本發(fā)明屬于原藥化合物制備領(lǐng)域，具體涉及一種唑啉草酯的制備方法。
背景技術(shù)：
唑啉草酯(pinoxaden)化學名稱：8-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)-l,2,4,5-四氫-7-氧-7h-吡唑[1,2-d][1,4,5]氧二氮卓-9-基2,2-二甲基丙酸酯，化學結(jié)構(gòu)式為：
唑啉草酯(pinoxaden)是由瑞士先正達作物保護有限公司開發(fā)的新苯基吡唑啉類除草劑，為乙酰輔酶a羧化酶(acc)抑制劑類除草劑，藥物可被雜草葉片吸收，然后傳導至分生組織，造成脂肪酸合成受阻，使細胞分裂停止，細胞膜含脂結(jié)構(gòu)被破壞，導致雜草死亡。該品種具有內(nèi)吸性，作用速度快，一般施藥后48小時敏感雜草停止生長，1～2周內(nèi)雜草葉片開始發(fā)黃，3～4周內(nèi)雜草徹底死亡。施藥后雜草受害的反應速度與氣候條件、雜草種類、生長條件等有關(guān)。該藥對大麥安全性高，在不良氣候條件下(低溫或高濕)施藥，大麥葉片可能會出現(xiàn)暫時的失綠癥狀，但不影響其正常生長發(fā)育和最終產(chǎn)量。另外，該藥物在土壤中降解快，很少被根部吸收，只有很低的土壤活性，對后茬作物無影響，耐雨水沖刷，施藥后l小時遇雨基本不影響除草效果。
目前，對于唑啉草酯的合成路線主要有兩條，路線一是[1,4,5]-氧雜二氮雜草二氫溴酸鹽和2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二酰胺反應生成8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)四氫吡唑[1,2d][1,4,5]-氧雜二氮雜草-7,9-二酮，然后與新戊酰氯反應得到唑啉草酯，反應過程如下：
另一條路線是[1,4,5]-氧雜二氮雜草二氫溴酸鹽和2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二酸乙酯反應生成8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)四氫吡唑[1,2d][1,4,5]-氧雜二氮雜草-7,9-二酮，再與新戊酰氯反應得到目的產(chǎn)物，大致工藝路徑如下：
這種合成專利方法雖然可以達到合成唑啉草酯的目的，但在制備2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二酰胺或2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二酸乙酯的過程中存在的不足之處在于：(1)2，6-二乙基-4-甲基溴苯與丙二腈或丙二酸二乙酯反應過程中使用了昂貴的雙三苯基膦氯化鈀作催化劑，對于工業(yè)化生產(chǎn)來說成本太高；(2)2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二腈采用濃硫酸水解法制備2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二酰胺，產(chǎn)生大量的硫酸廢水，環(huán)境壓力很大。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述不足，提供一種低成本、環(huán)保的制備唑啉草酯的方法，在制備2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二酰胺或2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二酸乙酯的過程中采用價格低廉的碘化亞銅，溴化亞銅或雙三苯基膦氯化鎳為催化劑取代傳統(tǒng)的雙三苯基膦氯化鈀，達到降低成本的目的；在制備2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二酰胺過程中，采用過氧化氫和堿水解，取代濃硫酸水解法，以減少廢硫酸的產(chǎn)生有利于環(huán)保，提高了生產(chǎn)的安全性。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案是：
提供一種唑啉草酯的制備方法，它包括以下步驟：
步驟1)：首先將式ⅰ所示化合物
經(jīng)亞硝酸鈉重氮化熱分解生成式ⅱ所示2,6-二乙基-4-甲基溴苯
步驟2)：再將式ⅱ所示2,6-二乙基-4-甲基溴苯在催化劑的作用下與丙二腈或丙二酸二乙酯反應，所述催化劑為碘化亞銅、溴化亞銅或雙三苯基膦氯化鎳中的一種，相應地生成式ⅲ所示2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二腈或式ⅳ所示的2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二酸二乙酯
再將式ⅲ所示化合物經(jīng)過氧化氫-堿體系水解生成式ⅴ所示2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二酰胺
步驟3)：再將式ⅳ或式ⅴ所示化合物與[1,4,5]-氧雜二氮雜草溴化氫鹽反應生成式ⅵ所示8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)四氫吡唑[1,2d][1,4,5]-氧雜二氮雜草-7,9-二酮
步驟4)：最后將式ⅵ所示化合物與新戊酰氯反應生成式ⅶ所示化合物
式ⅶ所示化合物即為唑啉草酯。
按上述方案，步驟1)所述將式ⅰ所示化合物經(jīng)亞硝酸鈉重氮化熱分解生成式ⅱ所示2,6-二乙基-4-甲基溴苯的工藝條件為：將式ⅰ所示化合物2,6-二乙基-4-甲基苯胺、氫溴酸溶液加入反應瓶中，在溫度為-5-0℃條件下滴加亞硝酸鈉水溶液反應1-5h，然后升溫至60-90℃條件下反應1-4h，反應結(jié)束后將反應液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，濃縮，減壓蒸餾收集102～106℃/5mmhg的餾分，即得到式ⅱ所示2,6-二乙基-4-甲基溴苯。
所述在所示ⅰ化合物進行重氮化及分解為ⅱ所示化合物的過程中用亞硝酸鈉為重氮化試劑，溴氫酸為反應介子，ⅰ所示化合物2,6-二乙基-4-甲基苯胺與亞硝酸鈉和溴化氫的摩爾配比為1:1.0～1.5:1.0～6.0。
按上述方案，步驟2)所述將式ⅱ所示2,6-二乙基-4-甲基溴苯在催化劑的作用下與丙二腈或丙二酸二乙酯反應的工藝條件為：將式ⅱ所示2,6-二乙基-4-甲基溴苯、丙二腈或丙二酸二乙酯、堿、催化劑、溶劑加入反應瓶中，在30-130℃反應5-20h，然后在負壓-0.095mpa、90℃條件下除去溶劑，再加入8-10倍水，用乙酸乙酯萃取，濃縮得到式ⅲ所示2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二腈或式ⅳ所示的2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二酸二乙酯。收率60-78％。熔點:82-85℃。
優(yōu)選的是，所述2,6-二乙基-4-甲基溴苯、丙二腈和堿的摩爾比為1：1～1.5：1.0～6.0。
按上述方案，所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉中任意一種。
按上述方案，所述溶劑為二甲苯、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、甲苯、四氫呋喃中任意一種；所述催化劑的用量為式ⅱ化合物摩爾量的3-5％。優(yōu)選的是，所述溶劑為二甲亞砜或n-甲基吡咯烷酮。
步驟2)所述將式ⅲ所示化合物經(jīng)過氧化氫-堿體系水解生成式ⅴ所示2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二酰胺的工藝條件如下：將式ⅲ所示化合物2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二腈、5wt％的氫氧化鈉水溶液和30wt％的過氧化氫加入到反應瓶中，于50～60℃反應2-10h，隨后冷卻至室溫，再用鹽酸中和，析出大量的白色固體，過濾，水洗，干燥，得白色固體，即式ⅴ所示2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二酰胺。收率75-82％。
按上述方案，所述2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二腈與過氧化氫和氫氧化鈉的摩爾配比為1:3～10：1.0～1.5。
按上述方案，步驟3)所述將式ⅳ或式ⅴ所示化合物與[1,4,5]-氧雜二氮雜草溴化氫鹽反應生成式ⅵ所示8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)四氫吡唑[1,2d][1,4,5]-氧雜二氮雜草-7,9-二酮的工藝條件為：將式ⅳ所示化合物2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二酸二乙酯或式ⅴ所示化合物2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二酰胺、[1,4,5]-氧雜二氮雜草溴化氫鹽、三乙胺和二甲苯加入到反應瓶中，升溫至115-120℃，攪拌反應2-10h，隨后冷卻，用鹽酸調(diào)節(jié)ph＝3，攪拌20-30min，有黃色固體析出，過濾，濾餅用水洗滌，干燥得淡黃色固體，即式ⅵ所示化合物。收率76-80％，熔點160-165℃。
按上述方案，所述2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二酰胺與[1,4,5]-氧雜二氮雜草溴化氫鹽的摩爾比為1:1～1.5。
按上述方案，步驟4)所述式ⅵ所示化合物與新戊酰氯反應生成式ⅶ所示化合物的工藝條件為：將式ⅵ所示化合物8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)四氫吡唑[1,2d][1,4,5]-氧雜二氮雜草-7,9-二酮、新戊酰氯、三乙胺、4-二甲氨基吡啶和四氫呋喃加入到反應瓶中，在20-25℃下攪拌反應1-10h，然后將反應液倒入飽和食鹽水中，用乙酸乙酯萃取，濃縮結(jié)晶，所得固體用正己烷洗滌得灰白色固體，即得到式ⅶ所示化合物唑啉草酯。收率80％，熔點：120-122℃。
本發(fā)明的有益效果在于：1、本發(fā)明通過改進唑啉草酯的制備工藝路線，改變中間體2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二腈和2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二酸乙酯的制備方法，在2,6-二乙基-4-甲基溴苯與丙二腈或丙二酸乙酯的反應過程中，采用價格低廉易得的碘化亞銅，溴化亞銅或雙三苯基膦氯化鎳為催化劑，相比常規(guī)工藝中使用昂貴的雙三苯基膦氯化鈀，大大降低了生產(chǎn)的成本；2、本發(fā)明所述唑啉草酯的制備工藝在2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二酰胺的制備過程中，采用過氧化氫-堿作水解體系，取代常規(guī)的濃硫酸水解法，減少了生產(chǎn)過程中廢酸量的排放，大大降低了環(huán)境污染，提高了生產(chǎn)的安全性。
具體實施方式
為使本領(lǐng)域技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細描述。
實施例1
制備唑啉草酯，具體步驟如下：
1、4-甲基-2,6-二乙基溴苯的合成
將65.2g(0.4mo1)2,6-二乙基-4-甲基苯胺加入到280g質(zhì)量分數(shù)為40％的氫溴酸溶液中，冷卻至0～5℃，逐滴滴加亞硝酸鈉水溶液(33.1g，0.48mo1亞硝酸鈉溶于100ml水得到)，滴完后，攪拌30min然后加入26.2g(0.2mo1)溴化化亞銅，加熱至60℃保溫4h，tcl跟蹤反應進程，反應結(jié)束后將混合液倒入250ml冰水中，用二氯甲烷萃取3次，隨后用無水硫酸鈉干燥并旋蒸，濃縮得粗品92.36g，減壓蒸餾收集102～106℃/5mmhg的餾分，得81.07g產(chǎn)物。收率89.2％。
1hnmr(cdcl3)測試數(shù)據(jù)為：1.22(t，6h)；2.30(s，3h)；2.85(m，4h)；7.10(s，2h)。
2、2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二腈的合成
在裝有攪拌器，溫度計，冷凝管的250ml四口反應瓶中，加入7.92g(0.12mol)丙二腈、16g(0.4mol)氫氧化鈉和100ml的二甲亞砜，通入氮氣保護，加熱至100～110℃，反應2h。然后加入22.7g(0.1mol)2,6-二乙基-4-甲基溴苯和1.2g碘化亞銅，在120～130℃反應10h。冷卻，然后在負壓-0.095mpa、90℃條件下除去溶劑，再加入200g水，用鹽酸調(diào)ph＝3，再用3×80ml乙酸乙酯萃取，用3×150ml水洗，濃縮，加入10ml正己烷冷凍結(jié)晶，過濾，用正己烷洗滌，得淡黃色固體15.7g，收率78.5％。
3、2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二酰胺的合成
在裝有攪拌器，溫度計和回流冷凝管的250ml四口反應瓶中加入2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二腈21.2g(0.1mol)，30wt％的過氧化氫溶液68g(0.6mol)和5wt％的氫氧化鈉20g(0.025mol)，升溫至50～60℃反應2h，隨后冷卻至室溫，用鹽酸中和，有大量的白色固體析出，過濾，水洗，干燥，得黃色固體20.3g，收率81.8％。
1hnmr(cdcl3)測試數(shù)據(jù)為：4.6(d，4h，ch2)，6.9(t，1h)，7.4～7.6(m，4h，arh)，8.0(s，1h，pyh)，8.6(s，1h，pyh)。
4、8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)四氫吡唑[1,2d][1,4,5]-氧雜二氮雜草-7,9-二酮的合成
在裝有攪拌器，溫度計，冷凝管的250ml四口反應瓶中，加入30g(0.12mol)2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二酰胺，38.1g(0.144mol)[1,4,5]-氧雜二氮雜草溴化氫鹽，51.3g(0.5mol)的三乙胺和200ml的二甲苯，升溫至115-120℃，攪拌反應10h，隨后冷卻，加入200g水，用鹽酸調(diào)ph＝3，攪拌20-30min，有黃色固體析出，過濾，濾餅用2×50ml水洗滌，用2×30ml正己烷洗滌，干燥的灰白色固體8.5g，二甲苯層用2×50ml水洗滌，濃縮得淡黃色固體1.2g，共得產(chǎn)物9.7g，收率76.3％，熔點160-165℃。
5、唑啉草酯的合成
在裝有攪拌器，溫度計，冷凝管的250ml四口反應瓶中，加入31g(0.10mol)8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)四氫吡唑[1,2d][1,4,5]-氧雜二氮雜草-7,9-二酮，15g(0.125mol)新戊酰氯，20.1g(0.2mol)的三乙胺、0.366g(0.03mol)4-二甲氨基吡啶和200ml的四氫呋喃。在室溫20-25℃下攪拌反應10h，然后將反應液倒入150ml的飽和食鹽水中，用3×100ml乙酸乙酯萃取，合并有機相，用3×60ml水洗，濃縮，殘夜加入50ml正己烷結(jié)晶，得灰白色固體32.1g，收率80％，熔點：120-122℃。
1hnmr(cdcl3)測試數(shù)據(jù)為：δ1.03(s，9h)，1.12(t，6h)，2.29(s，3h)，2.35-2.63(m，4h)，3.81-3.90(m,4h)，3.93(m，2h)，4.26(m，2h)，6.88(s，2h)。
實施例2
制備唑啉草酯，具體步驟如下：
1、采用與實施例1相同的方法制備4-甲基-2,6-二乙基溴苯。
2、2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二酸二乙酯的合成
在裝有攪拌器，溫度計，冷凝管的250ml四口反應瓶中，加入32.0g(0.2mol)丙二酸二乙酯,16g(0.4mol)氫氧化鈉和100ml的n-甲基吡咯烷酮。通入氮氣保護，加熱至100～110℃，反應2h。然后加入22.7g(0.1mol)2,6-二乙基-4-甲基溴苯和1.2g溴化亞銅，在120～130℃反應10h。冷卻，然后在負壓-0.095mpa、90℃條件下除去溶劑，加入200g水，用鹽酸調(diào)ph＝3，用3×80ml乙酸乙酯萃取，用3×150ml水洗，濃縮，加入10ml正己烷冷凍結(jié)晶，過濾，用正己烷洗滌，得淡黃色固體22.9g，收率75％。
3、2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二腈的合成
在裝有攪拌器，溫度計，冷凝管的250ml四口反應瓶中，加入13.2g(0.2mol)丙二腈、6.0g(0.2mol)80wt％的氫化鈉和100ml的n-甲基吡咯烷酮。通入氮氣保護，加熱至100～110℃，反應2h。然后加入22.7g(0.1mol)2,6-二乙基-4-甲基溴苯和1.5g雙三苯基膦氯化鎳，在120～130℃反應10h。冷卻，加入200g水，用鹽酸調(diào)ph＝3，用3×80ml乙酸乙酯萃取，用3×150ml水洗，濃縮，加入10ml正己烷冷凍結(jié)晶，過濾，用正己烷洗滌，得淡黃色固體16.8g，收率79.2％。
4、2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二酰胺的合成
在裝有攪拌器，溫度計和回流冷凝管的250ml四口反應瓶中加入2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二腈21.2g(0.1mol)，30％的過氧化氫45g(0.4mol)和5wt％的氫氧化鉀28.0g(0.025mol)，升溫至,50～60℃反應4h。冷卻至室溫，用鹽酸中和，有大量的白色固體析出，過濾，水洗，干燥，得白色固體得黃色固體19.6g，收率79％。
5、采用與實施例1相同的方法制備式ⅵ所示化合物8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)四氫吡唑[1,2d][1,4,5]-氧雜二氮雜草-7,9-二酮及式ⅶ所示化合物唑啉草酯。