本發(fā)明涉及一類磷酸二酯酶9型抑制劑，具體涉及一類新型的n-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮類化合物的合成及應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：環(huán)腺苷酸和環(huán)鳥苷酸（camp/cgmp）是細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使，參與調(diào)節(jié)體內(nèi)多種生理過程，如肌和平滑肌的收縮，血小板凝聚，細(xì)胞凋亡和生長控制等。磷酸二酯酶（pdes）是體內(nèi)唯一能降解camp和cgmp的一類超級(jí)酶家族，在細(xì)胞活動(dòng)中起著重要的作用。pde9a是迄今為止報(bào)道的對(duì)cgmp特異性最高的pde。pde9a選擇性抑制劑在治療胰島素抵抗綜合癥、心血管疾病、1型和2型糖尿病、衰老以及神經(jīng)退行性等疾病方面，具有很大的潛在價(jià)值。拜耳bay73-6691是第一個(gè)報(bào)道的pde9中等選擇性抑制劑，目前正在臨床前研究階段。研究顯示它能夠增強(qiáng)嚙齒動(dòng)物的學(xué)習(xí)和記憶能力。海馬突觸傳遞長時(shí)程增強(qiáng)(long-termpotentiation,ltp)是公認(rèn)的學(xué)習(xí)記憶形成模型。早期ltp不依賴新的蛋白合成，主要和短期記憶有關(guān)；后期ltp依賴新的蛋白合成，是持久記憶的主要機(jī)制。近期研究證明，目前常用的ache抑制劑多奈哌齊只能增強(qiáng)早期ltp，而pde9抑制劑bay73-6691則能使早期ltp及后期ltp都增強(qiáng)，甚至可使早期ltp轉(zhuǎn)為后期ltp（molecularneurobiology,2010,41(2-3):129-137.），這表明，pde9抑制劑能更有效持久地增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶，比ache抑制劑有更好的治療ad的前景。此外，輝瑞公司pde9抑制劑pf-04447943已經(jīng)完成ii期臨床試驗(yàn)，正在評(píng)估臨床效果，其臨床適應(yīng)癥為ad。因此，pde9已經(jīng)成為治療ad的一個(gè)潛在的重要靶點(diǎn)，具有良好的前景。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種結(jié)構(gòu)新穎的n-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮類化合物，而且該類化合物對(duì)磷酸二酯酶9型具有良好的抑制作用，同時(shí)具備抗氧化活性。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：一種n-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮類化合物，具有式1所示結(jié)構(gòu)：式1其中，r為環(huán)狀或非環(huán)狀的脂肪烷基、雜環(huán)基、含?；鶊F(tuán)、含羥基基團(tuán)、含巰基基團(tuán)；r1為甲氧基、鹵素、三氟甲基、乙氧基、乙?；?、氰基、硝基、n,n-二甲基、氯甲基、芐氧基、取代或非取代氨基、取代胍基、取代或非取代磷酸基、取代或非取代磺酸基、長鏈脂肪烷基、長鏈脂肪胺基；當(dāng)r為環(huán)戊基時(shí)，r1不是取代或非取代氨基。優(yōu)選地，r為環(huán)狀或非環(huán)狀的脂肪烷基、雜環(huán)基；r1為末端芳環(huán)或雜環(huán)取代的長鏈脂肪烷基、末端芳環(huán)或雜環(huán)取代的長鏈脂肪胺基。優(yōu)選地，r1為末端被雜環(huán)取代的長鏈脂肪烷基或長鏈脂肪胺基；所述雜環(huán)為含取代基團(tuán)的吲哚、含取代基團(tuán)的吲唑、含取代基團(tuán)的苯并咪唑、含取代基團(tuán)的苯并噻唑中的一種。更優(yōu)選地，r1為末端被雜環(huán)取代的長鏈脂肪胺基。優(yōu)選地，r為環(huán)戊基或四氫呋喃基，更優(yōu)選地，r為環(huán)戊基。所述的n-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮類化合物，優(yōu)選地，具有式2,3所示結(jié)構(gòu)：式2式3其中r’是含取代基團(tuán)的吲哚、含取代基團(tuán)的吲唑、含取代基團(tuán)的苯并咪唑、含取代基團(tuán)的苯并噻唑中的一種；優(yōu)選地，r’是含取代基團(tuán)的吲哚、含取代基團(tuán)的吲唑中的一種。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：本發(fā)明一種n-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮類化合物，結(jié)構(gòu)新穎，而且該類化合物對(duì)磷酸二酯酶9型具有良好的抑制作用，同時(shí)具備抗氧化活性。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步解釋說明，其描述較為具體和詳細(xì)，但并不能因此而理解為對(duì)本發(fā)明范圍的限制，但凡采用等同替換或等效變換的形式所獲得的技術(shù)方案，均應(yīng)包括在本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。以下實(shí)施例和對(duì)比例中，所用原料均為市售商品。實(shí)施例1中間體m-1的合成m-1結(jié)構(gòu)式將2,4,6-三氯吡啶甲醛（424mg，2.0mmol）,異戊基肼鹽酸鹽（300mg，2.2mmol），三乙胺（404mg，4.0mmol）溶于乙醇（40ml）中。混合物在-78°c反應(yīng)2小時(shí)后，升到室溫并繼續(xù)反應(yīng)8小時(shí)。旋干溶劑，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，過柱純化得白色固體（373mg，73%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.14(s,1h),5.36-5.26(m,1h),2.25-2.07(m,4h),2.05-1.94(m,2h),1.82-1.71(m,2h)。化合物m-2的合成m-2結(jié)構(gòu)式將中間體m-1（257mg,1mmol）加入到20ml1mol/lnaoh水溶液中，混合物在60攝氏度條件下攪拌一小時(shí)。反應(yīng)完畢后，用冰醋酸調(diào)節(jié)ph為5-6，析出白色固體，抽濾，水洗，干燥，得白色固體（410mg，80%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(s,1h),5.15(p,j=7.5hz,1h),2.20-2.04(m,4h),2.02-1.91(m,2h),1.72(ddd,j=11.2,7.8,3.2hz,2h)。實(shí)施例2中間體m-3的合成m-3結(jié)構(gòu)式合成方法如實(shí)施例1中間體m-1，2,4,6-三氯吡啶甲醛（424mg，2.0mmol）,四氫吡喃-4-肼鹽酸鹽（334mg，2.2mmol），三乙胺（404mg，4.0mmol），過柱純化得白色固體（180mg,66%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.16(s,1h),5.14-4.89(m,1h),4.16(dd,j=11.5,4.6hz,2h),3.63(td,j=12.1,2.0hz,2h),2.48-2.25(m,2h),1.98-1.93(m,2h)。化合物m-4的合成m-4結(jié)構(gòu)式合成方法如實(shí)施例2化合物m-2，中間體m-1（273mg,1mmol）加入到20ml1mol/lnaoh,抽濾，水洗，干燥，得白色固體（209mg,82%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.13(s,1h),4.89-4.83(m,1h),4.19-4.15(m,2h),3.66-3.59(m,2h),2.44-2.34(m,2h),1.99-1.92(m,2h)。實(shí)施例3中間體m-5的合成m-5結(jié)構(gòu)式將異戊基肼鹽酸鹽（300mg，2.2mmol）溶于2ml乙醇中，0oc下緩慢加入三乙胺（707mg，7mmol），反應(yīng)2h后向混合物中滴加乙氧基亞甲基丙二腈（244mg，2mmol）的乙醇溶液，室溫下反應(yīng)3h后，繼續(xù)回流加熱3h。監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系中緩慢滴加水直至出現(xiàn)棕色固體，抽濾后水洗三次，乙醚：正己烷（1:1）洗三次，得棕色固體（299mg,85%）。中間體m-6的合成m-6結(jié)構(gòu)式將中間體m-5（352mg，2mmol）溶于10ml乙醇中，加入過氧化氫溶液（1ml）及氨水（3ml）溶液，室溫下反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和硫代硫酸鈉，旋蒸除去乙醇后出現(xiàn)橙色固體，真空抽濾，水洗三次，得白色固體（333mg，86%）。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.63(s,1h),7.16(brs,1h),6.62(brs,1h),6.13(m,1h),4.57-4.45(m,1h),3.39(s,1h),2.00-1.87(m,2h),1.87-1.72(m,4h),1.63-1.50(m,2h)。13cnmr(101mhz,dmso)δ165.73(d,j=0.8hz),148.24(t,j=4.9hz),136.27,96.17(d,j=2.9hz),55.30(d,j=1.5hz),30.65,23.48。中間體m-7的合成m-7結(jié)構(gòu)式將中間體m-6（194mg，1mmol），（r）-乙基-2-（芐氧基羰基）氨基丙酸（1.0g，4mmol）溶于無水四氫呋喃中，加入60%氫化鈉（160mg，4mmol），室溫下過夜。反應(yīng)結(jié)束后，加水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取三次，過硅膠柱純化，得微黃色油狀液體（160mg，42%）。中間體m-8的合成m-8結(jié)構(gòu)式將化合物m-7（381mg，1mmol）溶于適量甲醇中，加入10%鈀碳催化劑（38mg，10%），氫氣條件下反應(yīng)48h。反應(yīng)結(jié)束后，抽濾除去鈀碳，旋蒸溶劑，過柱純化得白色固體（128mg，52%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(s,1h),5.22-5.08(m,1h),4.12(q,j=6.8hz,1h),2.20-2.03(m,4h),2.01-1.91(m,2h),1.76-1.67(m,2h),1.53(d,j=6.9hz,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ162.65,158.53,152.48,134.49,104.72,57.81,49.70,32.44,32.32,24.75,23.15。化合物lwxn-1的合成lwxn-1結(jié)構(gòu)式將實(shí)施例1中化合物m-2（48mg,0.20mmol）溶于異丙醇（3ml）中，加入5-羥基色胺鹽酸鹽（51mg,0.24mmol），三乙胺（40mg,0.40mmol），90°c回流過夜。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，減壓旋蒸除去溶劑，過柱純化得白色固體（51mg,67.4%）。1hnmr(400mhz,meod)δ7.79(s,1h),7.16(d,j=8.6hz,1h),7.03(s,1h),7.00(d,j=2.1hz,1h),6.67(dd,j=8.6,2.2hz,1h),5.05(m,1h),3.71(t,j=6.9hz,2h),3.00(t,j=6.9hz,2h),2.10(m,2h),2.00(m,2h),1.93(m,2h),1.72(m,2h).13cnmr(101mhz,meod)δ160.01,154.46,153.28,149.81,133.93,131.80,128.10,123.09,111.28,111.00,110.79,102.23,99.40,57.38,41.04,31.41,24.89,24.29。hrms(esi-tof)m/z[m+h]+calcdforc20h22n6o2379.1877,found379.1884。實(shí)施例4化合物lwxn-2的合成lwxn-2結(jié)構(gòu)式合成方法如實(shí)施例3化合物lwxn-1，化合物m-2（48mg,0.20mmol），異丙醇（3ml），5-甲氧基-2-甲基色胺（49mg,0.24mmol），三乙胺（40mg,0.40mmol），過柱純化得白色固體（53mg,66%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.70(s,1h),8.09(s,1h),7.67(s,1h),7.15(d,j=8.8hz,1h),7.10(d,j=2.1hz,1h),7.05(d,j=1.6hz,1h),6.79(dd,j=8.7,2.3hz,1h),6.27(d,j=7.6hz,1h),5.10(dd,j=15.0,7.5hz,1h),4.56(dt,j=13.1,6.6hz,1h),3.81(s,3h),3.06(qd,j=14.4,6.0hz,2h),2.12(m,3h),2.00(m,3h),1.74(m,2h),1.33(d,j=6.6hz,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ160.29,154.66,153.89,152.40,133.94,131.49,128.32,123.85,111.70,111.65,111.58,101.44,99.64,57.43,55.91,46.94,32.07,31.95,24.86,20.34。hrms(esi-tof)m/z[m+h]+calcdforc22h26n6o2407.2190,found407.2197。實(shí)施例5化合物lwxn-3的合成lwxn-3結(jié)構(gòu)式合成方法如實(shí)施例3化合物lwxn-1，化合物m-2（48mg,0.20mmol），異丙醇（3ml），4-（1h-吲哚-3-基）丁烷-2-胺（47mg,0.24mmol），三乙胺（40mg,0.4mmol），過柱純化得白色固體（40mg,50%）。1hnmr(400mhz,meod)δ7.80(s,1h),7.49(d,j=7.9hz,1h),7.32(d,j=8.1hz,1h),7.06(t,j=7.2hz,1h),7.02(s,1h),6.93(t,j=7.2hz,1h),4.93(m,1h),4.17(dd,j=13.3,6.6hz,1h),2.87(t,j=7.5hz,2h),1.99(dt,j=20.7,7.1hz,6h),1.90(m,2h),1.68(m,2h),1.30(d,j=6.5hz,3h)。13cnmr(101mhz,meod)δ159.98,154.39,152.68,136.79,133.87,127.32,121.39,120.78,117.95,117.84,114.29,110.79,99.41,57.62,46.36,36.87,31.35,31.26,24.30,21.33,19.48。hrms(esi-tof)m/z[m+h]+calcdforc22h26n6o391.2241,found391.2248。實(shí)施例6化合物lwxn-4的合成lwxn-4結(jié)構(gòu)式合成方法如實(shí)施例3化合物lwxn-1，化合物m-2（48mg,0.20mmol），異丙醇（3ml），2-甲基色胺（43mg,0.24mmol），三乙胺（40mg,0.4mmol），過柱純化得白色固體（40mg,52.0%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(s,1h),7.77(d,j=9.6hz,2h),7.32(d,j=8.1hz,1h),7.17(t,j=7.4hz,1h),7.10(m,2h),5.90(d,j=7.5hz,1h),5.11(m,1h),4.51(m,1h),3.21(dd,j=13.9,4.8hz,1h),2.93(dd,j=14.1,7.5hz,1h),2.12(m,4h),1.97(dt,j=12.7,7.4hz,2h),1.74(m,2h),1.30(d,j=6.5hz,3h)。13cnmr(101mhz,acetone)δ157.95,154.18,152.75,136.83,133.73,128.04,123.43,121.25,118.72,118.46,111.57,111.36,100.08,57.09,47.18,31.97,31.80,31.78,24.49,24.48,19.37.hrms(esi-tof)m/z[m+h]+calcdforc21h24n6o377.2084,found377.2074。實(shí)施例7化合物lwxn-5的合成lwxn-5結(jié)構(gòu)式合成方法如實(shí)施例3化合物lwxn-1，化合物m-2（48mg,0.20mmol），異丙醇（3ml），1-（1h-吲唑-3-基）丙烷-2-胺（42mg,0.36mmol），三乙胺（40mg,0.4mmol），過柱純化得白色固體（45mg,60%）。1hnmr(400mhz,meod)δ7.82(d,j=8.1hz,1h),7.76(s,1h),7.45(d,j=8.4hz,1h),7.35(t,j=7.5hz,1h),7.10(t,j=7.4hz,1h),4.90(m,1h),4.61(dd,j=13.0,6.5hz,1h),3.29(d,j=6.2hz,1h),3.22(m,1h),2.01(m,4h),1.92(m,2h),1.69(m,2h),1.29(d,j=6.6hz,3h)。13cnmr(101mhz,meod)δ159.84,154.20,152.57,142.99,141.20,133.91,126.46,122.14,119.83,119.68,109.85,99.38,57.29,46.58,33.29,31.40,31.23,24.18,24.15,19.08。hrms(esi-tof)m/z[m+h]+calcdforc20h23n7o378.2037,found378.2026.實(shí)施例8化合物lwxn-6的合成lwxn-6結(jié)構(gòu)式合成方法如實(shí)施例3化合物lwxn-1，化合物m-2（48mg,0.20mmol），異丙醇（3ml），1-（5-甲氧基-1h-吲唑-3-基）丙烷-2-胺（48mg,0.36mmol），三乙胺（40mg,0.40mmol），過柱純化得白色固體（56mg,46%）。1hnmr(400mhz,meod)δ7.75(s,1h),7.33(dd,j=9.0,0.5hz,1h),7.07(d,j=2.0hz,1h),7.01(dd,j=9.0,2.3hz,1h),4.89(m,1h),4.59(dt,j=11.8,5.9hz,1h),3.74(s,3h),3.32(dd,j=15.1,5.0hz,1h),3.17(dd,j=14.2,6.4hz,1h),1.99(m,4h),1.91(ddd,j=11.4,5.8,3.4hz,2h),1.68(m,2h),1.32(d,j=6.7hz,3h)。13cnmr(101mhz,meod)δ159.75,154.46,154.22,152.52,142.10,137.08,133.83,122.53,118.53,110.79,99.39,99.04,57.36,54.69,46.51,32.77,31.43,31.24,24.21,24.18,19.20。hrms(esi-tof)m/z[m+h]+calcdforc21h25n7o2408.2142,found408.2132。實(shí)施例9化合物lwxn-7的合成lwxn-7結(jié)構(gòu)式合成方法如實(shí)施例3化合物lwxn-1，化合物m-2（48mg,0.2mmol），異丙醇（3ml），1-(二氫吲哚-3-基)丙烷-2-胺（42mg,0.55mmol），三乙胺（40mg,0.4mmol），過柱純化得白色固體（34mg,47%）。1hnmr(400mhz,meod)δ7.86(d,j=4.6hz,1h),7.23(dd,j=41.2,7.4hz,1h),7.05(t,j=7.4hz,1h),6.76(m,2h),5.07(m,1h),4.41(m,1h),3.72(dt,j=14.1,8.6hz,1h),3.42(dd,j=13.2,5.6hz,1h),3.29(ddd,j=8.9,7.0,3.7hz,1h),2.16(m,2h),2.09(m,2h),2.02(m,2h),1.78(m,2h),1.37(dd,j=12.8,6.6hz,3h)。13cnmr(101mhz,meod)δ162.35,156.85,156.81,155.27,155.16,153.70,153.65,136.44,136.42,135.57,135.47,129.63,129.56,126.18,125.67,121.29,121.11,112.73,112.67,101.97,101.88,60.10,59.80,55.84,55.68,47.68,47.38,43.99,43.71,41.80,41.64,33.96,33.95,33.84,33.70,26.82,26.80,26.74,26.71,22.58,22.43。hrms(esi-tof)m/z[m+h]+calcdforc21h26n6o379.2241,found379.2232。實(shí)施例10化合物lwxn-8的合成lwxn-8結(jié)構(gòu)式合成方法如實(shí)施例3化合物lwxn-1，6-氯-1-四氫吡喃基吡唑并[3,4-d]嘧啶酮（48mg,0.20mmol），異丙醇（3ml），5-甲氧基-2-甲基色胺（49mg,0.24mmol），三乙胺（40mg,0.40mmol），過柱純化得白色固體（42mg,50%）。1hnmr(400mhz,meod)δ7.77(s,1h),7.19(d,j=8.8hz,1h),7.04(d,j=2.1hz,2h),6.75(s,1h),4.60(m,1h),4.47(dd,j=12.9,6.4hz,1h),4.04(td,j=11.5,3.7hz,2h),3.74(s,3h),3.58(dd,j=12.1,1.8hz,2h),3.00(ddd,j=33.7,14.3,6.2hz,2h),2.21(m,2h),1.79(m,2h),1.28(d,j=6.7hz,3h)。13cnmr(101mhz,meod)δ160.47,154.24,153.50,152.82,134.05,132.01,128.26,123.79,111.41,110.67,110.61,100.58,99.99,66.62,66.60,54.85,53.12,31.56,31.53,19.10。hrms(esi-tof)m/z[m+h]+calcdforc22h26n6o3423.2139,found423.2147。實(shí)施例11化合物lwxn-9的合成lwxn-9結(jié)構(gòu)式將中間體m-8（48mg,0.20mmol），5-甲氧基吲哚-3-甲醛（32mg,0.20mmol），無水醋酸鈉（44mg,0.54mmol）溶于異丙醇（5ml）中，加入氰基硼氫化鈉（23mg,0.36mmol）后于室溫下攪拌16h。減壓旋蒸除去溶劑，用乙酸乙酯溶解殘余物，依次用飽和的碳酸氫鈉溶液、飽和的氯化鈉溶液洗滌三次，無水硫酸鈉干燥，過柱純化得白色固體（47mg,63%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.20(s,1h),8.05(s,1h),8.01(s,1h),7.26(d,j=8.5hz,1h),7.13(s,1h),7.06(s,1h),6.88(d,j=8.8hz,1h),5.17(p,j=7.4hz,1h),3.92(m,6h),2.11(td,j=13.0,6.5hz,4h),1.97(m,2h),1.73(m,2h),1.44(m,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ161.89,157.90,154.44,152.52,134.61,131.45,127.07,123.62,113.43,112.81,112.13,105.07,100.20,57.75,56.40,55.99,43.54,32.47,32.41,24.77,21.70。hrms(esi-tof)m/z[m+h]+calcdforc22h26n6o2407.2190,found407.2180。實(shí)施例12化合物lwxn-10的合成lwxn-10結(jié)構(gòu)式合成方法如實(shí)施例11化合物lwxn-9，中間體m-8（48mg,0.20mmol），5-氟吲哚-3-甲醛（31mg,0.2mmol），無水醋酸鈉（44mg,0.54mmol），異丙醇（3ml），氰基硼氫化鈉（23mg,0.36mmol），分離純化得白色產(chǎn)物（39mg，49%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.13(s,1h),8.16(s,1h),8.04(s,1h),7.29(d,j=4.5hz,1h),7.25(d,j=2.2hz,1h),7.20(d,j=1.9hz,1h),6.95(td,j=9.0,2.4hz,1h),5.17(m,1h),3.91(m,3h),2.12(m,4h),1.98(m,2h),1.72(m,2h),1.44(m,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ161.78,158.11,152.41,134.51,132.80,124.68,112.06,111.97,110.95,110.69,103.56,103.32,57.83,56.57,43.26,32.44,32.36,24.74,21.63。hrms(esi-tof)m/z[m-h]-calcdforc21h23fn6o393.1845,found393.1836。實(shí)施例13化合物lwxn-11的合成lwxn-11結(jié)構(gòu)式合成方法如實(shí)施例11化合物lwxn-9，中間體m-8（48mg,0.20mmol），n-甲基-5-甲氧基吲哚-3-甲醛（38mg,0.2mmol），無水醋酸鈉（44mg,0.54mmol），異丙醇（3ml），氰基硼氫化鈉（23mg,0.36mmol），分離純化得白色產(chǎn)物（55mg，65%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.19(s,1h),8.05(s,1h),7.18(d,j=8.8hz,1h),7.04(s,1h),6.97(s,1h),6.90(d,j=8.8hz,1h),5.16(m,1h),3.90(m,6h),3.72(s,3h),2.11(m,4h),1.98(m,2h),1.73(m,2h),1.44(d,j=6.8hz,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ161.95,157.90,154.21,134.53,132.50,128.24,127.46,112.27,111.50,110.24,105.01,100.41,57.77,56.18,55.79,43.35,32.82,32.45,32.38,29.68,24.75,21.61。hrms(esi-tof)m/z[m-h]-calcdforc23h28n6o2419.2201,found419.2205。實(shí)施例14化合物lwxn-12的合成lwxn-12結(jié)構(gòu)式合成方法如實(shí)施例11化合物lwxn-9，中間體m-8（48mg,0.20mmol），3-吲哚甲醛（29mg,0.20mmol），無水醋酸鈉（44mg,0.54mmol），異丙醇（3ml），氰基硼氫化鈉（23mg,0.36mmol），分離純化得白色產(chǎn)物（15mg，19.3%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.23(s,1h),8.05(s,1h),7.63(d,j=7.7hz,1h),7.36(d,j=8.0hz,1h),7.20(t,j=7.0hz,1h),7.15(m,2h),5.17(m,1h),3.95(m,3h),2.11(m,4h),1.98(m,2h),1.72(m,2h),1.44(d,j=6.9hz,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ161.90,158.07,152.48,134.55,126.65,122.90,122.43,119.89,118.43,113.65,111.36,105.02,99.98,57.81,56.46,43.42,32.47,32.36,24.75,21.62。hrms(esi-tof)m/z[m-h]-calcdforc21h24n6o375.1939,found375.1934。實(shí)施例15化合物lwxn-13的合成lwxn-13結(jié)構(gòu)式合成方法如實(shí)施例11化合物lwxn-9，中間體m-8（48mg,0.20mmol），1h-吲唑-3-甲醛（30mg,0.20mmol），無水醋酸鈉（44mg,0.54mmol），異丙醇（3ml），氰基硼氫化鈉（23mg,0.36mmol），分離純化得白色產(chǎn)物（32mg，41%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.62(s,1h),7.83(s,1h),7.55(d,j=7.9hz,1h),7.35(d,j=8.4hz,1h),7.14(t,j=7.6hz,1h),6.91(t,j=7.2hz,1h),5.01(dd,j=13.8,6.9hz,1h),4.39(d,j=14.8hz,1h),4.19(d,j=14.9hz,1h),3.95(m,1h),2.06(m,4h),1.97(m,2h),1.73(m,2h),1.45(d,j=6.4hz,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ162.57,158.90,151.56,144.48,140.71,134.02,126.79,121.11,120.58,119.38,110.28,103.91,58.26,57.60,44.46,32.54,32.27,24.79,21.66。hrms(esi-tof)m/z[m-h]-calcdforc20h23n7o376.1891,found376.1886。實(shí)施例16化合物lwxn-14的合成lwxn-14結(jié)構(gòu)式合成方法如實(shí)施例11化合物lwxn-9，中間體m-8（48mg,0.20mmol），5-甲氧基-1h-吲唑-3-甲醛（35mg,0.20mmol），無水醋酸鈉（44mg,0.54mmol），異丙醇（3ml），氰基硼氫化鈉（23mg,0.36mmol），分離純化得白色產(chǎn)物（40mg，49%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.57(s,1h),7.91(s,1h),7.24(d,j=8.8hz,1h),6.89(d,j=8.8hz,2h),4.99(dd,j=13.7,7.0hz,1h),4.30(dd,j=14.6,3.7hz,1h),4.13(d,j=14.6hz,1h),3.94(q,j=6.7hz,1h),3.83(s,3h),2.05(m,4h),1.96(m,2h),1.70(m,2h),1.45(dd,j=6.7,3.2hz,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ162.45,158.92,154.50,151.79,143.50,136.67,134.09,121.58,119.05,111.26,104.25,98.56,57.67,57.15,55.57,44.51,32.40,32.14,24.71,21.69。hrms(esi-tof)m/z[m-h]-calcdforc21h25n7o2406.1997,found406.1989。測定了本發(fā)明中化合物lwxn系列對(duì)磷酸二酯酶9型重組蛋白的抑制活性（測試方法參考scientificreports，2016年，第6期，第21826頁，doi：10.1038/srep21826），ic50值為抑制率達(dá)到50%時(shí)的抑制劑濃度。同時(shí)，本發(fā)明還測定了所有化合物的抗氧化活性orac值。結(jié)果如下表1：表1lwxn系列化合物對(duì)磷酸二酯酶9型重組蛋白的抑制活性化合物100nm10nm1nmorac*lwxn-152.08%15.74%6.91%2.00±0.27lwxn-298.98%83.81%31.43%0.32±0.06lwxn-383.06%66.87%20.23%0.33±0.002lwxn-477.60%67.56%21.19%0.37±0.04lwxn-581.59%69.79%16.88%0.17±0.004lwxn-669.41%64.62%12.41%0.22±0.12lwxn-767.39%58.68%29.48%0.66±0.04lwxn-872.31%15.18%0.27%2.60±0.05lwxn-968.24%54.00%－1.61±0.11lwxn-1075.65%61.36%17.78%0.88±0.08lwxn-1168.76%54.54%22.77%1.09±0.02lwxn-1255.92%45.68%－0.60±0.06lwxn-1347.39%34.25%－0.15±0.03lwxn-1428.43%24.56%－0.24±0.02*褪黑素的orac測量值為1.85±0.04。由上述結(jié)果可看出，本發(fā)明的化合物對(duì)pde9具有良好的抑制活性，抗氧化性質(zhì)與褪黑素相當(dāng)，因而本發(fā)明化合物在作為pde9抑制劑方面具有廣闊的應(yīng)用空間。當(dāng)前第1頁12