本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體的說是一種制備2,3-二氫苯并呋喃甲醛的方法。

背景技術(shù)：

2,3-二氫苯并呋喃結(jié)構(gòu)為藥物分子中的常用結(jié)構(gòu)，例如褪黑素受體激動劑雷美替胺(Ramelteon)和他司美瓊(Tasimelteon)。

2,3-二氫苯并呋喃醛又是合成上述藥物的重要合成原料。目前合成2,3-二氫苯并呋喃醛的方法均為在苯并呋喃環(huán)上引入甲?；?，要么用到劇毒試劑，要么就是條件苛刻。且2,3-二氫苯并呋喃環(huán)本身合成工藝也較復(fù)雜。。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是為了彌補現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種不以2,3-二氫苯并呋喃為原料制備2,3-二氫苯并呋喃甲醛的方法。

為了達到本發(fā)明的目的，技術(shù)方案如下：

一種制備2,3-二氫苯并呋喃甲醛的方法，其特征在于，包括步驟：

1)、以二羥基苯甲醛為原料，經(jīng)溴化后得到含溴及羥基的苯甲醛，

2)、將乙烯鹵化后，與上述苯甲醛在有機溶劑及堿的作用下對接得到中間體I，反應(yīng)溫度為20℃～100℃，

3)、上述中間體I的醛基在有機溶劑中、在酸催化下與乙二醇反應(yīng)生成中間體II，反應(yīng)溫度80～140℃；

4)、中間體II在鎂條或者丁基鋰作用下自身環(huán)合，形成中間體III，反應(yīng)溫度：-80～80℃；

5)、中間體III在酸性條件下脫去縮醛保護，得到2,3-二氫苯并呋喃甲醛，反應(yīng)溫度：0～100℃。

優(yōu)選地，在所述步驟2)中，所述溶劑為乙腈或者DMF中的任意一種或兩種；所述堿為碳酸鉀或碳酸鈉中的任意一種或兩種。

優(yōu)選地，在所述步驟3)中，所述溶劑為甲苯或二甲苯中的任意一種或兩種；所述酸為硫酸或?qū)妆交撬嶂械娜我庖环N或兩種。

優(yōu)選地，在所述步驟4)中，所述溶劑為THF、甲基THF、二氧六環(huán)或乙醚中的任意一種或幾種。

優(yōu)選地，在所述步驟5)中，所述酸為鹽酸、硫酸或三氟乙酸中的任意一種。

優(yōu)選地，所述二羥基苯甲醛為對羥基苯甲醛，制備得到的2,3-二氫苯并呋喃甲醛為2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醛。

優(yōu)選地，所述二羥基苯甲醛為間羥基苯甲醛，制備得到的2,3-二氫苯并呋喃甲醛為2,3-二氫苯并呋喃-4-甲醛。

本發(fā)明具有的有益效果：

不以2,3-二氫苯并呋喃為原料，從廉價易得二羥基苯甲醛為原料合成重要藥物中間體2,3-二氫苯并呋喃醛，避免使用諸如三氯氧磷的有毒試劑，反應(yīng)條件溫和。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步描述，但本發(fā)明的保護范圍不僅僅局限于實施例。

實施例1

一種制備2,3-二氫苯并呋喃甲醛的方法，其特征在于，包括步驟：

1)、以對羥基苯甲醛為原料，經(jīng)溴化后得到3-溴-4-羥基-苯甲醛，

2)、將3-溴-4-羥基-苯甲醛在有機溶劑DMF及碳酸鉀的作用下，與1-溴-2氯乙烷對接得到中間體I，反應(yīng)溫度為40℃～50℃，

3)、上述中間體I的醛基在有機溶劑甲苯中、在對甲苯磺酸催化下與乙二醇反應(yīng)生成縮醛中間體II，反應(yīng)溫度90～100℃；

4)、中間體II以甲基THF為溶劑，在鎂條作用下自身環(huán)合，形成2,3-二氫苯并呋喃中間體III，反應(yīng)溫度：40～50℃；

5)、中間體III在酸性條件下脫去縮醛保護，得到2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醛，反應(yīng)溫度：30～40℃。

反應(yīng)過程如下：

實施例2

一種制備2,3-二氫苯并呋喃甲醛的方法，其特征在于，包括步驟：

1)、以間羥基苯甲醛為原料，經(jīng)溴化后得到2-溴-3-羥基-苯甲醛，

2)、將2-溴-3-羥基-苯甲醛在有機溶劑乙腈及碳酸鈉的作用下，與1,2-二溴乙烷對接得到中間體I，反應(yīng)溫度為65℃～80℃，

3)、上述中間體I的醛基在有機溶劑二甲苯中、在硫酸催化下與乙二醇反應(yīng)生成縮醛中間體II，反應(yīng)溫度110～125℃；

4)、中間體II以乙醚、THF為溶劑，在丁基鋰作用下自身環(huán)合，形成2,3-二氫苯并呋喃中間體III，反應(yīng)溫度：-20～0℃；

5)、中間體III在三氟乙酸的酸性條件下脫去縮醛保護，得到2,3-二氫苯并呋喃-4-甲醛，反應(yīng)溫度：60～70℃。

反應(yīng)過程如下：

實施例3

一種制備2,3-二氫苯并呋喃甲醛的方法，其特征在于，包括步驟：

1)、以對羥基苯甲醛為原料，經(jīng)溴化后得到3-溴-4-羥基-苯甲醛，

2)、將3-溴-4-羥基-苯甲醛在有機溶劑DMF及碳酸鉀的作用下，與溴乙烷對接，再溴化得到中間體I，反應(yīng)溫度為80℃～90℃，

3)、上述中間體I的醛基在有機溶劑甲苯、二甲苯中、在對甲苯磺酸催化下與乙二醇反應(yīng)生成縮醛中間體II，反應(yīng)溫度130～140℃；

4)、中間體II以甲基THF為溶劑，在鎂條作用下自身環(huán)合，形成2,3-二氫苯并呋喃中間體III，反應(yīng)溫度：60～70℃；

5)、中間體III在酸性條件下脫去縮醛保護，得到2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醛，反應(yīng)溫度：30～40℃。

最后應(yīng)說明的是：以上實施例僅用以說明本發(fā)明而并非限制本發(fā)明所描述的技術(shù)方案，因此，盡管本說明書參照上述的各個實施例對本發(fā)明已進行了詳細的說明，但是，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當理解，仍然可以對本發(fā)明進行修改或等同替換，而一切不脫離本發(fā)明的精神和范圍的技術(shù)方案及其改進，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍中。