本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體而言，涉及一種2,4-二氨基丁酸衍生物及其制備方法。

背景技術(shù)：

2,4-二氨基丁酸，是一種次生非蛋白質(zhì)氨基酸，屬于堿性氨基酸。其廣泛地存在于動植物以及微生物體內(nèi)，具有獨(dú)特的生理功能。2,4-二氨基丁酸本身具有一定的藥用價(jià)值，其L構(gòu)型的異構(gòu)體，也即L-2,4-二氨基丁酸能引起高滲透壓，對人體惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞有溶解作用，能用于腦腫瘤的防治。同時(shí)，2,4-二氨基丁酸具有兩個(gè)氨基和一個(gè)羧基，作為一個(gè)四碳化合物，擁有如此密集的官能團(tuán)分布，讓其具備豐富的衍生潛力，在藥物開發(fā)和合成中，有著廣闊的應(yīng)用前景。

目前合成2,4-二氨基丁酸多采用霍夫曼降解反應(yīng)，以谷氨酰胺作為起始物與溴素、次氯酸類的化合物或是醋酸碘苯進(jìn)行反應(yīng)，這些反應(yīng)由于產(chǎn)物純化比較困難，其總收率大致為30～40％。并且，這些反應(yīng)物具備很強(qiáng)的毒性，會對實(shí)驗(yàn)人員的身體帶來傷害。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種2,4-二氨基丁酸衍生物的制備方法，其采用更加溫和的試劑，路線合理，步驟簡單，能以較高的產(chǎn)率得到2,4-二氨基丁酸衍生物。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種2,4-二氨基丁酸衍生物，其由上述2,4-二氨基丁酸衍生物的制備方法制備得到。其具有豐富的官能團(tuán)，可以進(jìn)一步應(yīng)用于藥物的合成中。

本發(fā)明的實(shí)施例是這樣實(shí)現(xiàn)的：

一種2,4-二氨基丁酸衍生物的制備方法，包括：

以天冬氨酸衍生物為起始物，將天冬氨酸衍生物的羧基還原為羥基，得到第一中間體；

將第一中間體的羥基與磺基化試劑反應(yīng)，得到第二中間體；

將第二中間體的磺酰氧基與二甲酰亞胺鹽發(fā)生取代反應(yīng)，得到第三中間體；

將第三中間體進(jìn)行還原，得到2,4-二氨基丁酸衍生物；

其中，天冬氨酸衍生物的結(jié)構(gòu)式為第一中間體的結(jié)構(gòu)式為第二中間體的結(jié)構(gòu)式為第三中間體的結(jié)構(gòu)式包括2,4-二氨基丁酸衍生物的結(jié)構(gòu)式為R¹為氨基保護(hù)基團(tuán)，R²為羧基保護(hù)基團(tuán)，R³為磺?；?，OR³為磺酰氧基。

一種2,4-二氨基丁酸衍生物，其由上述2,4-二氨基丁酸衍生物的制備方法制備得到。

本發(fā)明實(shí)施例的有益效果是：本發(fā)明所提供的一種2,4-二氨基丁酸衍生物的制備方法，以天冬氨酸衍生物作為起始物，經(jīng)過簡單的還原、取代反應(yīng)即可得到2,4-二氨基丁酸衍生物。區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)，該方法采用的試劑毒性小，反應(yīng)條件溫和、對設(shè)備要求不高、合成步驟簡單、能以較高的總收率得到2,4-二氨基丁酸衍生物，便于實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，能很好的應(yīng)用于藥物合成之中。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明實(shí)施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將對本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市售購買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

下面對本發(fā)明實(shí)施例的一種2,4-二氨基丁酸衍生物及其制備方法進(jìn)行具體說明。

一種2,4-二氨基丁酸衍生物的制備方法，包括：

以天冬氨酸衍生物為起始物，將天冬氨酸衍生物的羧基還原為羥基，得到第一中間體。

其中，天冬氨酸衍生物的結(jié)構(gòu)式為第一中間體的結(jié)構(gòu)式為R¹為氨基保護(hù)基團(tuán)，R²為羧基保護(hù)基團(tuán)。

該天冬氨酸衍生物是將天冬氨酸的氨基以及其中一個(gè)羧基進(jìn)行保護(hù)后得到的。對氨基進(jìn)行保護(hù)可以防止在反應(yīng)過程中，氨基與其它基團(tuán)發(fā)生副反應(yīng)影響整體產(chǎn)率，例如與天冬氨酸分子的羧基發(fā)生酰胺化反應(yīng)，或是在后續(xù)與磺基化試劑發(fā)生磺化反應(yīng)等。其中，氨基保護(hù)基團(tuán)包括叔丁氧羰基、芐氧羰基和笏甲氧羰基中的任一種，優(yōu)選為叔丁氧羰基。上述氨基保護(hù)基團(tuán)均為有機(jī)反應(yīng)中常用的保護(hù)基團(tuán)，反應(yīng)耐受性良好，這些基團(tuán)無論是引入還是脫除都有較為成熟的方法，使用極為方便。進(jìn)一步地，在得到目標(biāo)產(chǎn)物2,4-二氨基丁酸衍生物后，這些基團(tuán)并不需要脫去，其可以留在后續(xù)進(jìn)一步衍生或是藥物合成中，以對2,4-二氨基丁酸的兩個(gè)氨基起區(qū)分作用，便于在兩個(gè)氨基上分別引入不同的基團(tuán)。

進(jìn)一步地，對羧基進(jìn)行保護(hù)，可以將天冬氨酸中的兩個(gè)羧基區(qū)分開來，達(dá)到選擇性還原其中一個(gè)羧基的目的。羧基保護(hù)基團(tuán)包括C1～C5烷基、芐基和二苯甲基中的任一種，由羧基與各類醇試劑反應(yīng)得到。上述羧基保護(hù)基團(tuán)均為有機(jī)反應(yīng)中常用的保護(hù)基團(tuán)，反應(yīng)耐受性良好，這些基團(tuán)無論是引入還是脫除都有較為成熟的方法，使用極為方便。優(yōu)選地，采用羧基與芐醇進(jìn)行反應(yīng)來對羧基進(jìn)行保護(hù)。芐基的脫除及其方便，在Pd/C催化下，用氫氣還原即可十分方便的脫除，反應(yīng)干凈，收率高。

進(jìn)一步地，采用堿金屬硼氫化物或硼烷作為將天冬氨酸衍生物的羧基還原為羥基的還原劑，還原劑優(yōu)選為堿金屬硼氫化物，更優(yōu)選為硼氫化鈉。優(yōu)選地，在適量堿的催化下中，將羧基與氯甲酸酯進(jìn)行反應(yīng)，生成混合酸酐，再在還原劑的存在下進(jìn)行還原，混合酸酐的還原反應(yīng)活性明顯優(yōu)于羧酸，能夠獲得更好的收率以及選擇性，其中，氯甲酸酯優(yōu)選為氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯或氯甲酸異丁酯，堿優(yōu)選為有機(jī)堿，更優(yōu)選為三乙胺。進(jìn)一步地，在0～20℃，優(yōu)選為5～10℃的溫度下，將天冬氨酸衍生物、氯甲酸乙酯與三乙胺混合，攪拌反應(yīng)1～5h，優(yōu)選為2～3h，再加入硼氫化鈉繼續(xù)反應(yīng)5～10h，優(yōu)選為6～8h。值得注意的是，硼氫化鈉采用少量多次緩慢加入的方式，以防止反應(yīng)過快、溫度升高造成副反應(yīng)增多或者沖料。

本發(fā)明所提供的一種2,4-二氨基丁酸衍生物的制備方法，還包括：將第一中間體的羥基與磺基化試劑反應(yīng)，得到第二中間體。其中，第二中間體的結(jié)構(gòu)式為R³為磺?；?。

進(jìn)一步地，磺基化試劑為磺酰氯或磺酸酐，優(yōu)選為磺酰氯，更優(yōu)選為對甲苯磺酰氯或甲磺酰氯。第一中間體中的羥基與磺基化試劑反應(yīng)后，在第一中間體中引入磺?；?，也即R³，得到第二中間體。第二中間體中新生成的磺酰氧基，也即OR³，則是非常好的離去基團(tuán)?；酋Ｑ趸鶎ζ湎噜彽奶荚泳哂泻軓?qiáng)的拉電子作用，使得該碳原子極易被親核試劑進(jìn)攻發(fā)生親核取代反應(yīng)，反應(yīng)效果高，收率高。

優(yōu)選地，在堿的存在下，將第一中間體與磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)引入磺?；?。堿為有機(jī)堿，優(yōu)選為三乙胺，磺酰氯優(yōu)選為對甲苯磺酰氯。在0～20℃，優(yōu)選為5～10℃的溫度下，將第一中間體與三乙胺混合，再緩慢加入對甲苯磺酰氯，以防止反應(yīng)過快、溫度升高造成副反應(yīng)增多或者沖料，加料完畢后繼續(xù)反應(yīng)5～10h，優(yōu)選6～8h。優(yōu)選地，第一中間體與磺基化試劑的物質(zhì)的量之比為1:1～1.2。

本發(fā)明所提供的一種2,4-二氨基丁酸衍生物的制備方法，還包括：將第二中間體的磺酰氧基與二甲酰亞胺鹽發(fā)生取代反應(yīng)，得到第三中間體。其中，第三中間體的結(jié)構(gòu)式為

進(jìn)一步地，二甲酰亞胺鹽包括鄰苯二甲酰亞胺鹽，優(yōu)選為鄰苯二甲酰亞胺堿金屬鹽，更優(yōu)選為鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽或鄰苯二甲酰亞胺鈉鹽，更優(yōu)選為鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽。鄰苯二甲酰亞胺鹽與第二中間體發(fā)生親核取代反應(yīng)，鄰苯二甲酰亞胺鹽的氮原子進(jìn)攻第二中間體中與磺酰氧基相鄰的碳原子，同時(shí)，磺酰氧基的離去，在第三中間體中形成酰亞胺結(jié)構(gòu)。

進(jìn)一步地，在80～120℃，優(yōu)選為90～100℃的溫度下，將第二中間體與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽攪拌反應(yīng)得到第三中間體。優(yōu)選地，第二中間體與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽的物質(zhì)的量之比為1:1.1～1.5。

本發(fā)明所提供的一種2,4-二氨基丁酸衍生物的制備方法，還包括：將第三中間體進(jìn)行還原，得到2,4-二氨基丁酸衍生物。

其中，2,4-二氨基丁酸衍生物的結(jié)構(gòu)式為

第三中間體中的酰亞胺結(jié)構(gòu)經(jīng)還原反應(yīng)生成氨基，得到最終產(chǎn)物2,4-二氨基丁酸衍生物。進(jìn)一步地，該還原反應(yīng)采用催化氫化反應(yīng)，以Pd/C為催化劑，在氫氣中進(jìn)行還原。值得注意的是，當(dāng)羧基保護(hù)基團(tuán)為芐基時(shí)，可以在該還原條件下一并脫除，而不需要額外的去保護(hù)步驟。優(yōu)選地，該還原反應(yīng)的溫度為10～30℃，優(yōu)選為20～25℃，壓力為4～8MPa，優(yōu)選為4～5MPa。在該反應(yīng)條件下，能高效地將酰亞胺進(jìn)行還原，得到2,4-二氨基丁酸衍生物。

進(jìn)一步地，天冬氨酸衍生物可以是L-天冬氨酸的衍生物也可以是D-天冬氨酸的衍生物。以L-天冬氨酸衍生物為例，其結(jié)構(gòu)式為經(jīng)過還原、取代反應(yīng)之后，最終得到L-2,4-二氨基丁酸衍生物，其結(jié)構(gòu)式為在反應(yīng)過程中，手性中心不會發(fā)生翻轉(zhuǎn)改變，手性結(jié)構(gòu)得到很好的保持，對于合成含有手性中心的藥物具有重要的意義。

本發(fā)明還提供一種2,4-二氨基丁酸衍生物，其由上述2,4-二氨基丁酸衍生物的制備方法制備得到。

以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的特征和性能作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。

實(shí)施例1

本實(shí)施例提供一種第一中間體的制備方法，其以L-天冬氨酸衍生物作為起始物，還原得到第一中間體其具體步驟如下。

于250mL三口瓶中，加入100mL四氫呋喃，稱取化合物I-a(10g，1.0eq)加入反應(yīng)瓶中，降溫至5～10℃，體系呈溶清狀態(tài)，在攪拌狀態(tài)下，緩慢加入氯甲酸乙酯(3.4g，1.05eq)和三乙胺(3.18g，1.05eq)，體系pH在8-9之間，在5～10℃下攪拌2～3h。緩慢加入NaBH₄(2.26g，2.0eq)，繼續(xù)反應(yīng)6～8h，TLC監(jiān)控，待反應(yīng)完全后，加入純化水300mL，濃縮除去四氫呋喃，用乙酸乙酯100mL×4萃取雜質(zhì)。水相用6N鹽酸調(diào)節(jié)pH至2～3，并用甲基叔丁基醚200mL×3萃取，合并有機(jī)相，干燥，過濾，濃縮，加入石油醚結(jié)晶得到化合物II-a(5.8g，收率61.0％)。

實(shí)施例2

本實(shí)施例提供一種第一中間體的制備方法，其以D-天冬氨酸衍生物作為起始物，還原得到第一中間體其具體步驟如下。

于250mL三口瓶中，加入100mL四氫呋喃，稱取化合物I-a’(10g，1.0eq)加入反應(yīng)瓶中，降溫至5～10℃，體系呈溶清狀態(tài)，在攪拌狀態(tài)下，緩慢加入氯甲酸異丁酯(3.4g，1.05eq)和三乙胺(3.18g，1.05eq)，體系pH在8-9之間，在5～10℃下攪拌2～3h。緩慢加入NaBH₄(2.26g，2.0eq)，繼續(xù)反應(yīng)6～8h，TLC監(jiān)控，待反應(yīng)完全后，加入純化水300mL，濃縮除去四氫呋喃，用乙酸乙酯100mL×4萃取雜質(zhì)。水相用6N鹽酸調(diào)節(jié)pH至2～3，并用甲基叔丁基醚200mL×3萃取，合并有機(jī)相，干燥，過濾，濃縮，加入石油醚結(jié)晶得到化合物II-a’(5.5g，收率58.0％)。

實(shí)施例3

本實(shí)施例提供一種第一中間體的制備方法，其以L-天冬氨酸衍生物作為起始物，還原得到第一中間體其具體步驟如下。

于250mL三口瓶中，加入100mL四氫呋喃，稱取化合物I-b(10g，1.0eq)加入反應(yīng)瓶中，降溫至0～5℃，體系呈溶清狀態(tài)，在攪拌狀態(tài)下，緩慢加入氯甲酸異丁酯(3.7g，1.05eq)和三乙胺(3.48g，1.05eq)，體系pH在8-9之間，在0～5℃下攪拌反應(yīng)3～4h。緩慢加入NaBH₄(2.47g，2.0eq)，繼續(xù)反應(yīng)8～9h，TLC監(jiān)控，待反應(yīng)完全后，加入純化水300mL，濃縮除去四氫呋喃，用乙酸乙酯100mL×4萃取雜質(zhì)。水相用6N鹽酸調(diào)節(jié)pH至2～3，并用甲基叔丁基醚200mL×3萃取，合并有機(jī)相，加入無水硫酸鎂干燥，過濾后濃縮，加入石油醚結(jié)晶得到化合物II-b(6.9g，收率72.4％)。

實(shí)施例4

本實(shí)施例提供一種第二中間體的制備方法，其以第一中間體作為起始物，磺基化得到第二中間體其具體步驟如下。

于250mL三口瓶中，加入100mL四氫呋喃，稱取化合物II-a(5.8g，1.0eq)加入反應(yīng)瓶中，降溫至5～10℃，體系呈溶清狀態(tài)，緩慢加入甲基磺酰氯(2.19g，1.05eq)和三乙胺(1.94g，1.05eq)，體系pH在8～9之間，在5～10℃下攪拌反應(yīng)6～8h，TLC監(jiān)控，待反應(yīng)完全后，加入純化水300mL。濃縮除去四氫呋喃，用乙酸乙酯100mL×4萃取。水相用6N鹽酸調(diào)節(jié)pH至2～3，并用甲基叔丁基醚200mL×3萃取，合并有機(jī)相，加入無水硫酸鎂干燥，過濾后濃縮，加入石油醚結(jié)晶得到化合物III-a(6.02g，收率85.0％)。

實(shí)施例5

本實(shí)施例提供一種第二中間體的制備方法，其以第一中間體作為起始物，磺基化得到第二中間體其具體步驟如下。

于250mL三口瓶中，加入100mL四氫呋喃，稱取化合物II-a(5.8g，1.0eq)加入反應(yīng)瓶中，降溫至5～10℃，體系呈溶清狀態(tài)，緩慢加入對甲苯磺酰氯(3.92g，1.05eq)和三乙胺(1.94g，1.05eq)，體系pH在8～9之間，在10～20℃下攪拌反應(yīng)5～7h，TLC監(jiān)控，待反應(yīng)完全后，加入純化水300mL。濃縮除去四氫呋喃，用乙酸乙酯100mL×4萃取。水相用6N鹽酸調(diào)節(jié)pH至2～3，并用甲基叔丁基醚200mL×3萃取，合并有機(jī)相，加入無水硫酸鎂干燥，過濾后濃縮，加入石油醚結(jié)晶得到化合物III-b(7.54g，收率89.0％)。

實(shí)施例6

本實(shí)施例提供一種第三中間體的制備方法，其以第二中間體作為起始物，經(jīng)取代反應(yīng)得到第三中間體其具體步驟如下。

于250mL三口瓶中，加入100mL二甲基甲酰胺，稱取化合物III-a(6.02g，1.0eq)和鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽(3.74g，1.3eq)，加入反應(yīng)瓶中，升溫至90～100℃攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)控，待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液加入300mL冰水中，用乙酸乙酯100mL×4萃取。合并有機(jī)相，加入無水硫酸鎂干燥，過濾后濃縮，得到化合物IV-a(5.40g，收率80％)。

實(shí)施例7

本實(shí)施例提供一種2,4-二氨基丁酸衍生物制備方法，其以第三中間體作為起始物，還原得到L-2,4-二氨基丁酸衍生物其具體步驟如下。

于250mL三口瓶中，加入50mL無水乙醇，稱取化合物IV-a(5.40g，1.0eq)加入反應(yīng)瓶中，體系呈溶清狀態(tài)，加入Pd/C 0.5g，控制反應(yīng)溫度在20～25℃，反應(yīng)壓力在4～5Mpa，反應(yīng)6～8h，TLC監(jiān)控。待反應(yīng)完全后，過濾除去Pd/C，濃縮除去無水乙醇，加入石油醚結(jié)晶得到化合物V-a(2.55g，收率95.0％)。

實(shí)施例8

本實(shí)施例提供一種2,4-二氨基丁酸衍生物制備方法，其以第三中間體作為起始物，還原得到D-2,4-二氨基丁酸衍生物其具體步驟如下。

于250mL三口瓶中，加入50mL無水乙醇，稱取化合物IV-a’(5.15g，1.0eq)加入反應(yīng)瓶中，體系呈溶清狀態(tài)，加入Pd/C 0.5g，控制反應(yīng)溫度在20～25℃，反應(yīng)壓力在4～5Mpa，反應(yīng)6～8h，TLC監(jiān)控。待反應(yīng)完全后，過濾除去Pd/C，濃縮除去無水乙醇，加入石油醚結(jié)晶得到化合物V-a’(2.48g，收率97.0％)。

綜上所述，本發(fā)明所提供的一種2,4-二氨基丁酸衍生物的制備方法，以天冬氨酸衍生物作為起始物，經(jīng)過簡單的還原、取代反應(yīng)即可得到2,4-二氨基丁酸衍生物。區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)，該方法采用的試劑毒性小，反應(yīng)條件溫和、對設(shè)備要求不高、合成步驟簡單、能以較高的總收率得到2,4-二氨基丁酸衍生物，便于實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，能很好的應(yīng)用于藥物合成之中。

以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。