本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的合成方法，更特別地涉及一種作為醫(yī)藥中間體的菲啶酮化合物的合成方法。
背景技術(shù)：
菲啶酮結(jié)構(gòu)存在于各種生物活性分子中，是許多抗腫瘤活性化合物和治療精神疾病的化合物的重要骨架結(jié)構(gòu)之一。菲啶酮化合物作為藥物合成中間體，可以通過(guò)多種反應(yīng)而進(jìn)行基團(tuán)的拓展和修飾，從而得到生物活性化合物，其在有機(jī)化學(xué)合成中具有重要的地位。
近年來(lái)，開(kāi)發(fā)菲啶酮化合物的合成方法越來(lái)越受到重視，對(duì)其進(jìn)行了的大量研究，獲得了一些新的合成路線和方法。迄今為止，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)報(bào)道了多種有關(guān)菲啶酮化合物的合成方法。
然而，現(xiàn)有的這些方法卻仍存在著一些缺陷，例如產(chǎn)物產(chǎn)率較低、環(huán)境污染、操作復(fù)雜、成本高昂等，嚴(yán)重該類化合物的大規(guī)模生產(chǎn)和利用。為克服上述缺陷，本發(fā)明提供了一種菲啶酮化合物的新的合成方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了克服現(xiàn)有技術(shù)中菲啶酮化合物合成方法存在的上述產(chǎn)率較低、環(huán)境污染、操作復(fù)雜、成本高昂等缺陷，本發(fā)明人對(duì)該類化合物的制備方法進(jìn)行了深入的研究，從而獲得一種菲啶酮化合物的新合成方法。
本發(fā)明提供了一種菲啶酮化合物的合成方法，包括以下步驟：在銅催化劑、助催化劑、以及氧化劑和亞硝酸異戊酯的存在下，式(i)化合物和式(ii)化合物在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到式(iii)的菲啶酮化合物。
其中，r1、r2各自獨(dú)立地選自h、鹵素、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基；
所述c1-c6烷基選自具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
所述c1-c6烷氧基選自具有上述含義的c1-c6烷基與氧原子相連后得到的基團(tuán)。
上述菲啶酮化合物的合成方法，包括以下步驟：在銅催化劑、助催化劑、以及氧化劑和助劑的存在下，式(i)化合物和式(ii)化合物在有機(jī)溶劑中，30-100℃下反應(yīng)6-12小時(shí)，反應(yīng)完成后，真空除去所有揮發(fā)物，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離，即得所述式(iii)化合物。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述銅催化劑選自乙酸銅、氯化銅、三氟乙酸銅、三氟甲磺酸銅中的任意一種，優(yōu)選三氟甲磺酸銅。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氧化劑為過(guò)雙(三氟乙酸)碘苯或二乙酸碘苯，優(yōu)選雙(三氟乙酸)碘苯。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助催化劑結(jié)構(gòu)式為
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、乙酸或n-甲基吡咯烷酮中的任意一種或任意多種的混合物，優(yōu)選體積比2:1的乙酸與乙腈的混合物。
其中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒(méi)有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳細(xì)描述。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(i)化合物與式(ii)化合物的摩爾比為1:1-2，例如可為1:1.1、1:1.5或1:1.8。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(i)化合物與氧化劑的摩爾比為1:1-3，例如可為1:2、1:2.2或1:2.5。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(i)化合物與銅催化劑的摩爾比為1:0.1-0.5，例如可為1:0.11、1:0.12、1:0.15或1:0.2。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(i)化合物與助催化劑的摩爾比為1:0.1-0.5，例如可為1:0.11、1:0.12、1:0.15或1:0.2。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種菲啶酮化合物的合成方法，所述方法通過(guò)起始物料的選擇、特殊的催化反應(yīng)體系綜合協(xié)同和相互促進(jìn)，從而實(shí)現(xiàn)了菲啶酮化合物的高收率合成，具有良好的應(yīng)用前景。
具體實(shí)施方式
下面通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和目的僅用來(lái)例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
實(shí)施例1
在惰性氣體保護(hù)下，在反應(yīng)器中加入100ml體積比2:1的乙酸與乙腈的混合有機(jī)溶劑，依次向其中加入10mmol上式(i-1)化合物、12mmol上式(ii-1)化合物、1mmol催化劑三氟甲磺酸銅、1mmol助催化劑、20mmol雙(三氟乙酸)碘苯，然后再向反應(yīng)液中加入15mmol亞硝酸異戊酯。邊攪拌邊加熱升溫至50℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)完成后，真空除去所有揮發(fā)物，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離，洗脫溶劑為體積比4:1的石油醚與乙酸乙酯的混合物，即得上述式(iii-1)化合物，產(chǎn)率為93.5％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.53-8.44(m,1h),8.09(t,j＝8.2hz,2h),7.72-7.63(m,1h),7.49(dd,j＝7.9,7.2hz,1h),7.16-7.05(m,1h),6.86(dd,j＝9.0,2.0hz,1h),4.10(s,3h),3.90(s,3h)。
實(shí)施例2
在惰性氣體保護(hù)下，在反應(yīng)器中加入10ml體積比2:1的乙酸與乙腈的混合有機(jī)溶劑，依次向其中加入1mmol上式(i-2)化合物、1.2mmol上式(ii-2)化合物、0.1mmol催化劑三氟甲磺酸銅、0.1mmol助催化劑、2mmol雙(三氟乙酸)碘苯，然后再向反應(yīng)液中加入1.5mmol亞硝酸異戊酯。邊攪拌邊加熱升溫至50℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)完成后，真空除去所有揮發(fā)物，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離，洗脫溶劑為體積比4:1的石油醚與乙酸乙酯的混合物，即得上述式(iii-3)化合物，產(chǎn)率為91.6％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.55(d,j＝8.0hz,1h),8.22-8.16(m,2h),7.79(t,j＝7.2hz,1h),7.70-7.57(m,2h),7.38-7.31(m,1h),4.17(s,3h)
實(shí)施例3
在惰性氣體保護(hù)下，在反應(yīng)器中加入10ml體積比2:1的乙酸與乙腈的混合有機(jī)溶劑，依次向其中加入1mmol上式(i-3)化合物、1.2mmol上式(ii-3)化合物、0.12mmol催化劑三氟甲磺酸銅、0.12mmol助催化劑、2mmol雙(三氟乙酸)碘苯，然后再向反應(yīng)液中加入1.5mmol亞硝酸異戊酯。邊攪拌邊加熱升溫至50℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)完成后，真空除去所有揮發(fā)物，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離，洗脫溶劑為體積比4:1的石油醚與乙酸乙酯的混合物，即得上述式(iii-3)化合物，產(chǎn)率為88.3％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.40-8.32(m,2h),8.06(d,j＝8.2hz,1h),7.66(dd,j＝8.5,1.3hz,1h),7.49(s,1h),7.16(d,j＝8.2hz,1h),4.13(s,3h),2.53(s,3h)。
實(shí)施例4：
在惰性氣體保護(hù)下，在反應(yīng)器中加入10ml體積比2:1的乙酸與乙腈的混合有機(jī)溶劑，依次向其中加入1mmol上式(i-1)化合物、1.2mmol上式(ii-1)化合物、0.15mmol乙酸銅催化劑、0.15mmol助催化劑、2mmol雙(三氟乙酸)碘苯，然后再向反應(yīng)液中加入1.5mmol亞硝酸異戊酯。邊攪拌邊加熱升溫至60℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)完成后，真空除去所有揮發(fā)物，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離，洗脫溶劑為體積比4:1的石油醚與乙酸乙酯的混合物，即得上述式(iii-1)化合物，產(chǎn)率為90.5％。
實(shí)施例5：
在惰性氣體保護(hù)下，在反應(yīng)器中加入10ml體積比2:1的乙酸與乙腈的混合有機(jī)溶劑，依次向其中加入1mmol上式(i-1)化合物、1.2mmol上式(ii-1)化合物、0.15mmol三氟乙酸銅催化劑、0.15mmol助催化劑、2mmol雙(三氟乙酸)碘苯，然后再向反應(yīng)液中加入1.5mmol亞硝酸異戊酯。邊攪拌邊加熱升溫至60℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)完成后，真空除去所有揮發(fā)物，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離，洗脫溶劑為體積比4:1的石油醚與乙酸乙酯的混合物，即得上述式(iii-1)化合物，產(chǎn)率為90.8％。
實(shí)施例6：
在惰性氣體保護(hù)下，在反應(yīng)器中加入10ml體積比2:1的乙酸與乙腈的混合有機(jī)溶劑，依次向其中加入1mmol上式(i-1)化合物、1.2mmol上式(ii-1)化合物、0.12mmol氯化銅催化劑、0.12mmol助催化劑、2mmol雙(三氟乙酸)碘苯，然后再向反應(yīng)液中加入1.5mmol亞硝酸異戊酯。邊攪拌邊加熱升溫至60℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)完成后，真空除去所有揮發(fā)物，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離，洗脫溶劑為體積比4:1的石油醚與乙酸乙酯的混合物，即得上述式(iii-1)化合物，產(chǎn)率為87.9％。
實(shí)施例7：
在惰性氣體保護(hù)下，在反應(yīng)器中加入10ml體積比2:1的乙酸與乙腈的混合有機(jī)溶劑，依次向其中加入1mmol上式(i-1)化合物、1.2mmol上式(ii-1)化合物、0.15mmol三氟甲磺酸銅催化劑、0.15mmol助催化劑、2mmol二乙酸碘苯，然后再向反應(yīng)液中加入1.5mmol亞硝酸異戊酯。邊攪拌邊加熱升溫至60℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)完成后，真空除去所有揮發(fā)物，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離，洗脫溶劑為體積比4:1的石油醚與乙酸乙酯的混合物，即得上述式(iii-1)化合物，產(chǎn)率為91.2％。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種菲啶酮化合物的合成方法，所述方法通過(guò)起始物料的選擇、特殊的催化反應(yīng)體系綜合協(xié)同和相互促進(jìn)，從而實(shí)現(xiàn)了菲啶酮化合物的高收率合成，具有良好的應(yīng)用前景。
這些實(shí)施例的用途僅用于說(shuō)明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。此外，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)、修改和/或變型，所有的這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的保護(hù)范圍之內(nèi)。