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一種鹽酸阿雷替尼中間體的合成方法與流程

文檔序號:11720265閱讀:481來源:國知局
一種鹽酸阿雷替尼中間體的合成方法與流程

本發(fā)明涉及一種鹽酸阿雷替尼中間體的合成方法。



背景技術(shù):

鹽酸阿雷替尼用于治療晚期(轉(zhuǎn)移性)alk陽性非小細(xì)胞肺癌,適用于經(jīng)另一種治療藥物-克唑替尼治療后惡化或不對其耐受的患者。本專利涉及的物質(zhì)為鹽酸阿雷替尼合成反應(yīng)的一種關(guān)鍵中間體。

該中間體的化學(xué)名為:2-(4-乙基-3-碘)苯基-2甲基-丙酸,分子式為:c12h15io2,英文名為2-(4-ethyl-3-iodophenyl)-2-methylpropanoicacid,結(jié)構(gòu)式為:

目前該物質(zhì)文獻(xiàn)報(bào)道或申請專利的合成路線較少,且存在反應(yīng)過程操作復(fù)雜,成本較高,產(chǎn)率低等不足之處。



技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:

本發(fā)明提供了一種鹽酸阿雷替尼中間體的合成方法,操作簡單,收率高,成本更低。

為了解決上述問題,本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是這樣的,一種鹽酸阿雷替尼中間體的合成方法,包括以下步驟:

1)以2-溴-2-甲基丙酸為起始原料,加入氯化亞砜進(jìn)行氯化反應(yīng)得到化合物1;

2)向步驟1)所得的化合物1中加入乙基苯,并加入無水三氯化鋁作為催化劑,取代反應(yīng)得到化合物2;

3)將步驟2)所得的化合物2溶于有機(jī)溶劑中,加入hc(ome)3,并加入催化劑氯化鋅,加熱回流至反應(yīng)完全,重排反應(yīng)得到化合物3;

4)將步驟3)所得的化合物3溶于有機(jī)溶劑中,加入碘,再加入碘酸催化反應(yīng),生成化合物4;

5)在堿性條件下,對化合物4進(jìn)行水解,得到目標(biāo)產(chǎn)物鹽酸阿雷替尼中間體。

為了使化合物1更充分反應(yīng),優(yōu)選地,步驟1)中化合物1和氯化亞砜的摩爾比為1:1~1:1.5。

步驟2)中化合物1和化合物2的摩爾比為1:1~1:1.5;化合物1和三氯化鋁的摩爾比為1:1~1:1.5。

為了減少副反應(yīng),步驟2)的具體過程是將乙基苯溶于有機(jī)溶劑,冷凍降溫至-5攝氏度以下,將溶于有機(jī)溶劑的化合物1,緩慢滴加入,再分批加入無水三三氯化鋁,取代反應(yīng)得到化合物2;其中,所述的有機(jī)溶劑為四氯化碳、乙酸乙酯、丙酮、正己烷、乙腈中的一種或2種以上任意比例的混合。

步驟3)中化合物2和三甲氧基甲烷的摩爾比為1:1~1:1.5,氯化鋅的加入量為化合物2質(zhì)量的5%。步驟3)中有機(jī)溶劑為四氯化碳、乙酸乙酯、丙酮、正己烷、乙腈中的一種或幾種;

步驟4)中化合物3和碘的摩爾比為2:1,碘和碘酸的摩爾比為1:1~1:1.5;步驟4)中有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一種或幾種;步驟4)中反應(yīng)后的反應(yīng)液經(jīng)無水硫酸鈉干燥過濾后,濾液減壓蒸餾,再進(jìn)行重結(jié)晶得化合物4,重結(jié)晶所用的溶劑為體積比為1:2的甲醇—正己烷或乙醇—正己烷。

步驟5)中化合物4和堿液的摩爾比為1:1,所述的堿液為氫氧化鈉或氫氧化鉀。

步驟5)得到的目標(biāo)產(chǎn)物,晶型為a,該粉末x-射線衍射光譜在11.5、13.2、16.9、17.5、18.1、20.0、20.6、21.1、22.0、22.5、24.9、26.3、26.5、29.1、29.5、31.6、33.2、35.1、37.5、39.3、40.2、48.5處有峰。

將步驟5)得到的目標(biāo)產(chǎn)物再采用體積比為1:1的丙酮-正己烷進(jìn)行重結(jié)晶,得到的晶型為b,該粉末的x-射線衍射光譜在11.5、13.2、17.5、18.1、20.0、20.4、21.1、22.0、22.5、24.9、26.3、26.5、29.1、29.5、30.1、31.6、31.8、33.2、35.1、37.5、39.3、40.2、44.8、48.5處有峰。

將步驟5)得到的目標(biāo)產(chǎn)物再采用乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶,得到的晶型為c,該粉末x-射線衍射光譜在11.5、13.2、17.5、18.1、20.0、21.1、22.5、24.9、26.3、26.5、29.1、29.5、31.6、33.2、35.1、37.5、39.3、40.2、48.5處有峰。

其中,晶型為b和c的鹽酸阿雷替尼中間體相對于晶型為a的鹽酸阿雷替尼中間體更穩(wěn)定。

有益效果:本合成方法,操作簡單,收率高,成本更低,反應(yīng)時(shí)間短,反應(yīng)溫度低,對設(shè)備條件要求不高,適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn),工業(yè)化前景良好。

附圖說明

圖1為晶型a的粉末x-射線衍射圖;

圖2為晶型b的粉末x-射線衍射圖;

圖3為晶型c的粉末x-射線衍射圖;

具體實(shí)施方式

為了加深對本發(fā)明的理解,下面將結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳述,該實(shí)施例僅用于解釋本發(fā)明,并不構(gòu)成對本發(fā)明保護(hù)范圍的限定。

實(shí)施例1-3合成方法的反應(yīng)路線如下:

實(shí)施例1

1)將15g2-溴-2-甲基丙酸加入20g二氯亞砜中,常溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)后,升溫至80攝氏度回流2小時(shí),減壓蒸餾得到化合物1,重量為16.5g,收率為99%。

2)稱取11.5g乙基苯加入反應(yīng)瓶,再加入溶劑100ml四氯化碳,冷凍水降溫至-5攝氏度以下,將化合物1溶于50ml四氯化碳,緩慢滴加入反應(yīng)瓶后,再分批加入14g無水三三氯化鋁,保持溫度并攪拌反應(yīng)10小時(shí),然后加入100ml20%鹽酸溶液,攪拌0.5小時(shí),靜置分層,將有機(jī)層先用10%的碳酸鈉溶液洗至中性,再用水洗滌兩次,減壓蒸餾得到化合物2,重量為22.5g,收率為99%。

3)用200ml丙酮作溶劑,加入化合物2,三甲氧基甲烷11.5g,氯化鋅1g,加熱回流反應(yīng)6小時(shí),等溫度將至室溫后過濾,濾液用5%碳酸氫鈉洗滌至ph為7,再用水洗滌兩次,有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液降壓蒸餾至干燥,得到化合物3,重量為15g,收率為83%。

4)將化合物3溶于200ml乙醇,緩慢加入碘9.5g,攪拌,緩慢滴加0.1g碘酸作為催化劑,反應(yīng)8小時(shí),再用5%亞硫酸鈉溶液洗滌至ph為7,水洗兩次,用無水硫酸鈉干燥過濾,濾液減壓蒸餾,再用甲醇-正己烷進(jìn)行重結(jié)晶,得到的固體為化合物4,重量為20g,收率為83%。

5)將2.5g氫氧化鈉溶于100ml水中,水浴保持溫度不超過20攝氏度,攪拌下緩慢加入化合物4,反應(yīng)3小時(shí),再將2.3g鹽酸溶于20ml水中得到的稀溶液加入反應(yīng)瓶中,反應(yīng)0.5小時(shí),溶液中加入3g活性炭后震蕩3分鐘后過濾,濾液用乙酸乙酯萃取,得到的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后過濾,濾液減壓蒸餾得到的固體為目標(biāo)產(chǎn)物,重量為19.2g,收率為100%。

總產(chǎn)率為:67%。

對步驟5)得到產(chǎn)物進(jìn)行xrd衍射分析晶型(所使用的儀器型號為理學(xué)d/max-3c),得到結(jié)果為圖1所示,該粉末的x-射線衍射光譜在11.5、13.2、16.9、17.5、18.1、20.0、20.6、21.1、22.0、22.5、24.9、26.3、26.5、29.1、29.5、31.6、33.2、35.1、37.5、39.3、40.2、48.5處有峰。

實(shí)施例2

1)將15g2-溴-2-甲基丙酸加入10g二氯亞砜中,常溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)后,升溫至80攝氏度回流2小時(shí),減壓蒸餾得到化合物1,重量為15.8g,收率為95%。

2)稱取9g2乙基苯加入反應(yīng)瓶,再加入溶劑100ml乙酸乙酯,冷凍水降溫至-5攝氏度以下,將步驟1)所得的化合物1溶于50ml乙酸乙酯,緩慢滴加入反應(yīng)瓶后,再分批加入11g無水三三氯化鋁,保持溫度并攪拌反應(yīng)10小時(shí),然后加入100ml20%鹽酸溶液,攪拌0.5小時(shí),靜置分層,將有機(jī)層先用10%的碳酸鈉溶液洗至中性,再用水洗滌兩次,減壓蒸餾得到化合物2,重量為20g,收率為92%。

3)用200ml丙酮作溶劑,加入步驟2)所得的化合物2,三甲氧基甲烷8.3g,氯化鋅1g,加熱回流反應(yīng)6小時(shí),等溫度將至室溫后過濾,濾液用5%碳酸氫鈉洗滌至ph為7,再用水洗滌兩次,有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液降壓蒸餾至干燥,得到化合物3,重量為12.3g,收率為76%。

4)將步驟3)所得的化合3溶于200ml乙酸乙酯,緩慢加入碘7.6g,攪拌,緩慢滴加5.3g碘酸作為氧化劑,反應(yīng)8小時(shí),再用5%亞硫酸鈉溶液洗滌至ph為7,水洗兩次,用無水硫酸鈉干燥過濾,濾液減壓蒸餾,再用甲醇與正己烷進(jìn)行重結(jié)晶,得到的固體為化合物4,重量為16g,收率為81%。

5)將2g氫氧化鈉溶于100ml水中,水浴保持溫度不超過20攝氏度,攪拌下緩慢加入步驟3)所得的化合物4,反應(yīng)3小時(shí),再將2g鹽酸溶于20ml水中得到的稀溶液加入反應(yīng)瓶中,反應(yīng)0.5小時(shí),溶液中加入3g活性炭后震蕩3分鐘后過濾,濾液用乙酸乙酯萃取,得到的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后過濾,濾液減壓蒸餾得到的固體為目標(biāo)產(chǎn)物,重量為15.2g,收率為100%。

總產(chǎn)率為:53%。

實(shí)施例3

1)將15g2-溴-2-甲基丙酸加入20g二氯亞砜中,常溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)后,升溫至80攝氏度回流2小時(shí),減壓蒸餾得到化合物1,重量為16.7g,收率為100%。

2)稱取14.3g原料2乙基苯加入反應(yīng)瓶,再加入溶劑100ml乙腈,冷凍水降溫至-5攝氏度以下,將步驟1)所得的化合物1溶于50ml乙腈,緩慢滴加入反應(yīng)瓶后,再分批加入18g無水三三氯化鋁,保持溫度并攪拌反應(yīng)10小時(shí),然后加入100ml20%鹽酸溶液,攪拌0.5小時(shí),靜置分層,將有機(jī)層先用10%的碳酸鈉溶液洗至中性,再用水洗滌兩次,減壓蒸餾得到化合物2,重量為22.1g,收率為96%。

3)用200ml正己烷作溶劑,加入步驟2)所得化合物2,三甲氧基甲烷14g,氯化鋅1g,加熱回流反應(yīng)6小時(shí),等溫度將至室溫后過濾,濾液用5%碳酸氫鈉洗滌至ph為7,再用水洗滌兩次,有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液降壓蒸餾至干燥,得到化合物3,重量為14.1g,收率為79%。

4)將步驟3)所得的化合物3溶于200ml乙酸乙酯,緩慢加入碘9.3g,攪拌,緩慢滴加6.4g碘酸作為氧化劑,反應(yīng)8小時(shí),再用5%亞硫酸鈉溶液洗滌至ph為7,水洗兩次,用無水硫酸鈉干燥過濾,濾液減壓蒸餾,再用乙醇與正己烷進(jìn)行重結(jié)晶,得到的固體為化合物4,重量為19.1g,收率為84%。

5)將2.3g氫氧化鈉溶于100ml水中,水浴保持溫度不超過20攝氏度,攪拌下緩慢加入步驟4)所得的化合物4,反應(yīng)3小時(shí),再將2.1g鹽酸溶于20ml水中得到的稀溶液加入反應(yīng)瓶中,反應(yīng)0.5小時(shí),溶液中加入3g活性炭后震蕩3分鐘后過濾,濾液用乙酸乙酯萃取,得到的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后過濾,濾液減壓蒸餾得到的固體為產(chǎn)物,重量為18.8g,收率為99%。

總產(chǎn)率為:66%。

實(shí)施例4

將步驟5)得到的目標(biāo)產(chǎn)物用體積比為1:1的丙酮-正己烷進(jìn)行溶解,攪拌30分鐘后于0-8攝氏度靜置冷藏,析出晶體后過濾,干燥,得到的晶型為b,對晶體b進(jìn)行xrd衍射分析晶型(所使用的儀器型號為理學(xué)d/max-3c),得到結(jié)果為圖2所示,該粉末的x-射線衍射光譜在11.5、13.2、17.5、18.1、20.0、20.4、21.1、22.0、22.5、24.9、26.3、26.5、29.1、29.5、30.1、31.6、31.8、33.2、35.1、37.5、39.3、40.2、44.8、48.5處有峰。

實(shí)施例5

將步驟5)得到的目標(biāo)產(chǎn)物用乙酸乙酯進(jìn)行溶解,攪拌30分鐘后于0-8攝氏度靜置冷藏,析出晶體后過濾,干燥,對晶體c進(jìn)行xrd衍射分析晶型(所使用的儀器型號為理學(xué)d/max-3c),得到結(jié)果為圖3所示,該粉末的x-射線衍射光譜在11.5、13.2、17.5、18.1、20.0、21.1、22.5、24.9、26.3、26.5、29.1、29.5、31.6、33.2、35.1、37.5、39.3、40.2、48.5處有峰。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已,并不用以限制本發(fā)明,凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi),所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等。

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