guī)模）僅在40%左右；另一方面，該方法制備得到的貝曲西班馬來酸鹽的純度達(dá)到99%，在現(xiàn)有技術(shù)合成貝曲西班馬來酸鹽已經(jīng)達(dá)到較高純度，這造成研究人員通常不再需要進(jìn)行貝曲西班馬來酸鹽的純度提高的研究。進(jìn)一步地，即使開展相關(guān)研究，當(dāng)藥物的純度達(dá)到98%-99%以上時，純度即使僅僅是0.1%的提高都將會變得非常困難。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對以上現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明申請旨在提供一種收率高、純度更好的貝曲西班馬來酸鹽的制備方法。
質(zhì)子性溶劑是指能提供質(zhì)子與溶質(zhì)分子以氫鍵相締合或形成配位陽離子的一類溶劑，一般為含有羥基或氨基的化合物，如：c2h5oh,hcooh,ch3cooh,c2h5nh2等，往往能使極性溶質(zhì)分子形成不穩(wěn)定的活性中間體，具有催化作用，能促進(jìn)離子的形成。
在有機(jī)化學(xué)反應(yīng)領(lǐng)域中，例如，在化學(xué)工業(yè)出版社出版的陳榮業(yè)著的《分子結(jié)構(gòu)與反應(yīng)活性》第5章中指出，質(zhì)子溶劑具有氫鍵作用力，氫鍵作用力發(fā)生在水、醇、酸、酚等質(zhì)子給體分子與電子對給體分子之間，氫鍵作用力可以極化反應(yīng)物分子從而裸露出正電荷。因此，具有氫鍵作用力的質(zhì)子溶劑對生成正電荷非常有利。
本發(fā)明中的貝曲西班與馬來酸鹽的制備方法中，生成正電荷有利于反應(yīng)的發(fā)生，因此，依據(jù)化學(xué)領(lǐng)域的通常認(rèn)知認(rèn)為，質(zhì)子溶劑有利于本發(fā)明的貝曲西班馬來酸鹽反應(yīng)的發(fā)生。
現(xiàn)有技術(shù)也根據(jù)這一認(rèn)知采用典型的質(zhì)子溶劑c1-4烷醇特別是乙醇作為貝曲西班與馬來酸生成貝曲西班馬來酸鹽的有機(jī)溶劑。然而，本發(fā)明的研究者意外發(fā)現(xiàn)，在貝曲西班和馬來酸反應(yīng)生成貝曲西班馬來酸鹽的過程中，采用與水互溶的非質(zhì)子溶劑代替現(xiàn)有技術(shù)方法中的c1-4烷醇，與水作為混合溶劑，在生成貝曲西班馬來酸鹽的方法中，可以有效提高反應(yīng)的收率和貝曲西班馬來酸鹽產(chǎn)物的純度。
非質(zhì)子溶劑也稱無質(zhì)子溶劑，此類溶劑的質(zhì)子自遞反應(yīng)極其微弱或沒有自遞傾向。
在第一方面，本發(fā)明提供一種制備貝曲西班馬來酸鹽的方法，包括在成鹽條件下將貝曲西班和馬來酸在與水互溶的非質(zhì)子溶劑和水的混合溶劑中反應(yīng)生成貝曲西班馬來酸鹽。
所述非質(zhì)子溶劑優(yōu)選包括含氧非質(zhì)子溶劑、含氮非質(zhì)子溶劑。
所述非質(zhì)子溶劑進(jìn)一步優(yōu)選包括丙酮、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜（dmso）、n-甲基吡咯烷酮（nmp）、四氫呋喃、乙腈中的一種或多種，更優(yōu)選為乙腈。
所述混合溶劑進(jìn)一步優(yōu)選非質(zhì)子溶劑和水的體積比為1:0.05至1:20，優(yōu)選1:0.1至1:15，優(yōu)選1:0.3至1:10，更優(yōu)選1:0.5至1:10，特別優(yōu)選為1:1至1:5，例如1:1至1:3。
所述混合溶劑更優(yōu)選為乙腈與水的體積比為1:0.05至1:20，優(yōu)選1:0.1至1:15，優(yōu)選1:0.3至1:10，更優(yōu)選1:0.5至1:10，特別優(yōu)選為1:1至1:5，例如1:1至1:3。
所述混合溶劑的加入量優(yōu)選為：相對于每克貝曲西班，所述混合溶劑的體積數(shù)在1至100毫升，優(yōu)選5至50毫升，優(yōu)選10毫升到40毫升之間，更優(yōu)選15毫升到40毫升之間，特別優(yōu)選為15毫升到25毫升之間。
所述混合溶劑更優(yōu)選為：乙腈和水的體積比為1:1到1:3，相對于每克貝曲西班，乙腈和水的混合溶劑的體積數(shù)為15毫升到25毫升之間。
所述混合溶劑更進(jìn)一步優(yōu)選為：乙腈和水的體積比為2:3，相對于每克貝曲西班，乙腈和水的混合溶劑的體積數(shù)為18-20毫升。
所述成鹽條件優(yōu)選為70℃以下反應(yīng)，優(yōu)選50℃以下，進(jìn)一步優(yōu)選為45℃以下反應(yīng)。
所述馬來酸的加入量優(yōu)選為至少相當(dāng)于貝曲西班的0.1-10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選至少相當(dāng)于0.5-5摩爾當(dāng)量，優(yōu)選至少相當(dāng)于0.8-5摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選至少相當(dāng)于1-3摩爾當(dāng)量，例如至少相當(dāng)于貝曲西班的2摩爾當(dāng)量。
優(yōu)選的，所述一種制備貝曲西班馬來酸鹽的方法還任選地包括回收貝曲西班馬來酸鹽。
進(jìn)一步優(yōu)選，所述回收貝曲西班馬來酸鹽以至少99.6%的純度回收得到貝曲西班馬來酸鹽。
進(jìn)一步優(yōu)選，所述回收貝曲西班馬來酸鹽以至少99.8%的純度回收獲得貝曲西班馬來酸鹽。
進(jìn)一步優(yōu)選，所述貝曲西班馬來酸鹽以至少60%的收率回收獲得貝曲西班馬來酸鹽。
進(jìn)一步優(yōu)選，所述貝曲西班馬來酸鹽以至少80%的收率回收獲得貝曲西班馬來酸鹽。
所述回收貝曲西班鹽的方法優(yōu)選包括：在低于45℃條件下除去非質(zhì)子溶劑，析出晶體，過濾。
進(jìn)一步優(yōu)選的，所述除去非質(zhì)子溶劑的方法包括真空濃縮。
進(jìn)一步優(yōu)選的，所述析出晶體為室溫下析出晶體。
優(yōu)選的，上述制備貝曲西班馬來酸鹽的方法還適合于在千克級規(guī)模制備。
在第二方面，本發(fā)明還提供一種含有99.6%純度以上的貝曲西班馬來酸鹽的組合物。
本發(fā)明還優(yōu)選提供一種含有99.8%純度以上的貝曲西班馬來酸鹽的組合物。
在第三方面，本發(fā)明還提供上述貝曲西班馬來酸鹽或其組合物在制備抗血栓藥物尤其是抗凝藥物中的用途。
本發(fā)明提供一種貝曲西班馬來酸鹽的制備方法，該制備方法避免了現(xiàn)有技術(shù)中雜質(zhì)的產(chǎn)生，提高貝曲西班馬來酸鹽產(chǎn)品的純度和/或收率，產(chǎn)品的收率達(dá)60%以上，純度達(dá)到99.6%以上。
針對現(xiàn)有技術(shù)提供的在10℃-40℃之間的溫度下將貝曲西班與馬來酸在c1-4烷醇與水的混合溶劑中接觸以制備貝曲西班馬來酸鹽的方法，一系列研究都致力于提高貝曲西班馬來酸鹽的純度和/或收率，米倫紐姆醫(yī)藥公司通過在c1-c4烷醇中篩選出優(yōu)選的乙醇的方式可以在實(shí)驗(yàn)室中將收率達(dá)到40%，優(yōu)選方案在中國專利申請文本cn101595092a、cn102762538a、cn04774176a的實(shí)施例中均有詳細(xì)記載，研究者重現(xiàn)該優(yōu)選方案發(fā)現(xiàn)該方案的產(chǎn)物純度雖然達(dá)到99%以上但不超過99.2%。研究者也曾試圖通過一些常用的方法改進(jìn)手段來對現(xiàn)有技術(shù)提供的貝曲西班馬來酸鹽制備方法進(jìn)行改進(jìn)或?qū)ふ倚碌姆椒?，例如通過篩選混合溶劑中烷醇與水的體積比例，或篩選成鹽條件（例如溫度）等方式來改進(jìn)現(xiàn)有技術(shù)的方法，但這些改變并沒有對貝曲西班馬來酸鹽的收率和/或純度的提高作出突出的貢獻(xiàn)，也有研究者試圖尋找其他混合溶劑來取代c1-4烷醇和水，始終沒有取得突破性進(jìn)展。一方面，現(xiàn)有溶劑眾多，并沒有任何啟示或者說明可以給予研究者指引以高效的得到能夠替代目前已經(jīng)能夠基本符合要求的制備方法中的混合溶劑并取得更好的效果，另一方面，現(xiàn)有技術(shù)中沒有任何關(guān)于貝曲西班馬來酸鹽制備方法雜質(zhì)來源的研究，這給研究者帶來的難度增大。
本發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)，在貝曲西班和馬來酸反應(yīng)生成貝曲西班馬來酸鹽的過程中，采用水互溶性非質(zhì)子溶劑，特別是含氧非質(zhì)子溶劑和含氮非質(zhì)子溶劑代替現(xiàn)有技術(shù)方法中的c1-4烷醇，作為混合溶劑組成來制備貝曲西班馬來酸鹽，可以有效提高反應(yīng)產(chǎn)物的純度。
本發(fā)明提供的一種制備貝曲西班馬來酸鹽的方法，在成鹽條件下將貝曲西班和馬來酸在與水互溶的非質(zhì)子溶劑和水的混合溶劑中反應(yīng)生成貝曲西班馬來酸鹽。
本發(fā)明中所述“互溶”包括“基本互溶”或“完全互溶”等，可以理解為兩種物質(zhì)能夠互相溶解，特別是以一定的比例互相溶解。在本發(fā)明中，與水互溶的非質(zhì)子溶劑可以理解為非質(zhì)子溶劑和水能夠互相溶解，可以基本排除不與水互溶的非質(zhì)子溶劑和難溶于水的非質(zhì)子溶劑。
本發(fā)明中所述的“非質(zhì)子溶劑”又可以稱為“無質(zhì)子溶劑”或者“質(zhì)子惰性溶劑”，可以理解為在反應(yīng)體系中質(zhì)子自遞反應(yīng)極其微弱或者沒有自遞傾向的溶劑。
質(zhì)子自遞反應(yīng)是指同種分子間的質(zhì)子具有相互傳遞作用。例如，質(zhì)子溶劑作為溶劑時電離出的以正離子存在的質(zhì)子，對溶質(zhì)分子存在氫鍵作用力，具有催化作用，能促進(jìn)離子的形成從而推動反應(yīng)的進(jìn)行。質(zhì)子溶劑中質(zhì)子之間的電子或電荷可以互相傳遞，以達(dá)到對反應(yīng)不間斷的催化作用。具體到本發(fā)明中，現(xiàn)有技術(shù)中貝曲西班與馬來酸鹽的制備方法中，依據(jù)化學(xué)領(lǐng)域的通常認(rèn)知認(rèn)為，質(zhì)子溶劑中電離的以正離子存在的質(zhì)子有利于本發(fā)明的貝曲西班以正離子狀態(tài)存在，進(jìn)一步有利于其與馬來酸負(fù)離子以鹽的狀態(tài)存在，故使用質(zhì)子溶劑有利于貝曲西班與馬來酸的成鹽反應(yīng)的進(jìn)行。
為便于理解，如無特殊說明，本發(fā)明中的“非質(zhì)子溶劑”即指“與水互溶的非質(zhì)子溶劑”。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的貝曲西班馬來酸鹽的制備方法，在與水互溶的非質(zhì)子溶劑和水的混合溶劑中發(fā)生，特別是在一系列包括含氧非質(zhì)子溶劑、含氮非質(zhì)子溶劑中得到驗(yàn)證，例如在丙酮、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜（dmso）、n-甲基吡咯烷酮（nmp）、四氫呋喃、乙腈等非質(zhì)子溶劑中反復(fù)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，回收得到的貝曲西班馬來酸鹽的收率在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模至少達(dá)到60%以上，在合理控制成鹽條件（反應(yīng)條件或非質(zhì)子溶劑）下，可以達(dá)到80%以上，并且純度達(dá)到99.6%以上，進(jìn)一步可達(dá)到99.8%以上。
“成鹽條件”即“鹽形成條件”，通常是指用于在例如具有堿性基團(tuán)的化合物例如貝曲西班與有機(jī)或無機(jī)酸之間形成鹽的條件，在本發(fā)明中可以理解為反應(yīng)條件或合成貝曲西班馬來酸鹽的反應(yīng)條件，包括但不限于反應(yīng)溫度、混合溶劑的體積、反應(yīng)物的體積、混合溶劑的組成中的一種或多種條件。本發(fā)明中的“成鹽條件”并無特殊的限定，采用現(xiàn)有技術(shù)中貝曲西班與馬來酸的成鹽條件，就可以實(shí)現(xiàn)貝曲西班馬來酸鹽的制備?；谶M(jìn)一步的貝曲西班馬來酸鹽的純度和/或收率考慮，本發(fā)明優(yōu)選采用本發(fā)明中的成鹽條件進(jìn)行貝曲西班馬來酸鹽的制備。
具體地，發(fā)明人優(yōu)選提供一種混合溶劑為與水互溶的非質(zhì)子溶劑和水的體積比為1:0.05至1:20，優(yōu)選1：0.1至1:15，更優(yōu)選1:0.3至1:10，特別優(yōu)選1:0.5至1：10。
具體地，發(fā)明人更優(yōu)選提供一種混合溶劑為與水互溶的非質(zhì)子溶劑和水的體積比為1:1至1:5，例如1:1至1:3。
在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，發(fā)明人提供一種混合溶劑為：乙腈和水的體積比為1:0.05至1:20，優(yōu)選1：0.1至1:15，更優(yōu)選1:0.3至1:10，特別優(yōu)選1:0.5至1：10。
在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，發(fā)明人提供一種混合溶劑為：乙腈和水的體積比為1:1至1:5，例如1:1至1:3。
具體地，發(fā)明人優(yōu)選提供一種混合溶劑的加入量為：相對于每克貝曲西班，混合溶劑的體積數(shù)在1至100毫升，優(yōu)選5至50毫升，優(yōu)選10毫升到40毫升之間，更優(yōu)選15毫升到40毫升之間，。
具體地，發(fā)明人優(yōu)選提供一種混合溶劑的加入量為：相對于每克貝曲西班，混合溶劑的體積數(shù)在15毫升到25毫升之間。
在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，發(fā)明人提供一種混合溶劑的加入量為：相對于每克貝曲西班，乙腈和水的混合溶劑的體積在1至100毫升之間，優(yōu)選5至50毫升之間，優(yōu)選10毫升到40毫升之間，更優(yōu)選15毫升到40毫升之間，。
在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，發(fā)明人提供一種混合溶劑的加入量為：相對于每克貝曲西班，乙腈和水的混合溶劑的體積在15毫升到25毫升之間。
具體地，發(fā)明人優(yōu)選馬來酸的加入量，至少相當(dāng)于貝曲西班的0.1-10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選至少相當(dāng)于0.5-5摩爾當(dāng)量，優(yōu)選至少相當(dāng)于0.8-5摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選至少相當(dāng)于1-3摩爾當(dāng)量，例如至少相當(dāng)于貝曲西班的2摩爾當(dāng)量。
具體地，發(fā)明人優(yōu)選馬來酸的加入量，至少相當(dāng)于貝曲西班的0.8-5摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選至少相當(dāng)于1-3摩爾當(dāng)量，例如至少相當(dāng)于貝曲西班的2摩爾當(dāng)量。
在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，發(fā)明人提供一種馬來酸的加入量為：至少相當(dāng)于貝曲西班的1-3摩爾當(dāng)量。
在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，發(fā)明人提供一種馬來酸的加入量為：至少相當(dāng)于貝曲西班的2摩爾當(dāng)量。
在一個更優(yōu)選的實(shí)施方式中，發(fā)明人提供一種混合溶劑及加入量為：乙腈和水的體積比為1:1到1:3，相對于每克貝曲西班，乙腈和水的混合溶劑的體積數(shù)為15毫升到25毫升之間。
在一個進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方式中，發(fā)明人提供一種混合溶劑及加入量為：乙腈和水的體積比為2:3，相對于每克貝曲西班，乙腈和水的混合溶劑的體積數(shù)為18-20毫升。
在一個更優(yōu)選的實(shí)施方式中，發(fā)明人提供一種混合溶劑及其加入量為：乙腈和水的體積比為2:3，相對于每克貝曲西班，乙腈和水的混合溶劑的體積為20毫升。
在一個更優(yōu)選的實(shí)施方式中，發(fā)明人提供一種混合溶劑及其加入量為：乙腈和水的體積比為1:1到1:3，相對于每克貝曲西班，乙腈和水的混合溶劑的體積為15毫升到25毫升之間，馬來酸的加入量為至少相當(dāng)于貝曲西班的1-3摩爾當(dāng)量。
在一個更優(yōu)選的實(shí)施方式中，發(fā)明人提供一種混合溶劑及其加入量為：乙腈和水的體積比為2:3，相對于每克貝曲西班，乙腈和水的混合溶劑的體積為18毫升到20毫升之間，馬來酸的加入量為至少相當(dāng)于貝曲西班的1-3摩爾當(dāng)量。
在一個更優(yōu)選的實(shí)施方式中，發(fā)明人提供一種混合溶劑及其加入量為：乙腈和水的體積比為2:3，相對于每克貝曲西班，乙腈和水的混合溶劑的體積為20毫升，馬來酸的加入量為至少相當(dāng)于貝曲西班的2摩爾當(dāng)量。
具體地，發(fā)明人還優(yōu)選提供一種成鹽條件為反應(yīng)溫度在70℃以下，優(yōu)選50℃以下，進(jìn)一步優(yōu)選為45℃以下。
具體地，發(fā)明人另優(yōu)選提供一種成鹽條件為向混合溶劑中以任意順序加入馬來酸和貝曲西班，其中，混合溶劑的得到是通過不分順序地混合非質(zhì)子溶劑和水。
具體地，發(fā)明人還提供一種成鹽條件為向非質(zhì)子溶劑中以任意順序加入馬來酸和貝曲西班，再加入水。
本發(fā)明中所述的任意順序加入是指分別或者同時加入。
具體地，本發(fā)明還提供一種成鹽條件為向馬來酸或貝曲西班中加入按照比例配制好的混合溶劑，再加入貝曲西班或者馬來酸；或者向馬來酸和貝曲西班混合物中加入按照比例配制好的混合溶劑。
具體地，本發(fā)明還提供一種更優(yōu)選成鹽條件為向水中先后加入馬來酸或貝曲西班或同時加入兩反應(yīng)物，最后再加入非質(zhì)子溶劑。
具體地，本發(fā)明的制備方法還優(yōu)選包括對非質(zhì)子溶劑的優(yōu)化，具體優(yōu)化為含氧非質(zhì)子溶劑和含氮非質(zhì)子溶劑，特別是丙酮、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜（dmso）、n-甲基吡咯烷酮（nmp）、四氫呋喃、乙腈。
在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，馬來酸的加入量為至少相當(dāng)于貝曲西班的1摩爾當(dāng)量。
在一個更優(yōu)選的實(shí)施方式中，馬來酸的加入量為至少相當(dāng)于貝曲西班的2摩爾當(dāng)量。
本發(fā)明所述的制備貝曲西班馬來酸鹽的方法，包括在貝曲西班和馬來酸在與水互溶的非質(zhì)子溶劑和水的混合溶劑中反應(yīng)生成貝曲西班馬來酸鹽以后，再任選地對貝曲西班馬來酸鹽進(jìn)行回收。
研究者在采用本發(fā)明的方法制備得到貝曲西班馬來酸鹽以后，進(jìn)一步對貝曲西班馬來酸鹽的回收進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，對本發(fā)明方法制備得到的貝曲西班馬來酸鹽的回收采用現(xiàn)有技術(shù)中對貝曲西班馬來酸鹽的回收方法，即可回收得到高收率和高純度的貝曲西班馬來酸鹽，以至少99.6%的純度、和/或至少60%的收率回收得到貝曲西班馬來酸鹽，在進(jìn)一步優(yōu)化成鹽條件或后處理?xiàng)l件后，可以以至少99.8%的純度、和/或至少70%甚至80%的收率回收得到貝曲西班馬來酸鹽。
本發(fā)明中所述“回收”是指貝曲西班與馬來酸在本發(fā)明所述成鹽條件下進(jìn)行反應(yīng)后，對反應(yīng)液進(jìn)行的后處理，得到貝曲西班馬來酸鹽的過程。一般反應(yīng)完成后的后處理過程可包括但不限于濃縮除去溶劑，洗滌，過濾，干燥等操作。
如無特別指出，本發(fā)明中所述的純度可以采用任意適當(dāng)方法，例如柱色譜法、hplc分析等對純度進(jìn)行測量。
如無特別指出，本發(fā)明中的收率也稱為反應(yīng)收率，是指實(shí)際產(chǎn)品產(chǎn)量與理論計(jì)算的產(chǎn)品產(chǎn)量的比值。
研究者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，控制貝曲西班的回收過程在45℃溫度下進(jìn)行，可以有效控制產(chǎn)物的脫水環(huán)化雜質(zhì)含量，保障產(chǎn)物的純度。
在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種的回收貝曲西班馬來酸鹽的方法，包括在低于45℃條件下除去非質(zhì)子溶劑，析出晶體，過濾。
在一個更優(yōu)選的實(shí)施例方式中，本發(fā)明提供一種回收貝曲西班馬來酸鹽的方法，包括在低于45℃條件下濃縮特別是真空濃縮除去非質(zhì)子溶劑，析出晶體，過濾。
在一個優(yōu)選的制備貝曲西班馬來酸鹽的實(shí)施例中，在成鹽條件下將貝曲西班和馬來酸在乙腈和水的混合溶劑中反應(yīng)，再在低于45℃條件下除去非質(zhì)子溶劑，析出晶體，過濾，得到收率在80%以上、純度在99.8%以上的貝曲西班馬來酸鹽。
析晶操作是本領(lǐng)域中的常規(guī)操作，本發(fā)明中的析出晶體過程采用現(xiàn)有的常規(guī)析出晶體方法即可實(shí)現(xiàn)，優(yōu)選在室溫下析出晶體，這樣的方式簡單易行。本發(fā)明制備得到的式ii化合物具有抑制血栓形成的能力。
本發(fā)明雖然提供的是一種式i化合物與馬來酸直接接觸/反應(yīng)生成式ii化合物的方法，但是，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識到，其它酸也可以與式i化合物接觸/反應(yīng)生成式i化合物的鹽，再視情況將這種鹽轉(zhuǎn)化為式i化合物的馬來酸鹽（式ii化合物），其它酸包括有機(jī)酸和無機(jī)酸，例如鹽酸、乳酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、己二酸、抗壞血酸、樟腦酸、葡糖酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、富馬酸、羥乙酸、萘-1，5-二磺酸、龍膽酸、苯磺酸、樟腦磺酸、α-羥基己酸、苯酸、葡糖醛酸、酮戊二酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、焦谷氨酸、硫酸和反式肉桂酸等。
本發(fā)明中所述的式i化合物貝曲西班可以直接購買得到，也可以由易于獲得的起始物質(zhì)制備得到，制備貝曲西班的方法已經(jīng)在國際專利wo2008/057972、wo2011/084519、wo2012/031017及美國專利us61/287680、us63/76515和中國專利申請cn101595092a、cn102762538a、cn103261161a、cn104774176a中公開，其全文均以引用的方式并入本申請中。
本發(fā)明還提供一種含有99.6%純度以上的貝曲西班馬來酸鹽的藥物組合物；進(jìn)一步還提供一種含有99.8%純度以上的貝曲西班馬來酸鹽的藥物組合物，藥物組合物中的99.6%純度以上的貝曲西班馬來酸鹽或99.8%純度以上的貝曲西班馬來酸鹽可以通過本發(fā)明提供的制備方法得到。
本發(fā)明的藥物組合物還包括藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。藥學(xué)上可接受的載劑或稀釋劑在醫(yī)藥領(lǐng)域內(nèi)眾所周知且描述于例如雷明頓醫(yī)藥科學(xué)(remington′spharmaceuticalsciences)，馬克出版公司(mackpublishingco.)(a·r·格納諾(a.r.gennaro)編，1985)。這些物質(zhì)在所使用的劑量和濃度下對接受者來說是無毒的且包括例如磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽和其它有機(jī)酸鹽等緩沖液；例如抗壞血酸等抗氧化劑；例如聚精氨酸等低分子量(小于約10個殘基)肽；例如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白等蛋白質(zhì)；例如聚乙烯吡咯烷酮等親水聚合物；例如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或精氨酸等氨基酸；單糖、二糖和包括纖維素或其衍生物、葡萄糖、甘露糖或糊精的其它碳水化合物；例如edta等螯合劑；例如甘露醇或山梨醇等糖醇；例如鈉等抗衡離子；和/或例如吐溫(tween)、泊洛尼克(pluronics)或聚乙二醇等非離子型表面活性劑。
本發(fā)明上述所述藥物組合物可以經(jīng)口服給藥，注射給藥，噴霧吸入法，局部給藥，經(jīng)直腸給藥，經(jīng)鼻給藥，含服給藥，陰道給藥或通過植入性藥盒給藥。優(yōu)選的給藥方式為口服給藥、向腹膜內(nèi)給藥或靜脈注射。
本發(fā)明上述所述藥物組合物還可以離散單位形式存在，其離散單位形式可以是水性液體溶液或懸浮液；非水性液體中的溶液或懸浮液；或油包水型液體乳液；或水包油型液體乳液；或封裝于脂質(zhì)體中；或丸劑形式等。
本發(fā)明上述所述藥物組合物無菌的注射方式可以是水或油脂性的懸浮液，這些懸浮液可以根據(jù)公知技術(shù)采用合適的分散劑、濕潤劑和懸浮劑按配方制造。
本發(fā)明上述所述藥物組合物可以是固體劑型包括但不限于膠囊劑、片劑、含片、酏劑、丸劑、顆粒劑、散劑或栓劑；本發(fā)明上述所述藥物組合物也可以是液體劑型包括但不限于溶液劑、混懸劑或乳劑。
固體劑型通常以每劑量提供約0.01mg至約1000mg活性成份的劑量單位配制。固體劑量單位的一些實(shí)例為0.01mg、1mg、10mg、100mg、250mg、500mg及1000mg。液體劑型通常在1-100mg/ml的單位劑量范圍內(nèi)。液體劑量單位的一些實(shí)例為1mg/ml、10mg/ml、25mg/ml、50mg/ml及100mg/ml。
本發(fā)明方法制備得到的貝曲西班馬來酸鹽的給藥量和次數(shù)可根據(jù)臨床醫(yī)師在考慮到例如患者的年齡、癥狀和大小以及所治療的癥狀的嚴(yán)重程度后的判斷進(jìn)行調(diào)整。對于口服，典型的推薦的每日給藥方案可以在約0.01-1000mg/天的范圍，優(yōu)選0.05-800mg/天，優(yōu)選1-500mg/天分成兩次到四次劑量。
實(shí)際使用的劑量可以根據(jù)患者的需要和所治療的癥狀的嚴(yán)重程度而改變。對于具體情況的合適給藥方案的確定是在本領(lǐng)域技術(shù)人員可確定的范圍內(nèi)。為了方便起見，根據(jù)需要，總的日劑量可以在一天內(nèi)分成幾份給藥。
本發(fā)明還提供一種上述藥物組合物在制備抗血栓藥物尤其是抗凝藥物中的用途。
本發(fā)明的組合物可以用于預(yù)防或治療患有某種病狀的個體，這種病狀以血栓形成為特征，例如(a)治療或預(yù)防任何血栓形成介導(dǎo)的急性冠狀動脈綜合征，包括心肌梗塞、不穩(wěn)定型心絞痛、頑固性心絞痛、血栓溶解療法后或冠狀動脈血管成形術(shù)后發(fā)生的阻塞性冠狀動脈血栓，(b)治療或預(yù)防任何血栓形成介導(dǎo)的腦血管綜合征，包括栓塞性中風(fēng)、血栓形成性中風(fēng)或短暫缺血性發(fā)作，(c)治療或預(yù)防任何發(fā)生在靜脈系統(tǒng)中的血栓形成性綜合征，包括自發(fā)發(fā)生或在惡性腫瘤、手術(shù)或外傷的情況下發(fā)生的深部靜脈血栓形成或肺栓塞，(d)治療或預(yù)防任何凝血紊亂，包括彌散性血管內(nèi)凝血(包括膿毒性休克或其它感染、手術(shù)、妊娠、外傷或惡性腫瘤的情況且無論是否與多器官衰竭相關(guān))、血栓性血小板減少性紫癜、血栓閉塞性脈管炎或與肝素誘發(fā)性血小板減少相關(guān)的血栓形成疾病，(e)治療或預(yù)防與體外循環(huán)(例如腎透析、心肺旁路或其它加氧程序、去血漿法)相關(guān)的血栓形成并發(fā)癥，(f)治療或預(yù)防與儀器(例如心臟或其它血管內(nèi)導(dǎo)管插入、主動脈內(nèi)球囊泵、冠狀動脈支架或心瓣膜)相關(guān)的血栓形成并發(fā)癥，和(g)治療或預(yù)防涉及假肢器官裝置匹配的血栓形成并發(fā)癥。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的制備得到的鹽或組合物用于：預(yù)防心房纖維顫動患者的中風(fēng)；預(yù)防醫(yī)療病患者的血栓形成；預(yù)防和治療深部靜脈血栓形成；預(yù)防急性冠狀動脈綜合征患者中的動脈血栓形成；和/或二級預(yù)防具有前事件患者的心肌梗塞、中風(fēng)或其它血栓形成事件。
除適用于人類治療外，這些化合物和/或鹽和/或組合物還適用于包括哺乳動物、嚙齒動物等的伴侶動物、外來動物和農(nóng)場動物的獸醫(yī)治療，例如馬、狗和貓。
本發(fā)明方法制備得到的貝曲西班馬來酸鹽可單獨(dú)使用或者與適于預(yù)防或治療抗血栓尤其是抗凝的一種或多種其他藥物聯(lián)合使用。
本發(fā)明還提供一種本發(fā)明方法制備得到的貝曲西班馬來酸鹽在單獨(dú)使用或者與其他抗血栓藥物聯(lián)合用于制備預(yù)防或治療凝血性疾病的方法。以及，本發(fā)明方法制備得到的貝曲西班馬來酸鹽在單獨(dú)使用或者與其他藥物中至少一種有一定效果的其它試劑藥物聯(lián)合用于預(yù)防或治療凝血性疾病的方法。
所謂聯(lián)合包括同時、順序、交替地使用，還包括制備成相應(yīng)的存在于一個或多個藥物單位中的適宜聯(lián)合使用的藥物劑型或藥物產(chǎn)品。
所述凝血性疾病包括急性冠狀動脈綜合征、腦血管綜合征、血栓形成性綜合征、凝血紊亂、血栓形成并發(fā)癥。例如心肌梗塞、心絞痛、阻塞性冠狀動脈血栓、中風(fēng)、肺栓塞等。
具體實(shí)施方式
除非另有說明，說明中所使用的縮寫具有以下含義：
vol=體積份數(shù)
eq=當(dāng)量
t=溫度
p=壓力
etoh=乙醇
nmr=核磁共振
hz=赫茲
j=耦合常數(shù)
d=雙重峰
s=單重峰
dd=雙二重峰
m=多重峰
h=氫
dmso=二甲基亞砜
以下結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明。
實(shí)施例1：
25±5℃下，向反應(yīng)瓶中依次加入300ml（12vol）純化水和12.5克馬來酸（2.0eq），攪拌使之溶清后，分批加入25克貝曲西班游離堿，體系成漿狀物，加入200ml（8vol）乙腈，攪拌使之全部溶解澄清。溶解澄清后，25±5℃下保溫反應(yīng)2h。
反應(yīng)畢，抽濾去除機(jī)械雜質(zhì)，濾液于t≤45℃，p≥-0.08mpa下減壓濃縮出絕大部分乙腈。濃縮畢，加入200ml純化水，室溫攪拌打漿2小時，離心，濾餅用200ml純化水淋洗，45℃下真空干燥12小時，得到類白色的馬來酸貝曲西班（24克，收率80%，純度99.8%）。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.14(s,2h),9.21(d,j=117.1hz,2h),8.44(d,j=2.6hz,1h),8.11(dd,j=14.3,8.5hz,3h),8.06–7.93(m,2h),7.77(d,j=8.3hz,2h),7.44(d,j=2.9hz,1h),7.20(dd,j=9.0,2.9hz,1h),6.03(s,2h),3.87(s,3h),3.25(s,3h),3.10–2.80(m,3h).
13cnmr(101mhz,dmso)δ167.65,167.62,164.52,164.29,156.00,151.02,146.83,138.26,138.02,136.62,132.67,130.82,129.06,128.23,126.99,126.31,125.23,118.62,116.67,114.31,56.03,42.30,40.61,40.40,40.19,39.98,39.87,39.77,39.56,39.36.
實(shí)施例2
30±5℃下，向反應(yīng)瓶中依次加入187.5ml（18.75vol）純化水和1.25克馬來酸（1.0eq），攪拌使之溶清后，分批加入10克貝曲西班游離堿，體系成漿狀物，加入62.5ml（6.25vol）乙腈，攪拌使之全部溶解澄清。溶解澄清后，30±5℃下保溫反應(yīng)2h。
反應(yīng)畢，抽濾去除機(jī)械雜質(zhì)，濾液于t≤45℃，p≥-0.08mpa下減壓濃縮出絕大部分乙腈。濃縮畢，加入100ml純化水，室溫攪拌打漿2小時，離心，濾餅用100ml純化水淋洗，45℃下真空干燥12小時，得到類白色的馬來酸貝曲西班（9.1克，收率76%，純度99.8%）。
實(shí)施例3
25±5℃下，向反應(yīng)瓶中依次加入12ml（12vol）純化水和8ml（8vol）丙酮，開啟攪拌，緩慢加入0.5克馬來酸（2.0eq），攪拌使之溶清后，分批加入1.0克貝曲西班游離堿，攪拌使之全部溶清。溶清后，25±5℃下保溫反應(yīng)1h。
反應(yīng)畢，抽濾去除機(jī)械雜質(zhì)，濾液于t≤45℃，p≥-0.08mpa下減壓濃縮出絕大部分丙酮。濃縮畢，加入10ml純化水，室溫攪拌打漿2小時，離心，濾餅用5ml純化水淋洗，45℃下真空干燥12小時，得到類白色的馬來酸貝曲西班（0.8克，收率65%，純度99.8%）。
實(shí)施例4：
25±5℃下，向反應(yīng)瓶中依次加入190ml（38vol）純化水和1.25克馬來酸（1.0eq），攪拌使之溶清后，分批加入5.0克貝曲西班游離堿，體系成漿狀物，加入10ml（2vol）2-丁酮，攪拌使之全部溶清。溶清后，25±5℃下保溫反應(yīng)1h。
反應(yīng)畢，抽濾去除機(jī)械雜質(zhì)，濾液于t≤45℃，p≥-0.08mpa下減壓濃縮出絕大部分2-丁酮。濃縮畢，加入10ml純化水，室溫攪拌打漿2小時，離心，濾餅用5ml純化水淋洗，40℃下真空干燥12小時，得到類白色的馬來酸貝曲西班（4克，收率65%，純度99.7%）。
實(shí)施例5：
25±5℃下，向反應(yīng)瓶中依次加入12ml（12vol）純化水和0.5克馬來酸（2.0eq），攪拌使之溶清后，分批加入1.0克貝曲西班游離堿，體系成漿狀物，加入8ml（8vol）四氫呋喃，攪拌使之全部溶清。溶清后，25±5℃下保溫反應(yīng)1h。
反應(yīng)畢，抽濾去除機(jī)械雜質(zhì)，濾液于t≤45℃，p≥-0.08mpa下減壓濃縮出絕大部分四氫呋喃。濃縮畢，加入10ml純化水，室溫攪拌打漿2小時，離心，濾餅用5ml純化水淋洗，35℃下真空干燥12小時，得到類白色的馬來酸貝曲西班（0.75克，收率61%，純度99.7%）。
實(shí)施例6：
25±5℃下，向反應(yīng)瓶中依次加入0.5克馬來酸（2.0eq），12ml純化水和1克貝曲西班游離堿（1.0eq），攪拌，升溫至60度，體系渾濁，逐滴加入dmf5ml后，體系變澄清，繼續(xù)攪拌半小時，體系緩慢降至室溫析晶，抽濾，濾餅用10ml純化水淋洗，45℃下真空干燥12小時，得到類白色的馬來酸貝曲西班（0.85克，收率68%，純度99.6%）。
實(shí)施例7：
25±5℃下，向反應(yīng)瓶中依次加入0.5克馬來酸（2.0eq），12ml純化水和1克貝曲西班游離堿（1.0eq），攪拌，升溫至70度，體系渾濁，逐滴加入二甲基乙酰胺2ml后，體系變澄清，繼續(xù)攪拌半小時，體系緩慢降至室溫析晶，抽濾，濾餅用10ml純化水淋洗，45℃下真空干燥12小時，得到類白色的馬來酸貝曲西班（0.85克，收率68%，純度99.6%）。
對比例1
參見專利cn101595092a中實(shí)例1的方法進(jìn)行對比例1，在乙醇與水的混合溶劑中反應(yīng)生成貝曲西班馬來酸鹽。具體為：25±5℃下，向反應(yīng)瓶中依次加入280ml（22.4vol）純化水和6.7克馬來酸（2.0eq），攪拌使之溶清后，分批加入13克貝曲西班游離堿，體系成漿狀物，加入60ml（4.6vol）乙醇，攪拌體系澄清。25±5℃下保溫反應(yīng)2h。
反應(yīng)畢，抽濾去除機(jī)械雜質(zhì)，濾液于t≤45℃，p≥-0.08mpa下減壓濃縮出絕大部分乙醇。濃縮畢，加入50ml純化水，室溫攪拌打漿2小時，抽濾，濾餅用20ml純化水淋洗，45℃下真空干燥12小時，得到類白色的馬來酸貝曲西班（純度99.1%，含0.17%馬來酸單乙酯）。
分析發(fā)現(xiàn)，得到的產(chǎn)物馬來酸貝曲西班中含有0.17%的馬來酸單乙酯雜質(zhì)，認(rèn)為乙醇與水的混合溶劑在反應(yīng)條件下與馬來酸反應(yīng)生成微量的馬來酸酯類副產(chǎn)物。并且進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在其它c(diǎn)1-4烷醇中也發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象。這些副產(chǎn)物的形成影響了希望的產(chǎn)物貝曲西班馬來酸鹽的純度和/或收率，或?qū)a(chǎn)生了進(jìn)一步純化操作的需求。
以上所述，僅為本發(fā)明的較佳的具體實(shí)施例，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。