本技術(shù)：
屬于有機(jī)化學(xué)與藥物化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
阿立哌唑，化學(xué)名為7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫-2(1h)-喹啉酮，英文名aripiprazole，結(jié)構(gòu)式如下：
阿立哌唑是一種新型高脂溶性喹林酮衍生物，其藥理作用特點(diǎn)既是突觸后多巴胺d2受體拮抗劑，又是突觸前多巴胺d2受體激動(dòng)劑，也有激動(dòng)d1、d3、d4受體的作用；對(duì)5-ht1a受體具有部分受體拮抗或激活的雙重作用；對(duì)5-ht2a受體有完全拮抗的作用。該特點(diǎn)有別于第一代和非典型抗精神病藥物，即第二代抗精神藥物，故而被稱為多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑或第三代抗精神病藥物。上世以來，臨床上主要用于精神分裂癥，分裂情感性精神病和其它精神病性障礙的治療。據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，阿立哌唑?qū)穹至寻Y陽性、陰性癥狀和焦慮、抑郁、認(rèn)知功能都有明顯療效，而安全性更高。也有人報(bào)道，該藥還可治療其它精神障礙，如情感障礙躁狂發(fā)作，老年期癡呆伴有精神障礙，焦慮癥，兒童行為障礙，抑郁癥等。
藥物的雜質(zhì)是影響藥物質(zhì)量的主要因素之一，特別是工藝雜質(zhì)對(duì)原料藥及藥物制劑的制備、穩(wěn)定性及生物利用度等方面有著不可忽視的影響，阿立哌唑的合成關(guān)鍵在于雜質(zhì)的控制，因此，雜質(zhì)1,4-雙[3,4-二氫-2(1h)-喹啉-7-氧]丁烷的合成研究具有重要意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本申請(qǐng)目的在于提供阿立哌唑雜質(zhì)：1,4-雙[3,4-二氫-2(1h)-喹啉-7-氧]丁烷的制備方法，為定性、定量分析藥品中雜質(zhì)水平提供依據(jù)。
本申請(qǐng)以7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氫-2(1h)-喹啉酮為原料，堿性條件下，于一定溫度下經(jīng)親電取代反應(yīng)與3,4-二氫-7-羥基-2(1h)-喹啉酮合成雜質(zhì)1,4-雙[3,4-二氫-2(1h)-喹啉-7-氧]丁烷，抽濾，洗滌，干燥，打漿得純品，反應(yīng)路線如下所示：
本申請(qǐng)的制備路線的堿性條件可由無機(jī)堿和有機(jī)堿構(gòu)成，有機(jī)堿可選溶于有機(jī)溶劑的堿，例如三乙胺、二異丙基胺和吡啶等，無機(jī)堿可選氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉，優(yōu)選氫氧化鉀。
本申請(qǐng)的制備路線的反應(yīng)溫度為50℃或高于50℃。
本申請(qǐng)的反應(yīng)溫度為回流溫度。
本申請(qǐng)的反應(yīng)溶劑為常用的醇類溶劑，投料量為原料質(zhì)量的10-50倍，為體積質(zhì)量比。
本申請(qǐng)的制備方法的后處理為停止反應(yīng)后直接趁熱抽濾，之后使用易溶于水且與反應(yīng)溶劑互溶的有機(jī)溶劑進(jìn)行洗滌，通常情況下為反應(yīng)溶劑本身或甲醇、乙醇之類溶劑，有機(jī)溶劑洗滌后再次進(jìn)行水淋洗濾餅，濾餅置于鼓風(fēng)干燥箱干燥，干燥溫度在40-100℃范圍內(nèi)皆可。
本申請(qǐng)的制備方法的提純?yōu)楦稍锖蟠制窡岽驖{和冷打漿，熱打漿溶劑為低級(jí)酯，優(yōu)選乙酸乙酯，用量為粗品質(zhì)量的5-10倍，溫度為回流溫度；冷打漿溶劑低級(jí)醇，優(yōu)選乙醇，用量為粗品的10-20倍，溫度在20-30℃之間。
本申請(qǐng)中，“低級(jí)酯”為乙酸乙酯等碳數(shù)小于等于6的酯類，“低級(jí)醇”為甲醇、乙醇、異丙醇。
本申請(qǐng)的有益效果在于公開了阿立哌唑工藝雜質(zhì)的制備方法，它的有效制備為定性、定量分析藥品阿立哌唑中的雜質(zhì)水平提供了充足合格的對(duì)照品，對(duì)提高藥品質(zhì)量有著重大的意義。
本發(fā)明所涉及的原料和試劑均市售可得。
具體實(shí)施實(shí)例
以下結(jié)合實(shí)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的描述，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1
搭建反應(yīng)裝置，加入0.8g氫氧化鉀，量取60ml乙醇加至250ml三口瓶，開啟攪拌，加熱至固體全溶，稱取1.8g3,4-二氫-7-羥基-2(1h)-喹啉酮，繼續(xù)加熱至回流，分批加入3.0g7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氫-2(1h)-喹啉酮，tlc監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程至反應(yīng)幾乎無變化，反應(yīng)完畢。期間大量固體析出，停止加熱，直接趁熱抽濾，10-30ml乙醇淋洗濾餅，10-20ml水淋洗濾餅，濾餅置于40℃干燥箱干燥，得粗品3.2g，純度91.5%，收率84.2%。
實(shí)施例2
搭建反應(yīng)裝置，加入0.8g氫氧化鉀，量取30ml乙醇加至250ml三口瓶，開啟攪拌，加熱至固體全溶，稱取1.8g3,4-二氫-7-羥基-2(1h)-喹啉酮，繼續(xù)加熱至回流，逐漸滴加含有3.0g7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氫-2(1h)-喹啉酮的60ml熱的乙醇溶液，tlc監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程至反應(yīng)幾乎無變化，反應(yīng)期間大量固體析出，停止加熱，趁熱抽濾，10-30ml乙醇淋洗濾餅，10-20ml水淋洗濾餅，濾餅置于40℃干燥箱干燥，得粗品2.8g，純度90.2%，收率73.7%。
實(shí)施例3
搭建反應(yīng)裝置，加入0.8g氫氧化鉀，量取30ml乙醇加至250ml三口瓶，開啟攪拌，加熱至固體全溶，稱取1.8g3,4-二氫-7-羥基-2(1h)-喹啉酮，繼續(xù)加熱至回流，逐漸滴加含有3.0g7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氫-2(1h)-喹啉酮的90ml乙醇溶液，tlc監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程至反應(yīng)幾乎無變化，反應(yīng)期間大量固體析出，停止加熱，趁熱抽濾，10-20ml乙醇淋洗濾餅，10-20ml水淋洗濾餅，濾餅置于40℃干燥箱干燥，得粗品3.0g，純度92.1%，收率78.9%。
實(shí)施例4
將2.8g粗品置于50ml單口瓶，加入10ml乙酸乙酯，加熱至回流，保持回流1h，趁熱抽濾，乙醇淋洗濾餅，水淋洗濾餅，濾餅置于40℃鼓風(fēng)干燥箱干燥。
將干燥所得置于50ml單口瓶，加入30ml乙醇，室溫下攪拌3h左右，抽濾，乙醇淋洗濾餅，水淋洗濾餅，濾餅置于40℃鼓風(fēng)干燥箱干燥，得2.6g為目標(biāo)化合物，收率為92.8%，純度≥95%。