本發(fā)明屬于藥物合成
技術領域：
，特別涉及一種他達拉非的制備方法。
背景技術：
：他達拉非是一種磷酸二酯酶v型(pde5)抑制劑，當性刺激導致局部釋放一氧化氮，pde5受到他達拉非抑制，使陰莖海綿體內環(huán)磷酸鳥苷水平提高，這導致平滑肌松弛，血液流入陰莖組織，產生勃起。該化合物由葛蘭素史克公司最初研發(fā)，并隨后轉讓給icos公司，后由icos和禮來聯(lián)合開發(fā)。2003年經fda批準，他達拉非作為治療男性勃起功能障礙的藥物在美國上市。2014年初，該藥物被美國fda批準新適應癥用于治療良性前列腺增生，未來市場容量更加廣闊。他達拉非(tadalafil)化學名為(6r-12ar)-6-(1,3-苯并二惡茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氫化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，結構式如下：美國專利us5859006報道的合成路線，該路線是以色氨酸甲酯和胡椒醛為原料，以二氯甲烷為溶劑，在三氟乙酸的催化下發(fā)生p-s反應(pictet-spengler)反應，通過柱層析分離得到順式咔啉中間體再與氯乙酰氯反應合成?；镏虚g體；最后再與甲胺反應得到他達拉非。revell等人報道將d-色氨酸甲酯鹽酸鹽與胡椒醛反應生成亞胺后，接著用fmoc-sar-cl促進亞胺分子關環(huán)，柱層析分離中間體后與甲胺反應生成他達拉非，脫去保護基得他達拉非，總收率為28％。由此可見，合成他達拉非的現(xiàn)有技術主要是以d-色氨酸甲酯鹽酸鹽和胡椒醛為起始原料，經縮合環(huán)化、?；方猸h(huán)合合成的路線，通過不對稱合成構建β-四氫咔啉環(huán)是整個合成路線的關鍵，一方面，pictet-spengler(縮合環(huán)合)反應是構建β-四氫咔啉環(huán)最有效且常用的手段，但此反應易導致順式和反式異構體的產生，通常需要通過柱層析分離或者重結晶等繁瑣處理來得到高純度的順式咔啉中間體，另一方面，重要原料胡椒醛屬于受《危險化學品安全管理條例》、《易制毒化學品管理條例》管制的化學品。因此，探究一條高選擇性合成他達拉非中間體順式咔啉的制備方法，尋找一種替代管制起始原料用于他達拉非的合成對工業(yè)化生產至關重要。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明目的在于針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種新的他達拉非的制備方法，該制備方法避免了管制藥品胡椒醛的使用，通過不對稱還原反應獲得了高純度的順式咔啉中間體，反應過程操作簡單，總收率及純度較高，適合工業(yè)化生產。本發(fā)明合成路線如下：一種他達拉非的制備方法，所制備的方法包括如下步驟：a、起始原料d-色氨酸甲酯鹽酸鹽在堿性條件下，與草酰氯反應制得化合物ⅲ；b、化合物ⅲ在路易斯酸條件下環(huán)合，制得化合物ⅳ；c、化合物ⅳ先與化合物ⅴ經格氏反應、所得產物在氫氣環(huán)境和手性金屬絡合物催化劑條件下進行不對稱還原反應制得化合物ⅵ；d、化合物ⅵ與氯乙酰氯反應制得化合物ⅶ；e、化合物ⅶ與甲胺反應制得他達拉非(ⅰ)。作為優(yōu)選地，步驟a堿為吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、n-甲基嗎啉中任一種；反應溶劑為乙酸乙酯或二氯甲烷；d-色氨酸甲酯鹽酸鹽、草酰氯與堿摩爾比為1:0.9～1:2～3。作為優(yōu)選地，步驟b中路易斯酸為三氯化鋁、三氯化鐵、二氯化鋅、多聚磷酸(ppa)或三氟甲磺酸。作為優(yōu)選地，步驟c中，化合物ⅳ與化合物ⅴ摩爾比為1:1～3；反應溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷或四氫呋喃；化合物ⅳ與ru(r-binap)(o2cch3)2摩爾比為1:0.01。相比于現(xiàn)有技術，本發(fā)明的有益效果在于：(1)本發(fā)明采用化合物ⅴ替代胡椒醛，避免了國家管制藥物的使用，便于原料的采購。(2)本發(fā)明的制備方法中使用含有r-配體手性金屬絡合物催化劑進行不對稱還原反應，可以高選擇性地得到r-構型中間體ⅵ，反應時間短，產物的ee值﹥99％，同時申請人采用含有s-配體、消旋配體手性金屬絡合物催化劑分別做了對比性試驗，試驗結果表明，在s-配體存在下所得的產物以s-構型為主，消旋配體存在條件下，所得產物r與s的ee值接近1:1，這說明配體的r或s空間結構影響產物的r或s構型。(3)整體路線較為簡單，工藝穩(wěn)定，后處理簡單，總收率較高，適合工業(yè)化放大生產。具體實施方式下面通過具體實施例對本發(fā)明的
發(fā)明內容作進一步詳細的說明，但并不因此而限定本發(fā)明的內容?；衔铫⒖嘉墨I《精細化工》2010，27(12)，1210～1212.的制備方法，手性金屬絡合物催化劑ru(r-binap)(o2cch3)2、ru(s-binap)(o2cch3)2、ru(binap)(o2cch3)2參考文獻ep272787中的方法制備。本文中使用的縮寫字母具有本領域中常規(guī)的定義，例如：r-binap：r-(+)-1,1'-聯(lián)萘-2,2'-雙二苯膦s-binap：s-(+)-1,1'-聯(lián)萘-2,2'-雙二苯膦binap：(±)-2,2'-雙-(二苯膦基)-1,1'-聯(lián)萘ru：釕實施例1化合物ⅲ的制備于反應容器中依次加入d-色氨酸甲酯鹽酸鹽25.47g，15.82g吡啶，200ml乙酸乙酯，攪拌溶解，冰浴保持溫度在0～5℃，緩慢滴加含11.42g草酰氯的乙酸乙酯溶液20ml，攪拌反應2h結束，反應結束后用蒸餾水洗滌3次(200ml×3)，加入硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑，用95％乙醇結晶得到化合物ⅲ21.44g，收率82％，純度99.90％。實施例2化合物ⅲ的制備于反應容器中依次加入d-色氨酸甲酯鹽酸鹽25.47g，4-二甲氨基吡啶36.65g，200ml二氯甲烷，攪拌溶解，冰浴保持溫度在0～5℃，緩慢滴加含11.42g草酰氯的二氯甲烷溶液20ml，攪拌反應2h結束，反應結束后用蒸餾水洗滌3次(200ml×3)，加入硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑，用95％乙醇結晶得到化合物ⅲ21.96g，收率84％，純度99.93％。實施例3化合物ⅲ的制備于反應容器中依次加入d-色氨酸甲酯鹽酸鹽25.47g，n-甲基嗎啉30.35g，200ml乙酸乙酯，攪拌溶解，冰浴保持溫度在0～5℃，緩慢滴加含11.42g草酰氯的乙酸乙酯溶液20ml，攪拌反應2h結束，反應結束后用蒸餾水洗滌3次(200ml×3)，加入硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑，用95％乙醇結晶得到化合物ⅲ25.26g，收率87％，純度99.96％。實施例4化合物ⅳ的制備在250ml反應瓶中，加入多聚磷酸(200ml)，加熱反應到80℃，然后在劇烈攪拌下，緩慢加入21.44g化合物ⅲ反應液變?yōu)槌赛S色，繼續(xù)攪拌反應2h。將反應液冷卻至0℃，加入去離子水(200ml)，攪拌30min。用乙醚萃取(200ml×3)，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，最后用乙醇重結晶得到化合物ⅳ16.25g，產率81％，純度90.10％。實施例5化合物ⅳ的制備在250ml反應瓶中，加入21.96g化合物ⅲ，三氟甲磺酸(500ml)，室溫攪拌，3h反應完畢，減壓蒸餾出大部分三氟甲磺酸，剩余約3.0ml稠狀液體，加入少量水，過濾，固體用飽和碳酸鈉溶液洗滌3次，水洗1次，干燥得到固體粉末15.92g，產率85％，純度99.11％。實施例6化合物ⅳ的制備在250ml反應瓶中，加入25.26g化合物ⅲ，無水三氯化鋁34.80g，二氯甲烷200ml，攪拌均勻。在50℃條件下攪拌12h，反應完畢，將反應液倒入稀醋酸的冰水溶液中猝滅，分出有機相，用三氯甲烷萃取水相至無顯色點，合并有機相，水洗，旋除溶劑，乙醇重結晶得純品16.33g，產率76％，純度98.88％。實施例7化合物ⅵ的制備向反應瓶依次加入16.25g化合物ⅳ，13.44g化合物ⅴ，250ml乙酸乙酯，30℃攪拌5h，所得產物加入氫化反應釜，再加入0.837g手性金屬絡合物催化劑ru(r-binap)(o2cch3)2及500ml無水甲醇，反應體系用氮氣置換5次，再用氫氣置換3次，氫氣加壓至3mpa，體系升溫至75℃～80℃攪拌6h時，hplc監(jiān)控反應至原料低于3％(歸一化法)，停止加熱，體系冷卻至室溫，料液活性炭脫色10min，抽濾，濾液濃縮至干，得到化合物ⅵ15.84g，產率75％，純度99.23％，ee值﹥99％。實施例8化合物ⅵ的制備向反應瓶依次加入15.92g化合物ⅳ，43.67g化合物ⅴ，250ml二氯甲烷，30℃攪拌5h，所得產物加入氫化反應釜，再加入0.837g手性金屬絡合物催化劑ru(r-binap)(o2cch3)2及500ml無水甲醇，反應體系用氮氣置換5次，再用氫氣置換3次，氫氣加壓至3mpa，體系升溫至75℃～80℃攪拌6h時，hplc監(jiān)控反應至原料低于3％(歸一化法)，停止加熱，體系冷卻至室溫，料液活性炭脫色10min，抽濾，濾液濃縮至干，得到化合物ⅵ16.04g，產率70％，純度99.10％，ee值﹥99％。對比試驗：參考實施例8的制備方法，保持其它反應條件不變，僅替換手性金屬絡合物催化劑，所得到的產率及ee值結果見下表。手性金屬絡合物催化劑產率(％)純度(％)ee值(％)ru(s-binap)(o2cch3)269％98.86％88％(s)ru(binap)(o2cch3)272％99.18％56％(r)實施例9化合物ⅶ的制備于反應容器中加入化合物ⅵ16.04g，7.36gnaoh，二氯甲烷300ml，攪拌溶解，冰浴保持溫度在0～5℃，滴加含氯乙酰氯5.20g的二氯甲烷溶液20ml，攪拌反應2h結束，反應液用純化水洗滌3次(150ml×3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除二氯甲烷得到化合物ⅶ15.38g，產率78％，純度99.36％。實施例10他達拉非(ⅰ)的制備在反應瓶中加入化合物ⅶ15.38g，室溫下加入250ml乙醇，攪拌下加入6.0當量40％的甲胺的水溶液，加熱40℃反應4小時，冷卻，減壓抽濾，用50ml乙醇洗滌，烘箱干燥，得到他達拉非(ⅰ)14.57g，產率95％，純度99.96％。當前第1頁12