本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體而言，涉及一種替卡格雷的純化以及制備方法。

背景技術(shù)：

替卡格雷又稱為替格瑞洛，是英國阿斯利康公司研發(fā)的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥。替卡格雷可逆性地作用于血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)上的嘌呤2受體(purinoceptor2，P2)亞型P2Y12，不需要代謝激活，對二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。

隨著臨床的應(yīng)用的不斷深入，其原料藥的需求越來越大。國內(nèi)就其合成方法已有大量報(bào)道，但在已報(bào)道的合成方法中，對鹽酸替格瑞洛粗品的處理方法非常復(fù)雜?，F(xiàn)有的替卡格雷的純化方法基本都是采用乙酸正丁酯和正丙醇或者乙酸乙酯和二異丙醚這類聯(lián)合試劑進(jìn)行純化，或者再進(jìn)行打漿?，F(xiàn)有的替卡格雷的純化方法存在試劑無法回收利用，操作步驟十分繁瑣等缺陷。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種替卡格雷的純化方法，其僅利用一種單一的試劑便能有效的純化替卡格雷，同時(shí)操作簡單、溶劑可回收利用。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種替卡格雷的制備方法，在得到替卡格雷粗品的基礎(chǔ)上，僅利用單一試劑能夠高效得到純度較高的替卡格雷，節(jié)約了生產(chǎn)成本以及時(shí)間。

本發(fā)明的實(shí)施例是這樣實(shí)現(xiàn)的：

一種替卡格雷的純化方法，其包括以下步驟：將替卡格雷與乙酸乙酯以1g:3ml-1g:20ml的比例混合后溶解得到混合溶液，冷卻混合溶液后過濾得到替卡格雷晶體，烘干替卡格雷晶體。

本發(fā)明較佳實(shí)施例中，上述替卡格雷與乙酸乙酯的比例為1g:8ml-1g:15ml。

本發(fā)明較佳實(shí)施例中，上述替卡格雷與乙酸乙酯的比例為1g:10ml-1g:12ml。

本發(fā)明較佳實(shí)施例中，上述溶解的溶解溫度為25-50℃，溶解的溶解時(shí)間為4-8h。

本發(fā)明較佳實(shí)施例中，冷卻上述混合溶液是將混合溶液放置于20-25℃環(huán)境下冷卻2-8h后，再繼續(xù)將混合溶液放置在-10--25℃環(huán)境下冷卻10-26h。

本發(fā)明較佳實(shí)施例中，烘干替卡格雷晶體前，利用乙酸乙酯對替卡格雷晶體淋洗2-3次。

本發(fā)明較佳實(shí)施例中，淋洗替卡格雷晶體所用乙酸乙酯的量為10-20ml。

本發(fā)明較佳實(shí)施例中，烘干替卡格雷晶體采用真空干燥，真空干燥的溫度為30-45℃，真空干燥的壓強(qiáng)為0.08-0.095Mpa，真空干燥的干燥時(shí)間為11-16h。

本發(fā)明較佳實(shí)施例中，烘干替卡格雷晶體是將替卡格雷晶體置于0.08-0.085Mpa、30-40℃環(huán)境下烘干4-7h后，再繼續(xù)將替卡格雷晶體放置于0.085-0.095Mpa、40-45℃環(huán)境下烘干7-9h。

一種替卡格雷的制備方法，包括上述替卡格雷的純化方法。

本發(fā)明實(shí)施例的有益效果是：利用乙酸乙酯能夠充分的溶解替卡格雷，而利用不同溫度下替卡格雷與雜質(zhì)在乙酸乙酯中的溶解度不同能夠?qū)⑻婵ǜ窭讖囊宜嵋阴ブ兄亟Y(jié)晶出來，而雜質(zhì)則繼續(xù)留在乙酸乙酯中，進(jìn)而達(dá)到純化替卡格雷的目的。本發(fā)明僅僅通過加入一種試劑乙酸乙酯便能有效地純化替卡格雷粗品，得到純度高的替卡格雷(純度大于99.2％)。同時(shí)，含有雜質(zhì)的乙酸乙酯能在回收利用，節(jié)約資源、降低生產(chǎn)成本。整個(gè)純化過程，操作步驟少、操作條件溫和，便于工業(yè)實(shí)現(xiàn)，擴(kuò)大了該純化方法的使用范圍。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明實(shí)施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將對本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市售購買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

下面對本發(fā)明實(shí)施例對替卡格雷的純化以及制備方法進(jìn)行具體說明。

一種替卡格雷的純化方法：

S1、將替卡格雷與乙酸乙酯以1g:3ml-1g:20ml的比例混合后溶解得到混合溶液。

優(yōu)選地替卡格雷與乙酸乙酯的比例為1g:8ml-1g:15ml。進(jìn)一步優(yōu)選地，替卡格雷與乙酸乙酯的比例為1g:10ml-1g:12ml。乙酸乙酯是極性較弱的溶劑，能夠溶解大部分的有機(jī)物，同時(shí)替卡格雷在一定溫度下可以溶解于乙酸乙酯。因此，可采用乙酸乙酯作為純化替卡格雷的單一試劑。替卡格雷與乙酸乙酯采用上述比例進(jìn)行混合能夠保證替卡格雷以及替卡格雷內(nèi)含有的雜質(zhì)均能夠完全的溶解在乙酸乙酯中并形成替卡格雷相對飽和的溶液，便于后續(xù)降低溫度時(shí)替卡格雷能夠順利并大量的析出。若采用高于該比例的乙酸乙酯，雖然替卡格雷以及雜質(zhì)也能完全溶解，但是此時(shí)溶劑量過大，后續(xù)降低溫度時(shí)，替卡格雷不能快速的析出，或者析出的替卡格雷的量降低，進(jìn)而降低產(chǎn)率，造成原料的浪費(fèi)。若采用的比例低于該比例則替卡格雷不能完全溶解在乙酸乙酯中，部分雜質(zhì)也不能完全溶解，進(jìn)而造成純化效果不理想，需要反復(fù)的純化，不僅浪費(fèi)時(shí)間、浪費(fèi)原料同時(shí)降低了純化效率。

替卡格雷又名替格瑞洛，為化學(xué)分類環(huán)戊基三唑嘧啶(CPTP)的一員，CPTP是一種選擇性二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，作用于P2Y12ADP受體，以抑制ADP介導(dǎo)的血小板活化和聚集，與噻吩并吡啶類藥物(如氯吡格雷)的作用機(jī)制相似。

乙酸乙酯是一種無色透明液體，低毒性，有甜味，濃度較高時(shí)有刺激性氣味，易揮發(fā)，對空氣敏感，能吸水分，使其緩慢水解而呈酸性反應(yīng)。室溫下的分子偶極矩：1.78D，溶解性良好，能夠溶解大部分的有機(jī)物。

優(yōu)選地，溶解的溶解溫度為25-50℃，溶解的溶解時(shí)間為4-8h。對乙酸乙酯與替卡格雷的混合物進(jìn)行適當(dāng)?shù)纳郎兀嵘婵ǜ窭自谝宜嵋阴ブ械娜芙舛?。同時(shí)，增大溶解與結(jié)晶之間的溫度差，盡可能地將替卡格雷溶解并將溶解的替卡格雷析出，進(jìn)而保證純化程度并提升產(chǎn)率。

S2、冷卻混合溶液后過濾得到替卡格雷晶體。

替卡格雷完全溶解后冷卻混合溶液，是為了降低替卡格雷在乙酸乙酯中的溶解度，進(jìn)而將替卡格雷析出得到替卡格雷晶體。優(yōu)選地，冷卻混合液是將混合溶液放置于20-25℃環(huán)境下冷卻2-8h后，再繼續(xù)將混合溶液放置在-10--25℃環(huán)境下冷卻10-26h。首先將混合液放置在一個(gè)相對溫度稍低于溶解溫度的環(huán)境內(nèi)，起到緩慢降溫的效果，防止驟然降低溫度，使得混合液中雜質(zhì)也析出，保證了替卡格雷晶體析出的順序以及質(zhì)量。而后再將混合液放置在一個(gè)極低的溫度下替卡格雷能夠逐漸析出。

進(jìn)一步地，替卡格雷晶體析出后，采用過濾將替卡格雷晶體與含有雜質(zhì)的乙酸乙酯溶液進(jìn)行固液分離，便于后續(xù)的操作。

優(yōu)選地，在過濾后對得到的替卡格雷晶體利用乙酸乙酯溶液淋洗。由于替卡格雷晶體從混合液中重結(jié)晶得到，替卡格雷晶體表面還附著有含有雜質(zhì)的乙酸乙酯溶液，若直接將該替卡格雷晶體進(jìn)行干燥，干燥后乙酸乙酯揮發(fā)而雜質(zhì)則被留下附著在替卡格雷晶體表面，進(jìn)而降低替卡格雷晶體的純度。采用乙酸乙酯對替卡格雷晶體進(jìn)行淋洗，將替卡格雷晶體表面附著的帶有雜質(zhì)的乙酸乙酯沖洗走，保證了替卡格雷純化的效果，同時(shí)，若有少許雜質(zhì)溶出附著在替卡格雷晶體表面時(shí)，乙酸乙酯也可將該部分雜質(zhì)溶解或沖洗掉，進(jìn)而提升替卡格雷晶體的純度。

優(yōu)選地，淋洗2-3次。若僅僅淋洗一次，不能保證替卡格雷晶體表面的雜質(zhì)被完全的沖洗干凈。若淋洗次數(shù)過多雖可以保證替卡格雷的純度，但是替卡格雷數(shù)量下降，進(jìn)而降低純化的收率。通過反復(fù)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證淋洗2-3次，替卡格雷表面的雜質(zhì)能夠完全沖洗掉同時(shí)保證了替卡格雷純化的收率。

優(yōu)選地，每次淋洗所采用的乙酸乙酯的量為10-20ml。該使用范圍內(nèi)的乙酸乙酯的量能夠?qū)⑻婵ǜ窭拙w表面完全的清洗到而不會造成溶劑的浪費(fèi)。

S3、烘干替卡格雷晶體，烘干后利用液相高效色譜法檢測替卡格雷晶體。

淋洗后的替卡格雷晶體表面有乙酸乙酯液體，該液體對于替卡格雷有一定溶解并且可溶解空氣中的某些物質(zhì)或者粘附空氣中的固體物質(zhì)，進(jìn)而造成已純化的替卡格雷晶體再度被污染，為了減少二次污染發(fā)生的可能性，保證替卡格雷晶體的質(zhì)量，需要將淋洗后的替卡格雷晶體進(jìn)行烘干。

優(yōu)選地，烘干替卡格雷晶體采用真空干燥，真空干燥的溫度為30-45℃，真空干燥的壓強(qiáng)為0.08-0.095Mpa，真空干燥的干燥時(shí)間為11-16h。由于乙酸乙酯的沸點(diǎn)大概在77℃左右，在溫度為30-45℃，壓強(qiáng)為0.08-0.095Mpa的真空條件下，乙酸乙酯可以快速的被蒸發(fā)，同時(shí)采用真空環(huán)境，避免了開放式環(huán)境中的物質(zhì)對替卡格雷晶體造成污染，或者加熱過程中替卡格雷與環(huán)境中的氧氣發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。

進(jìn)一步優(yōu)選地，烘干替卡格雷晶體是將替卡格雷晶體置于0.08-0.085Mpa、30-40℃環(huán)境下烘干4-7h后，再繼續(xù)將替卡格雷晶體放置于0.085-0.095Mpa、40-45℃環(huán)境下烘干7-9h。采用分段式加熱干燥，首先能夠?qū)⑻婵ǜ窭拙w表面的乙酸乙酯液體揮發(fā)干凈，而后采用更高溫度以及更大壓強(qiáng)對替卡格雷晶體進(jìn)行干燥將替卡格雷晶體之間的少量的乙酸乙酯去除干凈，保證了干燥的效果，進(jìn)而保證了替卡格雷的純度以及藥效。

干燥完成后得到的替卡格雷晶體不能直接用于生產(chǎn)，需對其純度進(jìn)行檢測，以判斷純化后的替卡格雷晶體是否符合生產(chǎn)要求，若不符合生產(chǎn)要求則要將替卡格雷晶體進(jìn)行重新純化，若檢測合格則可用于生產(chǎn)。優(yōu)選采用液相高效色譜法，該方法操作簡單、便于實(shí)現(xiàn)，且現(xiàn)有技術(shù)成熟，不用浪費(fèi)更多的人力研究新的檢測方法，節(jié)約人力。

一種替卡格雷的制備方法，包括現(xiàn)有的制備替卡格雷粗品的方法以及上述提及的替卡格雷的純化方法。將制備得到的純度不高、含有大量雜質(zhì)的替卡格雷粗品進(jìn)行純化得到高純度的替卡格雷精制品。提升了制備得到的替卡格雷的純度。

一種替卡格雷的純化方法，該方法的原料來源廣泛、價(jià)格便宜，反應(yīng)條件易于實(shí)現(xiàn)、易得。該方法的操作過程簡便，易于控制，在工業(yè)生產(chǎn)中具有巨大的潛在應(yīng)用價(jià)值。本方法僅僅采用一種溶劑——乙酸乙酯即可將替卡格雷粗品純化，減少了溶劑的使用種類，不采用聯(lián)合溶劑減少了溶劑的浪費(fèi)。使用完乙酸乙酯后能夠?qū)⒁宜嵋阴ミM(jìn)行回收利用，進(jìn)一步節(jié)約資源，減少浪費(fèi)。

以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的特征和性能作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。

實(shí)施例1

將20g替格瑞洛粗品(HPLC含量84.3％)與360ml乙酸乙酯混合后，在25℃條件下攪拌溶解7小時(shí)，全部溶解后，停止攪拌。在20℃環(huán)境下冷卻6小時(shí)后，再將混合液放置在-20℃溫度下冷卻22小時(shí)，析出替卡格雷晶體。過濾，使用10ml乙酸乙酯對替卡格雷晶體沖洗2次，而后將替卡格雷晶體放入真空干燥箱內(nèi)烘干，第一階段的烘干條件設(shè)置為0.08Mpa、37℃，烘干5小時(shí)；第二階段的烘干條件設(shè)置為0.095Mpa、45℃，烘干7小時(shí)，收率為92.1％。烘干后得到的替卡格雷晶體利用HPLC進(jìn)行檢測，含量為99.76％。

實(shí)施例2

本實(shí)施例與實(shí)施例1相比，操作步驟基本一致，區(qū)別在于每一步的操作條件發(fā)生變化。本實(shí)施例中采用的乙酸乙酯的量為替卡格雷的量的7倍，攪拌溶解的溫度為40℃，溶解時(shí)間為5小時(shí)。第一次冷卻的溫度為25℃，冷卻的時(shí)間為8小時(shí)，第二次冷卻的溫度為-15℃，冷卻時(shí)間為20小時(shí)。淋洗的次數(shù)為3次，淋洗使用的乙酸乙酯的量為20ml。第一次干燥的條件為0.084Mpa，35℃干燥7小時(shí)，第二次干燥的條件為0.09Mpa，40℃干燥8小時(shí)。收率為95.5％，采用HPLC檢測的結(jié)果是含量為99.65％。

實(shí)施例3

本實(shí)施例與實(shí)施例1相比，操作步驟基本一致，區(qū)別在于每一步的操作條件發(fā)生變化。本實(shí)施例中采用的乙酸乙酯的量為替卡格雷的量的18倍，攪拌溶解的溫度為45℃，溶解時(shí)間為6小時(shí)。第一次冷卻的溫度為22℃，冷卻的時(shí)間為4小時(shí)，第二次冷卻的溫度為-21℃，冷卻時(shí)間為17小時(shí)。淋洗的次數(shù)為2次，淋洗使用的乙酸乙酯的量為14ml。第一次干燥的條件為0.082Mpa，30℃干燥4小時(shí)，第二次干燥的條件為0.093Mpa，42℃干燥9小時(shí)。收率為93.4％，采用HPLC檢測的結(jié)果是含量為99.57％。

實(shí)施例4

本實(shí)施例與實(shí)施例1相比，操作步驟基本一致，區(qū)別在于每一步的操作條件發(fā)生變化。本實(shí)施例中采用的乙酸乙酯的量為替卡格雷的量的10倍，攪拌溶解的溫度為30℃，溶解時(shí)間為4.5小時(shí)。第一次冷卻的溫度為23℃，冷卻的時(shí)間為3小時(shí)，第二次冷卻的溫度為-17℃，冷卻時(shí)間為15小時(shí)。淋洗的次數(shù)為3次，淋洗使用的乙酸乙酯的量為12ml。第一次干燥的條件為0.085Mpa，40℃干燥6小時(shí)，第二次干燥的條件為0.091Mpa，43℃干燥7小時(shí)。收率為95.6％，采用HPLC檢測的結(jié)果是含量為99.23％。

實(shí)施例5

本實(shí)施例與實(shí)施例1相比，操作步驟基本一致，區(qū)別在于每一步的操作條件發(fā)生變化。本實(shí)施例中采用的替卡格雷粗品HPLC檢測含量為83.8％，乙酸乙酯的量為替卡格雷的量的20倍，攪拌溶解的溫度為46℃，溶解時(shí)間為5.7小時(shí)。第一次冷卻的溫度為21℃，冷卻的時(shí)間為2小時(shí)，第二次冷卻的溫度為-19℃，冷卻時(shí)間為15小時(shí)。淋洗的次數(shù)為3次，淋洗使用的乙酸乙酯的量為19ml。第一次干燥的條件為0.081Mpa，31℃干燥5.5小時(shí)，第二次干燥的條件為0.094Mpa，41℃干燥8小時(shí)。收率為94.6％，采用HPLC檢測的結(jié)果是含量為99.70％。

實(shí)施例6

本實(shí)施例與實(shí)施例1相比，操作步驟基本一致，區(qū)別在于每一步的操作條件發(fā)生變化。本實(shí)施例中采用的替卡格雷粗品HPLC檢測含量為89.2％，乙酸乙酯的量為替卡格雷的量的12倍，攪拌溶解的溫度為37℃，溶解時(shí)間為6.4小時(shí)。第一次冷卻的溫度為24℃，冷卻的時(shí)間為5小時(shí)，第二次冷卻的溫度為-23℃，冷卻時(shí)間為13小時(shí)。淋洗的次數(shù)為2次，淋洗使用的乙酸乙酯的量為13ml。第一次干燥的條件為0.085Mpa，38℃干燥6.5小時(shí)，第二次干燥的條件為0.089Mpa，45℃干燥8.5小時(shí)。收率為96.2％，采用HPLC檢測的結(jié)果是含量為99.75％。

實(shí)施例7

本實(shí)施例與實(shí)施例6相比，操作步驟基本一致，區(qū)別在于每一步的操作條件發(fā)生變化。本實(shí)施例中采用的乙酸乙酯的量為替卡格雷的量的16倍，攪拌溶解的溫度為35℃，溶解時(shí)間為5.2小時(shí)。第一次冷卻的溫度為25℃，冷卻的時(shí)間為7小時(shí)，第二次冷卻的溫度為-25℃，冷卻時(shí)間為10小時(shí)。淋洗的次數(shù)為3次，淋洗使用的乙酸乙酯的量為15ml。第一次干燥的條件為0.084Mpa，36℃干燥4.2小時(shí)，第二次干燥的條件為0.086Mpa，42℃干燥9小時(shí)。收率為95.8％，采用HPLC檢測的結(jié)果是含量為99.53％。

實(shí)施例8

本實(shí)施例與實(shí)施例1相比，操作步驟基本一致，區(qū)別在于每一步的操作條件發(fā)生變化。本實(shí)施例中采用的替卡格雷粗品HPLC檢測含量為83.8％，乙酸乙酯的量為替卡格雷的量的9倍，攪拌溶解的溫度為50℃，溶解時(shí)間為4小時(shí)。第一次冷卻的溫度為23℃，冷卻的時(shí)間為6小時(shí)，第二次冷卻的溫度為-13℃，冷卻時(shí)間為26小時(shí)。淋洗的次數(shù)為2次，淋洗使用的乙酸乙酯的量為18ml。第一次干燥的條件為0.083Mpa，39℃干燥5.6小時(shí)，第二次干燥的條件為0.092Mpa，42℃干燥9小時(shí)。收率為94.7％，采用HPLC檢測的結(jié)果是含量為99.39％。

實(shí)施例9

本實(shí)施例與實(shí)施例1相比，操作步驟以及操作條件基本一致，區(qū)別在于本實(shí)施例中采用乙酸乙酯的量為替卡格雷的量的25倍。該實(shí)施例的收率為45.1％，HPLC檢測含量為99.85％。

對比實(shí)施例1與實(shí)施例9的結(jié)果可知替卡格雷晶體的純度雖有所上升，但是產(chǎn)率大大降低，不利于工業(yè)實(shí)際應(yīng)用。使用較大量的乙酸乙酯能夠?qū)⑻婵ǜ窭缀碗s質(zhì)均完全溶解，但是不利于后續(xù)重結(jié)晶。

實(shí)施例10

本實(shí)施例與實(shí)施例1相比，操作步驟以及操作條件基本一致，區(qū)別在于本實(shí)施例中采用乙酸乙酯的量為替卡格雷的量的1倍。該實(shí)施例的收率為71.2％，HPLC檢測含量為89.1％。

對比實(shí)施例1和實(shí)施例10發(fā)現(xiàn)，乙酸乙酯的使用量低于比例時(shí)，產(chǎn)率降低同時(shí)替卡格雷晶體的純度也降低。不能應(yīng)用于實(shí)際生產(chǎn)中，該替卡格雷還需進(jìn)一步純化。降低的原因可能是替卡格雷粗品未完全溶解，有部分雜質(zhì)仍然存在，或者是部分雜質(zhì)未溶解完全，導(dǎo)致產(chǎn)率、純度均降低。

實(shí)施例11

本實(shí)施例與實(shí)施例1相比，操作步驟以及操作條件基本一致，區(qū)別在于本實(shí)施例中采用采用的冷卻方式是，溶解完全后直接將混合液放置于-20℃溫度下冷卻28小時(shí)，最終替卡格雷晶體的收率為90.3％，純度為90.2％。

對比實(shí)施例1和實(shí)施例11可知，直接將混合液放置在極低的溫度環(huán)境下，替卡格雷的晶體的純度明顯降低，收率也降低。造成降低的原因可能是溫度降低速率過快，導(dǎo)致混合溶液中的雜質(zhì)也被析出。

綜上所述，本發(fā)明將乙酸乙酯與替卡格雷粗品進(jìn)行混合溶解，將替卡格雷以及其含有的雜質(zhì)完全溶解在乙酸乙酯中。并采用加熱的方式加快溶解，同時(shí)增大后續(xù)重結(jié)晶的溫度差，便于后續(xù)替卡格雷的析出。采用分階段冷卻降溫，既保證了析出的替卡格雷的數(shù)量，也防止了雜質(zhì)的析出。采用乙酸乙酯對替卡格雷晶體進(jìn)行淋洗，進(jìn)一步地去除替卡格雷晶體表面可能附著的含有雜質(zhì)的乙酸乙酯液體，保證了替卡格雷晶體的純度。采用分階段干燥，不僅將替卡格雷晶體表面的乙酸乙酯去除，進(jìn)一步將替卡格雷晶體之間含有的溶劑去除，保證了替卡格雷晶體的純度，同時(shí)盡可能的降低替卡格雷晶體返潮的可能性。本發(fā)明僅用了一種溶劑，減少了溶劑種類以及數(shù)量。同時(shí)本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)條件溫和且易于實(shí)現(xiàn)。

上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。