本發(fā)明涉及一種普羅布考前藥化合物及其適合藥用的鹽。本發(fā)明還涉及這些化合物的藥物組合物，這些化合物的應(yīng)用及制備。
背景技術(shù)：
：普羅布考(Probucol,又名丙丁酚)是1977年首先在美國(guó)上市的調(diào)血脂藥，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與已知的調(diào)血脂藥結(jié)構(gòu)類(lèi)型均不同。普羅布考通過(guò)降低膽固醇合成、促進(jìn)膽固醇分解使血膽固醇和低密度脂蛋白降低；通過(guò)改變高密度脂蛋白亞型的性質(zhì)和功能、影響軟磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶和膽固醇脂轉(zhuǎn)移蛋白和載脂蛋白E的功能、使脂質(zhì)化的膽固醇/總膽固醇比率恢復(fù)正常等作用加強(qiáng)血高密度脂蛋白膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)；通過(guò)抑制細(xì)胞間粘附因子-1和P-選擇素的表達(dá)抑制單核細(xì)胞粘附到內(nèi)皮細(xì)胞，因此普羅布考可防止動(dòng)脈粥樣硬化及其所引起的心腦血管疾病。普羅布考有顯著的抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用，可抑制致炎因子、致動(dòng)脈粥樣硬化因子的基因表達(dá)和自由基介導(dǎo)的炎癥，改善內(nèi)皮舒張功能，從而抑制泡沫細(xì)胞和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成、消退或減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，因此可抗血管成形術(shù)后再狹窄，并有消黃瘤作用。由于其在降膽固醇的同時(shí)降低了高密度脂蛋白膽固醇(HDL)而淡出市場(chǎng)。經(jīng)過(guò)二十多年的臨床研究，人們發(fā)現(xiàn)，普羅布考雖然降低了HDL，但動(dòng)脈粥樣硬化不但沒(méi)有加重，相反，普羅布考顯示了強(qiáng)大的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。除此之外，普羅布考還具有強(qiáng)大的抗氧化，抗衰老、防治血管成形術(shù)后再狹窄，預(yù)防和治療黃瘤、脂肪瘤等作用。前藥也稱(chēng)前體藥物、藥物前體、前驅(qū)藥物等，是指藥物經(jīng)過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的在體外無(wú)活性或活性較小、在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶的轉(zhuǎn)化釋放出活性藥物而發(fā)揮藥效的化合物，這一過(guò)程的目的在于增加藥物的生物利用度，加強(qiáng)靶向性，降低藥物的毒性和副作用。普羅布考經(jīng)胃腸道吸收有限且不規(guī)則，并且可引起心電圖Q-T間期延長(zhǎng)和嚴(yán)重室性心律失常等副作用，而且該藥成人常用量每次0.5g，每日2次，服用量很大，做成前藥，增加水溶性，減少一個(gè)強(qiáng)酸性酚羥基，勢(shì)必會(huì)改善其吸收代謝，降低藥物用量，減少不良反應(yīng)發(fā)生率。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種普羅布考前藥及其制備方法和藥物組合物，普羅布考前藥在普羅布考的基礎(chǔ)上掩蓋一個(gè)酚羥基，引入親水性片段，在體內(nèi)可以經(jīng)代謝產(chǎn)生活性藥物普羅布考，可以用來(lái)治療相關(guān)疾病，例如血脂異常，動(dòng)脈粥樣硬化，血管成形術(shù)后再狹窄，臉部及跟腱黃瘤等。本發(fā)明為解決上述技術(shù)問(wèn)題而采用的技術(shù)方案是提供一種下述通式(I)所示的普羅布考前藥及其外消旋、光學(xué)異構(gòu)體：其中R1選自氫或甲基，R2選自C1-C6烷基、環(huán)烷基或被雜原子或雜環(huán)取代的烷基或環(huán)烷基。進(jìn)一步地，所述R2為本發(fā)明為解決上述技術(shù)問(wèn)題而采用的另一技術(shù)方案是提供一種藥物組合物，含有治療有效量的上述普羅布考前藥、藥學(xué)上可接受的載體以及藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明為解決上述技術(shù)問(wèn)題而采用的第三種技術(shù)方案是提供一種普羅布考前藥的制備方法，包括如下步驟：將普羅布考溶于DMF，加入堿，冰水冷卻下加入室溫下攪拌并加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化得到白色固體。進(jìn)一步地，所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、醋酸鈉或醋酸鉀。進(jìn)一步地，所述普羅布考前藥為(2，6-二叔丁基-4-(2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基硫代)丙烷-2-基硫代)苯氧基)甲基乙基碳酸酯，包括如下步驟：將普羅布考溶于DMF，加入碳酸鈉，冰水冷卻下加入氯甲基碳酸乙酯，室溫下攪拌并加入水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化得到白色固體。進(jìn)一步地，所述普羅布考前藥為1-(2，6-二叔丁基-4-(2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基硫代)丙烷-2-基硫代)苯氧基)乙基乙基碳酸酯，包括如下步驟：將普羅布考溶于DMF，加入碳酸鈉，冰水冷卻下加入1-氯乙基碳酸乙酯，室溫下攪拌并加入水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化得到白色固體。進(jìn)一步地，所述普羅布考前藥為4-(((2，6-二叔丁基-4-(2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基硫代)丙烷-2-基硫代)苯氧基)甲氧基)甲基)-5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮，包括如下步驟：S1:將4-羥甲基-5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮溶于二氯甲烷，加入吡啶，冰水冷卻下攪拌，滴加氯甲酸氯甲酯，反應(yīng)體系室溫?cái)嚢?，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)，分液，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸出溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化得到((5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮)甲基)碳酸氯甲酯液體；S2：將普羅布考溶于DMF，加入碳酸鈉，冰水冷卻下加入((5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮)甲基)碳酸氯甲酯液體，室溫下攪拌，加入水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化得到白色固體。進(jìn)一步地，所述普羅布考前藥為4-((1-(2，6-二叔丁基-4-(2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基硫代)丙烷-2-基硫代)苯氧基)乙氧基)甲基)-5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮，包括如下步驟：S1:將4-羥甲基-5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮溶于二氯甲烷，加入吡啶，冰水冷卻下攪拌，滴加氯甲酸氯乙酯，反應(yīng)體系室溫?cái)嚢瑁尤腼柡吞妓釟溻c水溶液淬滅反應(yīng)，分液，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸出溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化得到((5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮)甲基)碳酸氯乙酯液體；S2：將普羅布考溶于DMF，加入碳酸鈉，冰水冷卻下加入((5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮)甲基)碳酸氯乙酯液體，室溫下攪拌，加入水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化得到白色固體。本發(fā)明對(duì)比現(xiàn)有技術(shù)有如下的有益效果：本發(fā)明提供的普羅布考前藥及其制備方法和藥物組合物，這些化合物在普羅布考的基礎(chǔ)上掩蓋一個(gè)酚羥基，引入親水性片段，具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，在體內(nèi)可以經(jīng)代謝產(chǎn)生活性藥物普羅布考，可以用來(lái)治療相關(guān)疾病，例如血脂異常，動(dòng)脈粥樣硬化，血管成形術(shù)后再狹窄，臉部及跟腱黃瘤等。具體實(shí)施方式下面實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，但并不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例1(2，6-二叔丁基-4-(2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基硫代)丙烷-2-基硫代)苯氧基)甲基乙基碳酸酯的制備步驟如下：普羅布考(520mg,1mmol)溶于DMF(10ml)，加入碳酸鈉(1g)，冰水冷卻下加入氯甲基碳酸乙酯(145mg,1.15mmol)，室溫下攪拌5小時(shí)，加入30毫升水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化得到白色固體(386mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(s,4H),6.75(s,2H),5.07(s,1H),4.23(q,J＝8.4Hz,2H),1.42(s,42H),1.31(t,J＝8.3Hz,3H).實(shí)施例21-(2，6-二叔丁基-4-(2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基硫代)丙烷-2-基硫代)苯氧基)乙基乙基碳酸酯的制備步驟如下：普羅布考(520mg,1mmol)溶于DMF(10ml)，加入碳酸鈉(1g)，冰水冷卻下加入1-氯乙基碳酸乙酯(145mg,1.15mmol)，室溫下攪拌5小時(shí)，加入30毫升水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化得到白色固體(386mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(s,4H),6.85(m,1H),5.07(s,1H),4.23(q,J＝8.4Hz,2H),1.78(d,J＝6.4Hz,3H),1.42(s,42H),1.31(d,J＝8.3Hz,3H).實(shí)施例34-(((2，6-二叔丁基-4-(2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基硫代)丙烷-2-基硫代)苯氧基)甲氧基)甲基)-5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮的制備步驟如下：第一步：((5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮)甲基)碳酸氯甲酯的制備4-羥甲基-5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮(2.6g,20mmol)溶于10毫升干燥的二氯甲烷，加入5毫升吡啶，冰水冷卻下攪拌，滴加氯甲酸氯甲酯(0.645g,5mmol)，反應(yīng)體系室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，加入30毫升飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)，分液，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸出溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化得淺黃色液體(0.924g)。第二步：4-(((2，6-二叔丁基-4-(2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基硫代)丙烷-2-基硫代)苯氧基)甲氧基)甲基)-5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮的制備普羅布考(520mg,1mmol)溶于DMF(10ml)，加入碳酸鈉(1g)，冰水冷卻下加入((5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮)甲基)碳酸氯甲酯(255mg,1.15mmol)，室溫下攪拌5小時(shí)，加入30毫升水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化得到白色固體(325mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(s,4H),6.15(s,2H),5.07(s,1H),4.13(s,2H),1.98(s,3H),1.42(s,42H).實(shí)施例44-((1-(2，6-二叔丁基-4-(2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基硫代)丙烷-2-基硫代)苯氧基)乙氧基)甲基)-5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮的制備步驟如下：第一步：((5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮)甲基)碳酸氯乙酯的制備4-羥甲基-5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮(2.6g,20mmol)溶于10毫升干燥的二氯甲烷，加入5毫升吡啶，冰水冷卻下攪拌，滴加氯甲酸氯乙酯(0.715g,5mmol)，反應(yīng)體系室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，加入30毫升飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)，分液，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸出溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化得淺黃色液體(0.804g)。第二步：4-((1-(2，6-二叔丁基-4-(2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基硫代)丙烷-2-基硫代)苯氧基)乙氧基)甲基)-5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮的制備普羅布考(520mg,1mmol)溶于DMF(10ml)，加入碳酸鈉(1g)，冰水冷卻下加入((5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮)甲基)碳酸氯乙酯(255mg,1.15mmol)，室溫下攪拌5小時(shí)，加入30毫升水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化得到白色固體(325mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(s,4H),6.18(m,1H),5.07(s,1H),4.13(s,2H),1.98(s,3H),1.59(d,J＝8.3Hz,3H),1.42(s,42H).生物學(xué)實(shí)驗(yàn):大鼠藥代動(dòng)力學(xué)研究試驗(yàn)1.研究目的以大鼠為受試動(dòng)物，研究普羅布考系列前藥化合物實(shí)施例一，例二，例三，例四在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)行為，評(píng)價(jià)其藥動(dòng)學(xué)特征。2.試驗(yàn)方案2.1試驗(yàn)動(dòng)物每例使用SD大鼠3只，雄性，由西普爾-必凱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司提供，動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)SCXK(滬)2008-0016。2.2藥物配制取樣品20mg，加1ml乙醇使溶解，后依次加入1mlSolutolHS15和8mlpH4.63醋酸鹽緩沖液，制成2mg/ml溶液，剩余藥液留樣用于定量分析。2.3給藥SD大鼠3只，雄性；禁食一夜后分別灌胃給藥，劑量為20mg/kg，給藥體積10ml/kg。2.4樣品采集于給藥前和給藥后0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0,24.0h采血0.1ml，置于肝素化試管中，4℃3500rpm離心10min分離血漿，于20℃保存；給藥后2h進(jìn)食。血樣采集后迅速置于冰水浴中，血樣采集及處理、分析的全過(guò)程保持低溫狀態(tài)。3.分析方法3.1儀器設(shè)備API4000三重四級(jí)桿質(zhì)譜儀，美國(guó)AppliedBiosystems公司；ShimadzuLC-20AD高效液相色譜系統(tǒng)，日本Shimadzu公司。3.2色譜條件色譜柱：InertsilC8-3(50×4.6mm,5μm)流動(dòng)相：乙腈：0.5％甲酸水溶液(梯度洗脫)流速(ml/min)：1.0ml/min3.3質(zhì)譜條件3.4血漿樣品預(yù)處理同時(shí)檢測(cè)前藥及代謝產(chǎn)物普羅布考：取給藥后各時(shí)刻的大鼠血漿25ul，加入內(nèi)標(biāo)YX1162(200ng/ml，乙腈配制)50ul，乙腈175ul，渦旋混合3min，離心10min(13500rpm)，取上清液10ul進(jìn)行LC/MS/MS分析。3.5標(biāo)準(zhǔn)曲線制備同時(shí)檢測(cè)前藥及代謝產(chǎn)物普羅布考：取大鼠空白血漿25ul，加入混合標(biāo)準(zhǔn)系列溶液25ul，使血藥濃度為1.00,2.00,5.00,25.0,100,500,2000,5000,20000和40000ng/ml，加入內(nèi)標(biāo)YX1162(200ng/ml，乙腈配制)50ul，乙腈150ul，按“血漿樣品預(yù)處理”項(xiàng)下操作。以血藥濃度為橫坐標(biāo)，樣品與內(nèi)標(biāo)色譜峰面積比為縱坐標(biāo)，以加權(quán)最小二乘法(w＝1/x2)進(jìn)行線性回歸，獲得典型標(biāo)準(zhǔn)曲線方程如下表：樣品名稱(chēng)標(biāo)準(zhǔn)曲線方程相關(guān)系數(shù)(r)例一y＝0.000870x+0.005370.9994例二y＝0.00284x+0.003590.9997例三y＝0.00195x+0.001680.9978例四y＝0.00413x+0.03950.99484.普羅布考前藥化合物大鼠藥代動(dòng)力學(xué)研究1.試驗(yàn)結(jié)果表明，大鼠灌胃給予20mg/kg前藥例一后，化合物例一的血藥濃度達(dá)峰時(shí)間tmax為(2.17±1.31)h，峰濃度Cmax為(217.6±26.0)ng/ml，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC0-t為(758±204)ng/ml·h；代謝產(chǎn)物普羅布考的血藥濃度達(dá)峰時(shí)間tmax為(3.43±0.31)h，峰濃度Cmax為(6544±2014)ng/ml，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC0-t為(21045±2737)ng/ml·h，消除半衰期t1/2為(10.03±0.04)h。2.大鼠灌胃給予20.0mg/kg前藥例二后，化合物例二在大鼠體內(nèi)各時(shí)刻血藥濃度達(dá)峰時(shí)間tmax為(2.37±1.41)h，峰濃度Cmax為(267.6±56.0)ng/ml，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC0-t為(1074±404)ng/ml·h；代謝產(chǎn)物普羅布考的血藥濃度達(dá)峰時(shí)間tmax為(2.75±0.49)h，峰濃度Cmax為(3595±2101)ng/ml，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC0-t為(23901±3404)ng/ml·h，消除半衰期t1/2為(9.68±1.06)h。3.大鼠灌胃給予20mg/kg前藥例三后，給藥后各時(shí)刻前藥的血藥濃度達(dá)峰時(shí)間tmax為(2.57±1.01)h，峰濃度Cmax為(367.6±78.0)ng/ml，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC0-t為(997±124)ng/ml·h；代謝產(chǎn)物普羅布考的血藥濃度達(dá)峰時(shí)間tmax為(2.50±0.47)h，峰濃度Cmax為(16901±1142)ng/ml，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC0-t為(48975±3365)ng/ml·h，消除半衰期t1/2為(9.85±0.53)h。4.大鼠灌胃給予20.0mg/kg前藥例四后，給藥后各時(shí)刻前藥的血藥濃度達(dá)峰時(shí)間tmax為(3.31±1.31)h，峰濃度Cmax為(597.6±75.0)ng/ml，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC0-t為(1067±174)ng/ml·h；代謝產(chǎn)物普羅布考的血藥濃度達(dá)峰時(shí)間tmax為(2.598±0.419)h，峰濃度Cmax為(32538±1029)ng/ml，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC0-t為(65776±3140)ng/ml·h，消除半衰期t1/2為(10.54±2.07)h。結(jié)論：本發(fā)明實(shí)施例化合物均可以在大鼠體內(nèi)代謝成活性藥物成分普羅布考。雖然本發(fā)明已以較佳實(shí)施例揭示如上，然其并非用以限定本發(fā)明，任何本領(lǐng)域技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，當(dāng)可作些許的修改和完善，因此本發(fā)明的保護(hù)范圍當(dāng)以權(quán)利要求書(shū)所界定的為準(zhǔn)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3