本發(fā)明涉及一種麥考酚鈉制備工藝，尤其是涉及一種適用于麥考酚鈉工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)化工藝。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有技術(shù)基于麥考酚酸與鈉鹽的反應(yīng)，可以使用的鈉鹽有2-乙基乙酸鈉，氫氧化鈉，甲醇鈉。具有代表性的專利有：
Bicon公司：使用2-乙基乙酸鈉作為鈉源，丙酮作為溶劑。Teva公司：使用氫氧化鈉作為鈉源，乙腈作為溶劑。
若使用2-乙基乙酸鈉作為鈉源，則與Bicon發(fā)生侵權(quán)；若使用氫氧化鈉作為鈉源，同樣會遇到與Teva公司的侵權(quán)；若麥考酚酸與甲醇鈉反應(yīng)，也可以得到麥考酚鈉，然而它的合成路線與南非專利No.6804959描述的相同。
若使用前兩種物質(zhì)作為鈉源進(jìn)行合成，則會遇到侵權(quán)的問題，若使用第三種物質(zhì)則會遇到低產(chǎn)率的問題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的就是為了解決上述問題，提供一種產(chǎn)率較高的適用于麥考酚鈉工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)化工藝。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種適用于麥考酚鈉工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)化工藝，包括如下步驟：
S101、添加3.8-4.2倍于MPA的甲醇到反應(yīng)器，在攪拌條件下添加麥考酚酸到反應(yīng)器，加熱混合溶液到40-50℃至溶液澄清，添加4.8-5.2％W/W活性碳到混合物，在攪拌下保持溫度20-30分鐘；
S102、利用甲醇溶液通過硅藻土，在反應(yīng)器中收集濾液，利用1.8-2.2倍于麥考酚酸的甲醇洗滌，并在反應(yīng)器中收集，冷卻濾液到室溫，添加0.16-1.17倍于麥考酚酸的甲醇鈉，制備甲醇鈉的甲醇溶液，其中甲醇質(zhì)量是4.8-5.2倍于甲醇鈉，在反應(yīng)器常溫下，麥考酚酸中添加甲醇鈉，攪拌55-65分鐘，冷卻到5-15℃呈漿狀，攪拌115-125分鐘，過濾物質(zhì)；
S103、用8-12倍于麥考酚酸的量丙酮洗脫物質(zhì)，卸料并檢查濕重，在40-50℃中干燥物質(zhì)直到濕度NMT 1.8-2.2％，即得到成品。
進(jìn)一步：步驟S101中，反應(yīng)容器中甲醇的添加量為MPA添加量的4倍。
進(jìn)一步：步驟S101中活性炭添加量為5％W/W。
進(jìn)一步：步驟S102中，冷卻濾液到室溫后添加0.1688倍于麥考酚酸的甲醇鈉。
進(jìn)一步：步驟S102中，制備甲醇鈉的甲醇溶液，其中甲醇質(zhì)量是5倍于甲醇鈉。
進(jìn)一步：步驟S103中，用10倍于麥考酚酸的量丙酮洗脫物質(zhì)
進(jìn)一步：步驟S103中，在40-50℃中干燥物質(zhì)直到濕度NMT 2.0％。
進(jìn)一步，步驟S102中，利用2倍于麥考酚酸的甲醇洗滌，并在反應(yīng)器中收集。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：(1)本優(yōu)化工藝條件更加溫和，冷卻溫度10-15℃(專利文獻(xiàn)中需要在-15℃下冷卻1.5h)；(2)本優(yōu)化工藝獲得產(chǎn)物的方式更加方便，即離心加丙酮沖洗(專利文獻(xiàn)中需要重結(jié)晶1.5小時)；(3)本優(yōu)化工藝產(chǎn)率更高，可達(dá)94％(專利文獻(xiàn)中產(chǎn)率為43％)。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明公開了一種適用于麥考酚鈉工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)化工藝，包括如下步驟：
S101、添加3.8-4.2倍于MPA(麥考酚酸)的甲醇到反應(yīng)器，在攪拌條件下添加麥考酚酸到反應(yīng)器，加熱混合溶液到40-50℃至溶液澄清，添加4.8-5.2％W/W活性碳到混合物，在攪拌下保持溫度20-30分鐘；
S102、利用甲醇溶液通過硅藻土，在反應(yīng)器中收集濾液，利用1.8-2.2倍于麥考酚酸的甲醇洗滌，并在反應(yīng)器中收集，冷卻濾液到室溫，添加0.16-1.17倍于麥考酚酸的甲醇鈉，制備甲醇鈉的甲醇溶液，其中甲醇質(zhì)量是4.8-5.2倍于甲醇鈉，在反應(yīng)器常溫下，麥考酚酸中添加甲醇鈉，攪拌55-65分鐘(優(yōu)選為50分鐘)，冷卻到5-15℃呈漿狀，攪拌115-125分鐘(優(yōu)選為120分鐘)，過濾物質(zhì)；
S103、用8-12倍于麥考酚酸的量丙酮洗脫物質(zhì)，卸料并檢查濕重，在40-50℃中干燥物質(zhì)直到濕度NMT 1.8-2.2％，即得到成品，檢查干重并按照規(guī)范分析樣品。
實(shí)施例中：步驟S101中，反應(yīng)容器中甲醇的添加量為MPA添加量的4倍。
實(shí)施例中：步驟S101中活性炭添加量為5％W/W。
實(shí)施例中，步驟S102中，利用2倍于麥考酚酸的甲醇洗滌，并在反應(yīng)器中收集。
實(shí)施例中：步驟S102中，冷卻濾液到室溫后添加0.1688倍于麥考酚酸的甲醇鈉。
實(shí)施例中：步驟S102中，制備甲醇鈉的甲醇溶液，其中甲醇質(zhì)量是5倍于甲醇鈉。
實(shí)施例中：步驟S103中，用10倍于麥考酚酸的量丙酮洗脫物質(zhì)
實(shí)施例中：步驟S103中，在40-50℃中干燥物質(zhì)直到濕度NMT 2.0％。
具體而言：階段1、種子發(fā)酵罐的準(zhǔn)備
將孢子懸液轉(zhuǎn)移到種子培養(yǎng)基，然后在24-30℃下培養(yǎng)48-96天。孵化期完成后，將生長的營養(yǎng)培養(yǎng)物轉(zhuǎn)移到滅菌的接種玻璃組件這種營養(yǎng)生長是實(shí)驗(yàn)室接種.整個過程是無菌操作。實(shí)驗(yàn)接種的體積在1500到3000ml。實(shí)驗(yàn)室的接種接種到800-1000L種子培養(yǎng)基，種子培養(yǎng)基事先在24±3℃和1.0-1.5Kg/cm2壓力下滅菌20-60分鐘。
在接種之后，種子批在27±3℃下孵化，通風(fēng)速率是12-75m3/hr。攪拌器轉(zhuǎn)速保持在100-300，反壓力保持在0.2-1.0Kg/cm2種子發(fā)酵罐中的純度和形態(tài)通過批次循環(huán)進(jìn)行檢測。在經(jīng)過40-120小時的生長之后，得到了成熟期的指標(biāo)，如PH[5.0to 7.0]和PMV[NLT 10％]，種子培養(yǎng)物被轉(zhuǎn)移到發(fā)酵罐中(階段02)。
階段2、麥考酚酸的發(fā)酵
麥考酚酸，是在含有8-16KL無菌培養(yǎng)基的發(fā)酵罐中進(jìn)行，培養(yǎng)基在事先經(jīng)過124±3℃高溫和t 1.0-1.5Kg/cm2壓力下經(jīng)過30-60分鐘滅菌，發(fā)酵周期時間是150-300小時，溫度保持在27.0±3.0℃。發(fā)酵液樣品需要通過HPLC分析，周期性檢測純度，PH，PMV，殘留糖量和麥考酚酸的活性。攪拌器轉(zhuǎn)速，通氣速率，溫度和背壓都保持在規(guī)定參數(shù)內(nèi)。在發(fā)酵周期末期，將批次停止并轉(zhuǎn)移到下降階段并獲得產(chǎn)物。
階段3、麥考酚酸(MPA)的分離
收貨液的PH調(diào)整到4.00±0.50，產(chǎn)物通過乙酸異丁酯(IBA)萃取兩次，IBA層在40-60℃的真空濃縮。甲苯添加到濃縮液并攪拌2-4小時。漿液通過離心分離獲得麥考酚酸。麥考酚酸在40-50℃下干燥10hours。
階段4、麥考酚酸粗品的純化
麥考酚酸在90-100℃下溶解到乙酸異丁酯(IBA)，溶液通過活性碳脫色，通過硅藻土過濾。IBA事先加熱到90-100℃，然后沖洗硅藻土。濾液在真空中40-50℃下進(jìn)行濃縮。將漿液冷卻到10-15℃，并持續(xù)攪拌和離心。濾餅通過10-15℃的IBA-乙腈混合溶液沖洗，然后在真空中干燥至失重不大于1.5％，得到純麥考酚酸。
階段5、麥考酚鈉的生成
麥考酚酸純品溶解到水分含量不大于1.0％的甲醇中，并在40-50℃下攪拌至澄清。加入活性炭，并通過硅藻土過濾，之后用加熱至40-50℃的甲醇沖洗。甲醇鈉單獨(dú)溶解于甲醇溶液，加入過濾后的麥考酚酸溶液中，并在室溫下攪拌，反應(yīng)混合液冷卻到10℃-15℃并攪拌2小時。之后，將混合物離心并用丙酮洗滌。將濕晶體在不大于50℃條件下，于RCVD中干燥至水分小于2.0％。
階段6、麥考酚鈉的純化
硅藻土事先通過甲醇準(zhǔn)備，獲取的麥考酚鈉溶解到甲醇并加熱到40-60℃，加入活性碳并在40-60℃下攪拌30分鐘，之后再硅藻土中過濾。甲醇在35-50℃.下于真空中蒸餾。將所得的漿料冷卻到10–15℃，并且攪拌和離心。濾餅中添加事先冷卻到10–15℃的丙酮，之后將濾餅在不大于50℃的真空中干燥5-20小時，直到水分含量小于2.0％并得到麥考酚鈉。
以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于上述實(shí)施方式，凡是屬于本發(fā)明原理的技術(shù)方案均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，在不脫離本發(fā)明的原理的前提下進(jìn)行的若干改進(jìn)，這些改進(jìn)也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。