本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體是一種解熱鎮(zhèn)痛藥酮洛芬中間體的制備方法，即間氰甲基苯甲酸甲酯的合成方法。
背景技術(shù)：
酮洛芬又名酮基布洛芬、苯酮苯丙酸、優(yōu)布芬、優(yōu)洛芬或profenid，化學(xué)名為α-甲基-3-苯甲?；揭宜?，是由法國(guó)ｒhone-poulenc公司化學(xué)家farge、messer和moutounier于1967年開(kāi)發(fā)的優(yōu)良的2-芳基丙酸類非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥物；其作用機(jī)制主要是通過(guò)抑制體內(nèi)環(huán)氧合酶、脂氧化酶的生物活性，從而抑制致炎物質(zhì)前列腺素、白三烯的合成，具有對(duì)抗緩激肽釋放、清除羥自由基以及穩(wěn)定溶酶體膜活性，從而產(chǎn)生良好的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，并增強(qiáng)其外周止痛效果。
間氰甲基苯甲酸甲酯是合成酮洛芬的關(guān)鍵中間體，現(xiàn)有技術(shù)中，間氰甲基苯甲酸甲酯的合成有如下方案：方案一，如專利號(hào)為us20140275003的專利公開(kāi)的，以間溴苯甲酸甲酯與4-異惡唑硼酸為原料偶聯(lián)反應(yīng)制備，該路線收率達(dá)到69％，但是所用4-異惡唑硼酸以及催化劑三苯基膦氯化鈀比較昂貴；方案二，如bioorganic&medicinalchemistry，2013,21，2056-2067，wo2012173784公開(kāi)的，以間溴甲基苯甲酸甲酯為原料與nacn或者氰化鉀為原料制備，該路線簡(jiǎn)潔，收率高，但是該路線用到劇毒物質(zhì)氰化鈉、氰化鉀；方案三：如wo2012006475公開(kāi)的，以間溴甲基苯甲酸甲酯與三甲基硅腈為原料制備，該方案的收率達(dá)到65％，但是該路線所用氰化試劑較貴，限制了使用；方案四，如wo2000039125公開(kāi)的，以間溴甲基苯甲酸甲酯與2-甲基-2-羥基丙腈為原料制備，該方案所用試劑較貴；現(xiàn)有技術(shù)的方案不是收率較低就是制作成本太高，亦或是存在毒性較大試劑，均無(wú)法進(jìn)行大規(guī)模的生產(chǎn)應(yīng)用，因此，迫切需要研究出一種間氰甲基苯甲酸甲酯的新的合成方法里滿足生產(chǎn)需求。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種成本低廉、簡(jiǎn)單易操作、收率高、無(wú)劇毒試劑的酮洛芬中間體間氰甲基苯甲酸甲酯的制備方法，以解決上述背景技術(shù)中提出的問(wèn)題。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
一種間氰甲基苯甲酸甲酯的制備方法，包括以下步驟：
1）以間溴苯甲酸與氯化亞砜反應(yīng)合成酰氯，然后將酰氯冰浴下滴加到甲醇溶液中酯化，合成間溴甲基苯甲酸甲酯1：
2）將間溴甲基苯甲酸甲酯1在無(wú)水四氫呋喃中與mg反應(yīng)制備格氏試劑，然后低溫下通入環(huán)氧乙烷合成中間體2：
3）在堿性條件下將中間體2經(jīng)tempo/naclo/nabr體系催化氧化成間甲氧甲?；揭宜?：
4）將間甲氧甲?；揭宜?與氯化亞砜反應(yīng)合成酰氯，然后與氨水反應(yīng)合成酰胺4，最后用氯化亞砜脫水合成間氰甲苯甲酸甲酯5：
作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：所述步驟1）中，甲醇溶液為含有等摩爾碳酸氫鈉的甲醇溶液。
作為本發(fā)明再進(jìn)一步的方案：所述步驟2）中，中間體2為間甲氧甲酰基苯乙醇，間溴甲基苯甲酸甲酯1與等摩爾量的鎂粉，在無(wú)水四氫呋喃的催化下制備格氏試劑，引發(fā)溫度為50-80℃，引發(fā)之后，反應(yīng)2h，至鎂粉消失；制備的格氏試劑冰浴下降溫至0℃，向反應(yīng)體系緩慢通入1.2摩爾量的環(huán)氧乙烷，冰浴下反應(yīng)2-4h，室溫反應(yīng)2-4h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液倒入20％稀鹽酸中，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后制得間甲氧甲?；揭掖肌?/p>
作為本發(fā)明再進(jìn)一步的方案：所述步驟3）中，利用碳酸鈉或者碳酸氫鈉控制體系的ph值，反應(yīng)的ph值控制在9-10，反應(yīng)時(shí)間為2-3h。
作為本發(fā)明再進(jìn)一步的方案：所述步驟4）中，間甲氧甲?；揭宜崤c氯化亞砜等質(zhì)量反應(yīng)5-6h，反應(yīng)溫度70℃，制得的酰氯在冰浴下滴加到氨水中，攪拌過(guò)夜，制得酰胺，酰胺經(jīng)氯化亞砜、三氯氧磷或者五氧化二磷脫水合成間氰甲苯甲酸甲酯。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明設(shè)計(jì)巧妙，路線新穎；所用原料價(jià)格便宜易得，工藝簡(jiǎn)單易行；收率高，所得最終產(chǎn)品純度高，質(zhì)量好；無(wú)危險(xiǎn)工藝，避開(kāi)了傳統(tǒng)合成中用到的劇毒物質(zhì)氰化物以及昂貴的氰化試劑；對(duì)設(shè)備需求簡(jiǎn)單，降低生產(chǎn)難度和生產(chǎn)成本投入；有利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，經(jīng)濟(jì)效益好。
具體實(shí)施方式
下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒(méi)有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。
實(shí)施例1.
一種間氰甲基苯甲酸甲酯的制備方法，包括以下步驟：
1）制備間溴苯甲酸甲酯：
向帶有尾氣吸收裝置的反應(yīng)體系中加入間溴苯甲酸200g,氯化亞砜200g，70度反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束后，回收未反應(yīng)完的氯化亞砜;冰浴下，酰氯滴加入含有84g碳?xì)渌徕c的200g甲醇溶液，攪拌反應(yīng)2h，室溫下攪拌反應(yīng)2h；反應(yīng)結(jié)束后，減壓回收甲醇，殘夜中加入300毫升水，二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓回收溶劑；石油醚:乙酸乙酯=5:1；重結(jié)晶得到淺黃色固體208g，收率98％；
2）制備間甲氧甲?；揭掖迹?/p>
2.1）原料及用量：間溴苯甲酸甲酯107g,鎂粉13g，四氫呋喃150g，碘1g，環(huán)氧乙烷26g；
2.2）操作步驟：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)體系中加入13g鎂粉，50g四氫呋喃，7g間溴苯甲酸甲酯，1g碘，70℃條件下反應(yīng)，引發(fā)反應(yīng)后，撤去加熱，向體系中滴加剩余的間溴苯甲酸甲酯的四氫呋喃溶液；滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冰浴冷卻至0℃，向體系中通入26g環(huán)氧乙烷，冰浴下反應(yīng)3h，室溫下反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓回收大部分溶劑，向反應(yīng)體系中加入150毫升20％鹽酸，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，200毫升乙酸乙酯萃取，水洗至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液中加入150毫升石油醚重結(jié)晶得白色固體80g，收率89％；
3）制備間甲氧甲?；揭宜幔?/p>
稱取間甲氧甲酰基苯乙醇45g，加入0.5gtempo、12gnabr,溶于60g乙腈和80毫升飽和碳酸氫鈉溶液中，冰浴下冷卻至5℃以下，滴加次氯酸鈉溶液200毫升，控制溫度在5℃左右，反應(yīng)ph控制在9-10，反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，用6mol/l的鹽酸酸化反應(yīng)液至ph為2左右，100毫升乙酸乙酯萃取，水洗至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液中加入50毫升石油醚重結(jié)晶得白色固體41g,收率91％；
4）制備間氰甲基苯甲酸甲酯：
稱取間甲氧甲?；揭宜?1g，氯化亞砜50g，70℃反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓回收氯化亞砜，冰浴下，酰氯滴加入氨水中，反應(yīng)過(guò)夜，過(guò)濾，濾餅水洗，干燥，濾餅溶于50毫升氯仿中，加入20g氯化亞砜，回流反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液減壓濃縮，殘液中加入80毫升乙酸乙酯溶解，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓回收溶劑，減壓下蒸餾得無(wú)色液體32g,收率為87％。
對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，顯然本發(fā)明不限于上述示范性實(shí)施例的細(xì)節(jié)，而且在不背離本發(fā)明的精神或基本特征的情況下，能夠以其他的具體形式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。因此，無(wú)論從哪一點(diǎn)來(lái)看，均應(yīng)將實(shí)施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求而不是上述說(shuō)明限定，因此旨在將落在權(quán)利要求的等同要件的含義和范圍內(nèi)的所有變化囊括在本發(fā)明內(nèi)。
此外，應(yīng)當(dāng)理解，雖然本說(shuō)明書(shū)按照實(shí)施方式加以描述，但并非每個(gè)實(shí)施方式僅包含一個(gè)獨(dú)立的技術(shù)方案，說(shuō)明書(shū)的這種敘述方式僅僅是為清楚起見(jiàn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)將說(shuō)明書(shū)作為一個(gè)整體，各實(shí)施例中的技術(shù)方案也可以經(jīng)適當(dāng)組合，形成本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的其他實(shí)施方式。