一種合成1?二氟甲基咪唑及其衍生物的方法與流程

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導(dǎo)航： X技術(shù)> 最新專利>有機(jī)化合物處理,合成應(yīng)用技術(shù)

本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及1-二氟甲基咪唑及其衍生物的制備方法。

背景技術(shù)：

咪唑及其衍生物是一些具有生物活性化合物的重要結(jié)構(gòu)單元，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥，材料學(xué)和催化反應(yīng)中，此外，它們還可以被用來(lái)制備N-雜環(huán)卡賓前體。N-雜環(huán)卡賓作為一種常用的金屬配體和有機(jī)小分子催化劑，已經(jīng)得到了科研工作者的廣泛關(guān)注。隨著含氟有機(jī)合成方法的發(fā)展，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)對(duì)有機(jī)化合物進(jìn)行選擇性的氟化和氟烷基化，能夠明顯的改變其電子和結(jié)構(gòu)特性。其中，含二氟甲基的化合物由于其在藥物、農(nóng)藥、化學(xué)試劑以及材料學(xué)中的潛在應(yīng)用，已經(jīng)引起人們廣泛的關(guān)注。尤其在藥物方面，二氟甲基的引入能夠明顯提高藥物的膜通透性，生物利用率，以及增加其新陳代謝的穩(wěn)定性。常見(jiàn)的藥品如依洛尼塞，加雷沙星，常見(jiàn)的農(nóng)藥如甲磺草胺和唑草酮。因此在咪唑及其衍生物的氮上引入二氟甲基基團(tuán)，具有重要的理論和實(shí)際意義。關(guān)于1-二氟甲基咪唑及其衍生物的合成方法的研究也吸引了許多有機(jī)合成工作者的廣泛關(guān)注。

目前，通過(guò)二氟化試劑形成二氟卡賓來(lái)合成二氟甲醚化合物是構(gòu)建二氟甲醚化合物的重要途徑之一。Lyga等以二氟氯甲烷為二氟卡賓試劑，以四氫呋喃作為溶劑，在氫化鈉作為堿的條件下，得到N-二氟甲醚化合物；胡金波等以二氟氯甲基芳基酮和二氟氯甲基芳基砜作為二氟卡賓試劑，以乙腈為溶劑，在氫氧化鉀存在的條件下，得到相應(yīng)的二氟甲氧基化合物和N-二氟甲基化合物；并于2013年發(fā)現(xiàn)以溴代二氟甲基三甲基硅烷作為二氟卡賓來(lái)源，在堿性條件下，可以與O-,S-,N-,P-親核物質(zhì)生成相應(yīng)的二氟甲醚化合物；Prakash等以咪唑和苯并咪唑?yàn)樵?，用三氟甲基三甲基硅烷試劑，在中性條件下生成二氟甲醚化合物。然而，由于這些方法中常用的二氟氯甲烷會(huì)消耗臭氧，而其它的二氟卡賓試劑需要制備且價(jià)格昂貴，考慮到環(huán)境保護(hù)和放大生產(chǎn)的可行性，因此，急需尋找一種新的且價(jià)格低廉的二氟卡賓試劑用于合成1-二氟甲基咪唑及其衍生物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種采用廉價(jià)的二氟卡賓試劑合成1-二氟甲基咪唑及其衍生物的方法。

本發(fā)明的目的實(shí)現(xiàn)途徑為：一種1-二氟甲基咪唑及其衍生物的合成方法，將二氟溴乙酸乙酯、底物咪唑及其衍生物和堿溶解于反應(yīng)溶劑中，并加熱攪拌混合液使之發(fā)生二氟甲醚化反應(yīng)，其中底物為如下任意結(jié)構(gòu)化合物之一：

上述步驟中，堿采用氫氧化鉀，其用量為底物咪唑及其衍生物的0.5-1.5當(dāng)量。

上述步驟中，反應(yīng)溶劑為乙醇、DMF、乙腈和二氧六環(huán)中任意一種。

上述步驟中，反應(yīng)溫度為50℃-60℃。

上述步驟中，二氟溴乙酸乙酯與底物咪唑及其衍生物的摩爾比為1-2:1。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)有：

1.二氟溴乙酸乙酯作為二氟甲基化試劑，與傳統(tǒng)方法中的二氟氯甲烷相比，無(wú)需消耗臭氧，綠色環(huán)保。

2.二氟溴乙酸乙酯作為二氟甲基化試劑，易于購(gòu)買、價(jià)格低廉。

3.氫氧化鉀作為堿的用量大幅度縮減。

4.整個(gè)反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)單。

5.本反應(yīng)無(wú)需過(guò)渡金屬作為催化劑，使其對(duì)環(huán)境的危害降到最低。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

向25mL耐壓瓶中依次加入苯并咪唑(0.5mmol)，二氟溴乙酸乙酯(0.6mmol)，氫氧化鉀(0.5mmol)，乙腈(1ml)，密封耐壓瓶，將其放入預(yù)先加熱到60℃的油浴中反應(yīng)6h。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫。向反應(yīng)液中加入30mL水，再用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑作洗脫液經(jīng)過(guò)柱層析得到目標(biāo)化合物，得率為94％。

實(shí)施例2

向25mL耐壓瓶中依次加入5,6-二甲基苯并咪唑(0.5mmol)，二氟溴乙酸乙酯(0.6mmol)，氫氧化鉀(0.5mmol)，乙腈(1ml)，密封耐壓瓶，將其放入預(yù)先加熱到60℃的油浴中反應(yīng)6h。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫。向反應(yīng)液中加入30mL水，再用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑作洗脫液經(jīng)過(guò)柱層析得到目標(biāo)化合物，得率為87％。

將其中的苯并咪唑替換成5-硝基苯并咪唑，產(chǎn)率為79％。將其中的苯并咪唑替換成2-苯基苯并咪唑，產(chǎn)率為93％。將其中的苯并咪唑替換成咪唑，產(chǎn)率為76％。將其中的苯并咪唑替換成2-甲基咪唑，產(chǎn)率為92％。將其中的苯并咪唑替換成2-乙基咪唑，產(chǎn)率為94％。

實(shí)施例3