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吡咯并嘧啶酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用與流程

文檔序號(hào):12691411閱讀:來(lái)源:國(guó)知局

技術(shù)特征:

1.一種具有式I結(jié)構(gòu)特征的吡咯并嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:

其中:

R1選自:氫、C1~C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、C3~C7環(huán)烴基、4~7元雜環(huán)基、C1~C4烷基?;?、C1~C4烷基磺酰基、芳基、芐基、芳基?;?、芳基磺?;⒎蓟;鶃喖谆?~7元雜芳基、5~7元雜芳基亞甲基、5~7元雜芳基?;?、5~7元雜芳基磺?;?~7元雜芳基?;鶃喖谆?;

R2、R3分別獨(dú)立地選自:氫、鹵素、氰基、硝基、C1~C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、C3~C7環(huán)烴基、4~7元雜環(huán)基、C1~C4烷基酰基、C1~C4烷基磺?;?、R4R5N、R4R5NCO、R4R5NSO2、C3~C7環(huán)胺基、C3~C7環(huán)胺基?;?、C3~C7環(huán)胺基磺?;?、5~7元雜環(huán)胺基、5~7元雜環(huán)胺酰基、5~7元雜環(huán)胺磺?;⒎蓟?、芐基、芳基?;⒎蓟酋;?、芳基?;鶃喖谆?、5~7元雜芳基、5~7元雜芳基亞甲基、5~7元雜芳基酰基、5~7元雜芳基磺?;?、5~7元雜芳基?;鶃喖谆?;

R4、R5分別獨(dú)立地選自:氫、C1~C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、C3~C7環(huán)烴基、4~7元雜環(huán)基、C1~C4烷基?;?、C1~C4烷基磺?;?、C1~C4烷基?;鶃喖谆?、芳基、芐基、芳基酰基、芳基磺?;?、芳基?;鶃喖谆?、5~7元雜芳基、5~7元雜芳甲基、5~7元雜芳?;?~7元雜芳磺?;?~7元雜芳?;鶃喖谆?。

并且R1~R5中:

所述雜環(huán)基和所述雜芳基含1~3個(gè)選自氧、硫和氮中的雜原子;

所述C1~C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、C1~C4烷基?;1~C4烷基磺?;?~7元雜環(huán)胺基的碳上的氫、5~7元雜環(huán)胺?;奶忌系臍?、5~7元雜環(huán)胺磺酰基的碳上的氫均可被一個(gè)或多個(gè)R11所取代或未取代;

所述R11可相同或不同的選自:鹵素、羰基、羥基、氨基、硝基、巰基、氰基、C1~C3烷磺基、C1~C3烷氧基;

所述C3~C7環(huán)烴基、4~7元雜環(huán)基的碳上的氫、C3~C7環(huán)胺基、C3~C7環(huán)胺基?;3~C7環(huán)胺基磺?;⒎蓟?、芐基、芳基?;?、芳基磺?;⒎蓟;鶃喖谆?~7元雜芳基、5~7元雜芳基亞甲基、5~7元雜芳基?;?、5~7元雜芳基磺?;?~7元雜芳基?;鶃喖谆杀灰粋€(gè)或多個(gè)R12所取代或未取代;

所述R12可相同或不同的選自:鹵素、羰基、羥基、氨基、硝基、巰基、氰基、C1~C6烷基、C1~C3烷磺基、C1~C3烷氧基;

所述4~7元雜環(huán)基的氮上的氫、5~7元雜環(huán)胺基的氮上的氫、5~7元雜環(huán)胺?;牡系臍洹?~7元雜環(huán)胺磺?;牡系臍渚杀灰粋€(gè)或多個(gè)R13所取代或未取代;

所述R13可相同或不同的選自:C1~C6烷基、C1~C6烷?;?、C1~C3烷磺基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡咯并嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,選自式II結(jié)構(gòu)化合物:

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的吡咯并嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,

當(dāng)R2、R3選自芳基時(shí),所述芳基選自如下取代基:

當(dāng)R2、R3選自5~7元雜芳基時(shí),所述5~7元雜芳基選自如下取代基:

其中:*指取代基連接位點(diǎn);

R6、R7分別獨(dú)立地選自:鹵素、羥基、氨基、硝基、巰基、C1~C6烷磺基、氰基、C1~C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、C1~C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烷烴氧基、C1~C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烷烴氧甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、CBr2H、CCl2H、CF2H、C1~C4?;?、芳基和C5~C7雜芳基。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的吡咯并嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,

R1選自:氫、甲烷磺?;?、芐基;

R2選自:氫、鹵素;

R3選自:氫、鹵素、芳基、5~7元雜芳基;

所述芳基選自如下取代基:

所述5~7元雜芳基選自如下取代基:

其中:R6、R7分別獨(dú)立地選自:鹵素、羰基、羥基、氨基、硝基、巰基、C1~C6烷磺基、氰基、C1~C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、C1~C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烷烴氧基、C1~C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烷烴氧甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、CBr2H、CCl2H、CF2H、C1~C4酰基、芳基和C5~C7雜芳基。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的吡咯并嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,

R1選自:氫;

R2選自:氫。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡咯并嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,選自如下化合物:

7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的吡咯并嘧啶酮類化合物的制備方法,其特征在于,按照下述線路合成:

其中:R1、R2、R3定義如權(quán)利要求1;

步驟1)中,將2,4-二羥基-6-甲基嘧啶與硝酸反應(yīng),得到化合物A,即2,4-二羥基-5-硝基-6-甲基嘧啶;

步驟2)中,將化合物A與R2-CHO或反應(yīng),得到化合物B;

步驟3)中,將化合物B與酸在氯化亞錫或金屬性還原劑存在的條件下反應(yīng),得到化合物C;

步驟4)中,將化合物C與三氯氧磷反應(yīng),得到化合物D;

步驟5)中,將化合物D與強(qiáng)堿性試劑反應(yīng),得到化合物E;

步驟6)中,將化合物E與Boc酸酐反應(yīng),得到化合物F;

步驟7)中,將化合物F與2-氰基-5-氟芐溴或2-氰基-5-氟芐氯反應(yīng),得到化合物G;

步驟8)中,將化合物G與3-氨基哌啶二鹽酸鹽反應(yīng),得到化合物H1;

步驟9)中,將化合物H1與Boc酸酐反應(yīng),得到化合物I1;

步驟10)中,將化合物I1與R1X反應(yīng),得到化合物I2;

步驟11)中,將化合物I2與N-鹵素丁二酰亞胺或鹵素反應(yīng),得到化合物I3;

步驟12)中,將化合物I3與R3B(OH)2反應(yīng),得到化合物I4;

步驟13)中,將化合物I4脫去Boc保護(hù),得到化合物H4;

步驟14)中,將化合物I3脫去Boc保護(hù),得到化合物H3;

步驟15)中,將化合物I2脫去Boc保護(hù),得到化合物H2。

8.一種藥物組合物,其特征在于,包括作為活性成分的權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的吡咯并嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,以及藥學(xué)上可接受的載體。

9.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的吡咯并嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療或預(yù)防受益于DPP-IV抑制的疾病藥物中的用途。

10.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的吡咯并嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療或預(yù)防2型糖尿病或肥胖癥藥物中的用途。

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