本發(fā)明涉及有機化學合成領域，特別是涉及一種依格列汀的制備方法。
背景技術：
依格列汀(Evogliptin)由韓國東亞公司研發(fā)，于2015年10月2日獲韓國食品藥品安全部(MFDS)的上市批準，商品名為Sugarnon。依格列汀(Evogliptin)是一種DPP-4抑制劑，用于Ⅱ型糖尿病。
依格列汀(Evogliptin)的結(jié)構(gòu)式：
現(xiàn)有技術中，合成依格列汀(Evogliptin)的方法有：
例如，
(1)
該合成路線步驟較長，低溫能耗較大，用到疊氮化鈉，氰化鉀劇毒品，成本高，環(huán)境不友好。
(2)
該合成路線步驟較長，原料成本高，反應能耗都較高。
(3)
該合成路線的起始原料沒有商業(yè)化，試劑級相當昂貴，成本較高。
(4)
該合成路線要用到低冷溫反應，對設備要求高，而且生產(chǎn)能耗高，用到丁基鋰生產(chǎn)也不易控制。
(5)
該合成路線的步驟長，要用到貴重金屬鉑，相當昂貴，生產(chǎn)成本高。
技術實現(xiàn)要素：
鑒于以上所述現(xiàn)有技術的缺點，本發(fā)明的目的在于提供一種依格列汀的制備方法，用于解決現(xiàn)有技術中的問題。
為實現(xiàn)上述目的及其他相關目的，本發(fā)明采用如下技術方案：
本發(fā)明的第一方面提供一種依格列汀的制備方法，包括如下步驟：
(1)以式I化合物、式III化合物為原料，在堿存在的條件下，反應生成式II化合物，反應方程式如下：
(2)式II化合物與有機胺，在轉(zhuǎn)氨酶和催化劑存在的條件下，反應得到式IV依格列汀，反應方程式如下：
優(yōu)選地，步驟(1)中，式I化合物與式III化合物使用量的摩爾比為(0.8～1)：1。
式I化合物的合成與制備方法屬于現(xiàn)有技術，本領域技術人員可參照實施例1中方法或其他現(xiàn)有方法來制備獲得式I化合物。
優(yōu)選地，步驟(1)中，所述堿選自二異丙基乙胺、異丙基二乙胺、二異丁乙胺，三乙胺、N,N-二甲基苯胺。
優(yōu)選地，步驟(1)中，所述堿與式I化合物使用量的摩爾比為(1～4.6)：1。
優(yōu)選地，步驟(1)中，所述反應在有機溶劑中進行，所述有機溶劑選自醋酸異丙酯、醋酸異丁酯、醋酸丙酯、四氫呋喃、DMF中的任一種或多種。
本領域技術人員可根據(jù)投料量確定合適的有機溶劑的用量。在本發(fā)明的一些實施方式中，所述有機溶劑的用量為350～5000ml/100g式I化合物。
優(yōu)選地，步驟(1)中，反應溫度為60～120℃。
本領域技術人員可根據(jù)反應的進程確定反應時間，并可使用本領域各種合適的檢測方法監(jiān)測反應進程。
優(yōu)選地，步驟(1)中，反應的后處理方法為：水洗，萃取，濃縮，析出固體，固液分離即得式II化合物。
本領域技術人員可根據(jù)反應的目標產(chǎn)物的性質(zhì)來選擇合適的有機溶劑進行萃取和析出目標產(chǎn)物。
此外，本領域技術人員也可根據(jù)反應的目標產(chǎn)物的性質(zhì)，濃縮至合適的程度。
優(yōu)選地，步驟(2)中，所述有機胺選自異丙胺、二丙胺、乙二胺、二異丙基胺、二異丁基胺、苯胺、N-甲基苯胺中的任一種或多種的組合。
優(yōu)選地，步驟(2)中，式II化合物與有機胺使用量的摩爾比為(0.5～1)：1。
優(yōu)選地，步驟(2)中，所述催化劑選自四丁基溴化銨(TBAB)、芐基三乙基氯化銨(TEBA)、四丁基溴化銨(TBAB)、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨中的任一種或多種。
本領域技術人員可根據(jù)反應體系和催化劑的種類，適當調(diào)整催化劑的用量。優(yōu)選地，所述催化劑與式II化合物的質(zhì)量比為1：(5～2000)。更優(yōu)選地，所述催化劑與式II化合物的質(zhì)量比為1：10～1000。
優(yōu)選地，步驟(2)中，所述反應的溶劑選自水、乙醇、甲醇中的任一種或多種。
本領域技術人員可根據(jù)投料量確定合適的反應溶劑的用量。在本發(fā)明的一些實施方式中，所述反應溶劑的用量為500～10000ml/100g式II化合物。
優(yōu)選地，所述轉(zhuǎn)氨酶為ω-轉(zhuǎn)氨酶(EC.2.6.1.X)。所述ω-轉(zhuǎn)氨酶可通過市購途徑獲得。
本領域技術人員可根據(jù)式II化合物及目標產(chǎn)物的性質(zhì)，來選擇合適用量的轉(zhuǎn)氨酶。優(yōu)選地，所述ω-轉(zhuǎn)氨酶與式II化合物的質(zhì)量比例為1：(2～50)。
優(yōu)選地，所述轉(zhuǎn)氨酶的輔酶是磷酸吡哆醛。
優(yōu)選地，步驟(2)中，將式II化合物、有機胺、催化劑加入到水中，加入輔酶，調(diào)節(jié)反應體系的pH至8.0±0.2，加入轉(zhuǎn)氨酶反應。
優(yōu)選地，步驟(2)中，反應溫度為20～60℃。優(yōu)選為20～50℃。
本領域技術人員可根據(jù)反應的進程確定反應時間，并可使用本領域各種合適的檢測方法監(jiān)測反應進程。
優(yōu)選地，步驟(2)中，反應的后處理方法為：將反應液的pH調(diào)節(jié)至5.5～8.0，加熱過濾，固液分離，固相物干燥，即得式IV依格列汀。
本發(fā)明的第二方面提供一種結(jié)構(gòu)式如式II所示的中間體化合物。
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下有益效果：
本發(fā)明所提供的依格列汀的制備方法，和現(xiàn)有的生產(chǎn)路線相比，具備反應條件溫和，原料成本低廉，環(huán)境友好等特點。
具體實施方式
以下通過特定的具體實例說明本發(fā)明的實施方式，本領域技術人員可由本說明書所揭露的內(nèi)容輕易地了解本發(fā)明的其他優(yōu)點與功效。本發(fā)明還可以通過另外不同的具體實施方式加以實施或應用，本說明書中的各項細節(jié)也可以基于不同觀點與應用，在沒有背離本發(fā)明的精神下進行各種修飾或改變。
須知，下列實施例中未具體注明的工藝設備或裝置均采用本領域內(nèi)的常規(guī)設備或裝置。
此外應理解，本發(fā)明中提到的一個或多個方法步驟并不排斥在所述組合步驟前后還可以存在其他方法步驟或在這些明確提到的步驟之間還可以插入其他方法步驟，除非另有說明；還應理解，本發(fā)明中提到的一個或多個設備/裝置之間的組合連接關系并不排斥在所述組合設備/裝置前后還可以存在其他設備/裝置或在這些明確提到的兩個設備/裝置之間還可以插入其他設備/裝置，除非另有說明。而且，除非另有說明，各方法步驟的編號僅為鑒別各方法步驟的便利工具，而非為限制各方法步驟的排列次序或限定本發(fā)明可實施的范圍，其相對關系的改變或調(diào)整，在無實質(zhì)變更技術內(nèi)容的情況下，當亦視為本發(fā)明可實施的范疇。
實施例1 式I化合物的制備
將2,4,5-三氟苯乙酸(38克，0.2mol)加入到1200ml的干燥四氫呋喃當中，開啟攪拌，慢慢加入CDI(31克，0.22mol)，略放熱，加完后，將反應混合液加熱到50℃。將丙二酸異丙酯(32克，0.22mol)分批加入到反應體系，維持反應溫度在50℃，約30分鐘加完，加完后繼續(xù)保溫反應4小時。減壓濃縮反應液，將剩余物倒入200ml水和300ml二氯乙烷的混合物中，，用0.1N的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，分出有機層，依次用200ml水，200飽和食鹽水洗滌有機層，無水硫酸鎂干燥，過濾濃縮，得中間體1(式I化合物)為白色固體:58.4克，收率92.5％，純度為97.8％。
式I化合物的表征數(shù)據(jù)：
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ15.50(s,1H),7.14(m,1H),6.96(m,1H),4.45(s,2H),1.76(s,6H)ppm。
實施例2 式II化合物的制備
實施例2-1：
依次將中間體1(式I化合物)(31.6克，0.1mol)，式III化合物(化合物3)(18.6克，0.1mol)，二異丙基乙胺(13.6克，0.105mol)加入到250ml的醋酸異丙酯中，開啟攪拌，加熱升溫至85℃，保溫反應3小時，降至室溫，倒入300ml水中，攪拌30分鐘，分出有機相，水相用200ml醋酸異丙酯萃取一次，合并有機相，依次用300ml水，300ml飽和食鹽水洗滌有機相，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮，蒸除一半醋酸異丙酯，得式II化合物(中間體2)的醋酸異丙酯溶液。將300ml正庚烷慢慢滴入到醋酸異丙酯溶液中，固體析出，滴完室溫攪拌析晶過夜，過濾得式II化合物(中間體2)，為類白色固體36克，收率90％，純度為98.2％。
所得式II化合物的表征數(shù)據(jù)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29(m,1H),7.18(m,1H),4.42-4.27(m,1H),3.83-3.74(m,3H),3.67(m,1H),3.43(m,1H),3.34-3.27(m,1H),2.73-2.61(m,3H),2.75-2.66(m,2H),1.24(s,3H),1.12(s,6H)。
實施例2-2～實施例2-6中，式I化合物的使用量、式III化合物的使用量、堿的種類、堿的使用量、溶劑的種類、溶劑的使用量、反應溫度如表1中所示，其他反應條件均與實施例2-1中相同。產(chǎn)物的收率和含量具體如表1所示。
表1
實施例3 依格列汀的制備
實施例3-1：
將式II化合物(中間體2)(40克，0.1mol)，四丁基溴化銨(TBAB)(0.4克)，異丙胺(7.08克，0.12mol)加入到400克的去離子水中，控制混合物溫度在30±5℃。開啟攪拌，加入磷酸吡哆醛(4毫克)，用2M的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)反應混合物pH始終在8.0±0.2，加入ω-轉(zhuǎn)氨酶(EC.2.6.1.X)清液(20克)，攪拌保溫反應，至反應混合物pH值不變，反應結(jié)束，用0.1N的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至7，加熱升溫至60℃，保溫1小時。過濾，濾餅用的100克熱水洗滌，控制溫度在50-70℃之間，過濾，濾餅用120ml乙醇加熱溶解，加入活性炭5克，保持回流30分鐘，趁熱過濾。濾液減壓濃縮大部分乙醇，加入80克水，攪拌結(jié)晶，有大量固體析出，過濾，烘干，得式IV依格列汀35.2克，收率87.8％，純度為99.1％。
所得依格列汀的表征數(shù)據(jù)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27(m,1H),7.14(m,1H),4.56-4.39(m,1H),3.96-3.81(m,3H),3.70(m,1H),3.46(m,1H),3.43-3.32(m,1H),2.83-2.65(m,3H),2.58-2.40(m,2H),1.16(s,3H),1.11(s,6H)。
實施例3-2～實施例3-6中，式II化合物的使用量、有機胺的種類、有機胺的使用量、催化劑的種類、催化劑的使用量、溶劑的種類、溶劑的使用量、反應溫度如表2中所示，其他反應條件均與實施例3-1中相同。產(chǎn)物的收率和含量具體如表2所示。
表2
綜上所述，本發(fā)明有效克服了現(xiàn)有技術中的種種缺點而具高度產(chǎn)業(yè)利用價值。
上述實施例僅例示性說明本發(fā)明的原理及其功效，而非用于限制本發(fā)明。任何熟悉此技術的人士皆可在不違背本發(fā)明的精神及范疇下，對上述實施例進行修飾或改變。因此，舉凡所屬技術領域中具有通常知識者在未脫離本發(fā)明所揭示的精神與技術思想下所完成的一切等效修飾或改變，仍應由本發(fā)明的權(quán)利要求所涵蓋。