本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及化合物、其制備方法及其在制備藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：：流感是流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，具有爆發(fā)持續(xù)性和高度傳染性等特點，能夠嚴(yán)重危及人類的健康和生活。從上個世紀(jì)初到現(xiàn)在，人類已經(jīng)經(jīng)歷了六次流感大爆發(fā)，如1918年h1n1病毒的大流行中，全世界約有4000萬人喪生，1968年香港h3n2流感病毒以及1997年香港h5n1流感病毒均造成大范圍的恐慌。而在最近十年內(nèi)，又爆發(fā)了2003-2005年高致死性h5n1流感病毒，影響極廣的2009年h1n1流感病毒流行，以及2013年在我國出現(xiàn)的有較高致死率的h7n9疫情。這些疫情都為我國的病毒感染性疾病的防控提出了新的挑戰(zhàn)。然而，目前治療流感的藥物仍有待開發(fā)。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題至少之一。需要說明的是，本發(fā)明是基于發(fā)明人的下列發(fā)現(xiàn)而完成的：目前，針對流感病毒的小分子抗流感病毒藥物研發(fā)集中在m2+離子通道阻斷劑、神經(jīng)氨酸酶(na)抑制劑、血凝素(ha)抑制劑和聚合酶(np)抑制劑這四個靶點上。而正式上市的抗流感藥物主要分為兩大類：一是以二十世紀(jì)六十年代中期發(fā)現(xiàn)的以金剛烷胺(amantadine)為代表的m2+離子通道阻斷劑作為抗流感藥物，另一類是以達(dá)菲(tamiflu)、樂感清(relenza)和帕拉米葦(peramivir)為代表的神經(jīng)氨酸酶抑制劑。目前，以血凝素和聚合酶為作用靶點的藥物還沒有上市。m2+離子通道阻斷劑的缺點是只對甲型流感病毒有預(yù)防和治療作用，而且毒性較大，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)部分甲型流感病毒已經(jīng)對金剛烷胺產(chǎn)生耐藥性。神經(jīng)氨酸酶抑制劑對甲型和乙型流感病毒均有效，已經(jīng)成為市場上主流的抗流感藥物以及國家戰(zhàn)略儲備藥物。目前，市場上主流的小分子神經(jīng)氨酸酶抑制劑是以達(dá)菲、樂感清和帕拉米葦為代表的抗流感病毒藥物，樂感清是首個上市的神經(jīng)氨酸酶抑制劑藥物，為吸入型藥物，每個療程為5天，每天吸入兩次，每次10mg；達(dá)菲為首個口服神經(jīng)氨酸酶抑制劑藥物，每個療程為5天，每天服藥兩次，每次75mg；帕拉米葦新近上市的注射劑型神經(jīng)氨酸酶抑制劑藥物，一個療程可以實現(xiàn)一次給藥，每次靜脈注射300mg。達(dá)菲、樂感清作為抗流感病毒藥物，其使用期已經(jīng)超過十年，流感病毒已經(jīng)對達(dá)菲、樂感清產(chǎn)生了一定的耐藥性。帕拉米葦作為新近上市的抗流感病毒藥物，可以實現(xiàn)一次給藥，是一種長效型抗流感病毒藥物。但由于帕拉米葦為注射劑型藥物，注射治療只能在醫(yī)院進(jìn)行，不適合大范圍使用。有鑒于此，發(fā)明人經(jīng)過大量實驗，通過在帕拉米葦分子結(jié)構(gòu)中的羥基位進(jìn)行修飾，形成前藥。該前藥為吸入劑型，吸入后將在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝物帕拉米葦，并且長時間停留在人體內(nèi)病毒易增殖部位，如氣道、肺部，可以選擇性阻斷a型及b型流感病毒的神經(jīng)氨酸，切斷子代病毒顆粒，使其從受感染細(xì)胞表面游離，達(dá)到抑制病毒細(xì)胞增殖作用。為此，在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提出了一種化合物。根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述化合物為式(i)所示的化合物或式(i)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物或藥學(xué)上可接受的鹽，所述x為o、s或n；所述y為o或s；所述r1為c1～10烷基、c2～10烯基、c2～10炔基、c1～10雜烷基、c1～10烷氧基、c1～10烷氨基或c1～10烷硫基；所述l為c1～10烷基、c2～10烯基、c2～10炔基、c1～10雜烷基、c1～10烷氧基、c1～10烷氨基或c1～10烷硫基，其中，所述烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、烷氨基和烷硫基均可任選地被一個或多個選自d、f、cl、br、i、-oh、-no2、-nh2、-cn、-cooh、c1～8烷基、c1～8烷氧基、c1～8烷氨基、c1～8烷硫基、c6～10芳基、c6～10芳氧基、c6～10芳氨基、c6～10雜芳基、c6～10雜芳基氧基、c3～8環(huán)烷基、c3～8環(huán)烷基氧基、c2～8雜環(huán)基、c6～10稠合雙環(huán)基、c6～10稠合雙環(huán)基烷基、c6～10稠合雙環(huán)基烯基、c6～10稠合雙環(huán)基炔基、c6～10稠合雜雙環(huán)基、c6～10稠合雜雙環(huán)基烷基、c6～10稠合雜雙環(huán)基烯基、c6～10稠合雜雙環(huán)基炔基、c6～10螺雙環(huán)基、c6～10螺雙環(huán)基烷基、c6～10螺雙環(huán)基烯基、c6～10螺雙環(huán)基炔基、c6～10螺雜雙環(huán)基、c6～10螺雜雙環(huán)基烷基、c6～10螺雜雙環(huán)基烯基或c6～10螺雜雙環(huán)基炔基的基團(tuán)所取代。根據(jù)本發(fā)明實施例的化合物不僅可以實現(xiàn)將注射劑型帕拉米葦改造為吸入劑型，改善其用藥依從性，使其具有使用方便、適合大范圍使用的特點，而且藥物吸入后將直接作用于流感病毒侵染的呼吸道和肺部，有望實現(xiàn)一次給藥，可以有效地對流感起到預(yù)防和治療雙重作用。根據(jù)本發(fā)明的實施例，上述化合物還可以具有下列附加技術(shù)特征：根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述r1為c1～10烷基、c2～10烯基、c2～10炔基、c2～10雜烷基、c2～10烷氧基、c2～10烷氨基或c2～10烷硫基，所述l為c1～10烷基、c2～10烯基、c2～10炔基、c1～10雜烷基、c1～10烷氧基、c1～10烷氨基或c1～10烷硫基，其中，所述烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、烷氨基和烷硫基均可任選地被一個或多個選自d、f、cl、br、i、-oh、-no2、-nh2、-cn、-cooh、c1～8烷基、c1～8烷氧基、c1～8烷氨基或c1～8烷硫基的基團(tuán)所取代。根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述l為c1～4烷基、c2～4烯基、c2～4炔基、c2～4雜烷基、c2～4烷氧基、c2～4烷氨基或c2～4烷硫基，其中，所述烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、烷氨基和烷硫基均可任選地被一個或多個選自d、f、cl、br、i、-oh、-no2、-nh2、-cn、-cooh、c1～4烷基、c1～4烷氧基、c1～4烷氨基或c1～4烷硫基的基團(tuán)所取代。根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述r1為c6～10烷基、c6～10烯基、c6～10炔基、c6～10雜烷基、c6～10烷氧基、c6～10烷氨基或c6～10烷硫基，其中，所述烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、烷氨基和烷硫基均可任選地被一個或多個選自d、f、cl、br、i、-oh、-no2、-nh2、-cn、-cooh、c1～4烷基、c1～4烷氧基、c1～4烷氨基或c1～4烷硫基的基團(tuán)所取代。根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述l為-ch2-、-(ch2)2-或-(ch2)3-，所述r1為-(ch2)5ch3、-(ch2)6ch3、-(ch2)7ch3或-(ch2)8ch3。根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述化合物具有下列的結(jié)構(gòu)：在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提出了前面所述化合物在制備藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述藥物用于治療或預(yù)防流感病毒相關(guān)疾病。由此，不僅可以實現(xiàn)將注射劑型帕拉米葦改造為吸入劑型，改善其用藥依從性，使其具有使用方便、適合大范圍使用的特點，而且藥物吸入后將直接作用于流感病毒侵染的呼吸道和肺部，有望實現(xiàn)一次給藥，可以有效地對流感起到預(yù)防和治療雙重作用。根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述藥物的劑型為干粉吸入劑型，所述藥物的給藥方式為吸入式。由此，不僅可以實現(xiàn)將注射劑型帕拉米葦改造為吸入劑型，改善其用藥依從性，使其具有使用方便、適合大范圍使用的特點，而且藥物吸入后將直接作用于流感病毒侵染的呼吸道和肺部，有望實現(xiàn)一次給藥，可以有效地對流感起到預(yù)防和治療雙重作用。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解的是，前面針對化合物所描述的特征和優(yōu)點，同樣適用于該化合物在制備藥物中的用途，在此不再贅述。在本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明提出了一種制備前面所述化合物的方法。根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述方法包括：使式5所示化合物與氫化鋁鋰進(jìn)行反應(yīng)，以便得到式6所示化合物；使所述式6所示化合物依次與乙酸酐及叔丁基二甲基氯硅烷進(jìn)行反應(yīng)，以便得到式7所示化合物；使所述式7所示化合物與式7a所示化合物進(jìn)行反應(yīng)，以便得到式8所示化合物；使所述式8所示化合物與氫化鋁鋰進(jìn)行反應(yīng)，以便得到式9所示化合物；使所述式9所示化合物與式9a所示化合物進(jìn)行反應(yīng)，以便得到式10所示化合物；使所述式10所示化合物與四丁基氟化銨進(jìn)行反應(yīng)，以便得到式11所示化合物；使所述式11所示化合物依次與重鉻酸吡啶和次氯酸鈉進(jìn)行反應(yīng)，以便得到式12所示化合物；以及使所述式12所示化合物依次與三氟乙酸和式12a所示化合物進(jìn)行反應(yīng)，以便得到式(i)所示化合物，其中，所述l為n個碳原子的烷基、n個碳原子的烯基、n個碳原子的炔基、n個碳原子的雜烷基、n個碳原子的烷氧基或n個碳原子的烷硫基，所述w為(n-1)個碳原子的烷基、(n-1)個碳原子的烯基、(n-1)個碳原子的炔基、(n-1)個碳原子的雜烷基、(n-1)個碳原子的烷氧基或(n-1)個碳原子的烷硫基，各n分別獨立地為1～10的整數(shù)。化合物5經(jīng)過氫化鋁鋰的還原得到氨基醇化合物6，再經(jīng)過氨基保護(hù)和羥基保護(hù)得到化合物7?；衔?經(jīng)過烷基化得到化合物8，再經(jīng)過還原得到化合物9，經(jīng)過酯化反應(yīng)得到辛酸酯化合物10，進(jìn)而經(jīng)過脫保護(hù)、氧化反應(yīng)和胍基的引入得到目標(biāo)的前藥。由此，根據(jù)本發(fā)明實施例的方法能夠有效地制備得到化合物，且操作簡便，產(chǎn)物得率較高。根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述式5所示化合物是通過下列方式獲得的：使式1所示化合物與甲醇及鹽酸進(jìn)行反應(yīng)，以便得到式2所示化合物；使所述式2所示化合物與l-酒石酸進(jìn)行反應(yīng)，以便得到式3所示化合物；使所述式3所示化合物與二碳酸二叔丁酯進(jìn)行反應(yīng)，以便得到式4所示化合物；以及使所述式4所示化合物與式4a所示化合物進(jìn)行反應(yīng)，以便得到式5所示化合物，用消旋的文斯內(nèi)酯(化合物1)為原料，經(jīng)過拆分得到需要的光學(xué)純的化合物3，進(jìn)而合成得到化合物5。由此，根據(jù)本發(fā)明實施例的方法能夠有效地制備得到化合物，且操作簡便，產(chǎn)物得率較高。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解的是，前面針對化合物所描述的特征和優(yōu)點，同樣適用于該制備化合物的方法，在此不再贅述。本發(fā)明的附加方面和優(yōu)點將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過本發(fā)明的實踐了解到。附圖說明本發(fā)明的上述和/或附加的方面和優(yōu)點從結(jié)合下面附圖對實施例的描述中將變得明顯和容易理解，其中：圖1顯示了根據(jù)本發(fā)明一個實施例的單晶結(jié)構(gòu)示意圖；圖2顯示了根據(jù)本發(fā)明一個實施例的1hnmr譜圖；圖3顯示了根據(jù)本發(fā)明一個實施例的1cnmr譜圖；圖4顯示了根據(jù)本發(fā)明一個實施例的hrms譜圖；以及圖5顯示了根據(jù)本發(fā)明一個實施例的空斑實驗結(jié)果示意圖。具體實施方式下面詳細(xì)描述本發(fā)明的實施例。下面描述的實施例是示例性的，僅用于解釋本發(fā)明，而不能理解為對本發(fā)明的限制。定義和一般術(shù)語現(xiàn)在詳細(xì)描述本發(fā)明的某些實施方案，其實例由隨附的結(jié)構(gòu)式和化學(xué)式說明。本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用于實踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻(xiàn)、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語應(yīng)用、所描述的技術(shù)，等等)，以本申請為準(zhǔn)。應(yīng)進(jìn)一步認(rèn)識到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進(jìn)行了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡潔起見，在單個實施方案中進(jìn)行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā)明。除非另外說明，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用本文所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素與元素周期表cas版，和《化學(xué)和物理手冊》，第75版，1994一致。此外，有機化學(xué)一般原理可參考"organicchemistry",thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito:1999,和"march'sadvancedorganicchemistry”bymichaelb.smithandjerrymarch,johnwiley&sons,newyork:2007中的描述，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。除非另有說明或者上下文中有明顯的沖突，本文所使用的冠詞“一”、“一個(種)”和“所述”旨在包括“至少一個”或“一個或多個”。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個或多于一個(即至少一個)賓語的冠詞。例如，“一組分”指一個或多個組分，即可能有多于一個的組分被考慮在所述實施方案的實施方式中采用或使用。術(shù)語“包括”為開放式表達(dá)，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容?！傲Ⅲw異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)構(gòu)造，但原子或基團(tuán)在空間上排列方式不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)、幾何異構(gòu)體(順/反)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，等等?！皩τ钞悩?gòu)體”是指一個化合物的兩個不能重疊但互成鏡像關(guān)系的異構(gòu)體。“非對映異構(gòu)體”是指有兩個或多個手性中心并且其分子不互為鏡像的立體異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)，如熔點、沸點、光譜性質(zhì)和反應(yīng)性。非對映異構(gòu)體混合物可通過高分辨分析操作如電泳和色譜，例如hplc來分離。本發(fā)明所使用的立體化學(xué)定義和規(guī)則一般遵循s.p.parker，ed.，mcgraw-hilldictionaryofchemicalterms(1984)mcgraw-hillbookcompany，newyork；andeliel，e.andwilen，s.，“stereochemistryoforganiccompounds”，johnwiley&sons，inc.，newyork，1994。許多有機化合物以光學(xué)活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發(fā)生旋轉(zhuǎn)的能力。在描述光學(xué)活性化合物時，使用前綴d和l或r和s來表示分子關(guān)于其一個或多個手性中心的絕對構(gòu)型。前綴d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前綴為(+)或d的化合物是右旋的。一種具體的立體異構(gòu)體是對映異構(gòu)體，這種異構(gòu)體的混合物稱作對映異構(gòu)體混合物。對映異構(gòu)體的50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當(dāng)在化學(xué)反應(yīng)或過程中沒有立體選擇性或立體特異性時，可出現(xiàn)這種情況。本發(fā)明公開化合物的任何不對稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋或?qū)τ丑w富集的形式存在，例如(r)-、(s)-或(r,s)-構(gòu)型形式存在。在某些實施方案中，各不對稱原子在(r)-或(s)-構(gòu)型方面具有至少50％對映體過量，至少60％對映體過量，至少70％對映體過量，至少80％對映體過量，至少90％對映體過量，至少95％對映體過量，或至少99％對映體過量。依據(jù)起始物料和方法的選擇，本發(fā)明化合物可以以可能的異構(gòu)體中的一個或它們的混合物，例如外消旋體和非對應(yīng)異構(gòu)體混合物(這取決于不對稱碳原子的數(shù)量)的形式存在。光學(xué)活性的(r)-或(s)-異構(gòu)體可使用手性合成子或手性試劑制備，或使用常規(guī)技術(shù)拆分。如果化合物含有一個雙鍵，取代基可能為e或z構(gòu)型。所得的任何立體異構(gòu)體的混合物可以依據(jù)組分物理化學(xué)性質(zhì)上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，例如，通過色譜法和/或分步結(jié)晶法。術(shù)語“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)形式”是指具有不同能量的可通過低能壘(lowenergybarrier)互相轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。若互變異構(gòu)是可能的(如在溶液中)，則可以達(dá)到互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(protontautomer)(也稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體(prototropictautomer))包括通過質(zhì)子遷移來進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化，如酮-烯醇異構(gòu)化和亞胺-烯胺異構(gòu)化。價鍵互變異構(gòu)體(valencetautomer)包括通過一些成鍵電子的重組來進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化。除非另外指出，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)體形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)?？梢杂靡阎姆椒▽⑷魏嗡媒K產(chǎn)物或中間體的外消旋體通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法拆分成光學(xué)對映體，如，通過對獲得的其非對映異構(gòu)的鹽進(jìn)行分離。外消旋的產(chǎn)物也可以通過手性色譜來分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜(hplc)。特別地，對映異構(gòu)體可以通過不對稱合成制備。本發(fā)明使用的術(shù)語“烷基”包括飽和直鏈或支鏈的單價烴基，其中烷基可以獨立獨立任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。其中一些實施例是，烷基基團(tuán)含有1-10個碳原子；另外一些實施例是，烷基基團(tuán)含有1-8個碳原子；另外一些實施例是，烷基基團(tuán)含有1-6個碳原子，另外一些實施例是，烷基基團(tuán)含有1-4個碳原子；另外一些實施例是，烷基基團(tuán)含有1-3個碳原子。烷基基團(tuán)更進(jìn)一步的實例包括，但并不限于，甲基(me，-ch3)，乙基(et，-ch2ch3)，正丙基(n-pr，-ch2ch2ch3)，異丙基(i-pr，-ch(ch3)2)，正丁基(n-bu，-ch2ch2ch2ch3)，2-甲基丙基或異丁基(i-bu，-ch2ch(ch3)2)，1-甲基丙基或仲丁基(s-bu，-ch(ch3)ch2ch3)，叔丁基(t-bu，-c(ch3)3)，正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch3)，2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊基(-ch(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)，正己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)，2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)，3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))，2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)，3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)，4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)，3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)，2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3)，正庚基，正辛基，等等。術(shù)語“烷基”和其前綴“烷”在此處使用，都包含直鏈和支鏈的飽和碳鏈。烷基可以被本發(fā)明所述的取代基所取代。術(shù)語“烷氨基”包括“n-烷基氨基”和“n，n-二烷基氨基”，其中氨基基團(tuán)分別獨立地被一個或兩個烷基基團(tuán)所取代，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施例是，烷基氨基是一個或兩個c1-6烷基連接到氮原子上的較低級的烷基氨基基團(tuán)。另外一些實施例是，烷基氨基是c1-3的較低級的烷基氨基基團(tuán)。合適的烷基氨基基團(tuán)可以是單烷基氨基或二烷基氨基，這樣的實例包括，但并不限于，n-甲氨基，n-乙氨基，n,n-二甲氨基，n,n-二乙氨基等等。烷氨基或者烷基氨基可以被本發(fā)明所述的取代基所取代。本發(fā)明中所使用的術(shù)語“烷氧基”，涉及到烷基，像本發(fā)明所定義的，通過氧原子連接到主要的碳鏈上。這樣的實施例包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基等等。烷氧基可以被本發(fā)明所述的取代基所取代。術(shù)語“環(huán)烷基”或“碳環(huán)”是指一價或多價，非芳香族，飽和或部分不飽和環(huán)，且不包含雜原子，其中包括3～8個碳原子的單環(huán)或3～8個碳原子的二環(huán)或三環(huán)。合適的環(huán)烷基基團(tuán)包括，但并不限于，環(huán)烷基，環(huán)烯基和環(huán)炔基。環(huán)烷基基團(tuán)的實例進(jìn)一步包括，但絕不限于，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，1-環(huán)戊基-1-烯基，1-環(huán)戊基-2-烯基，1-環(huán)戊基-3-烯基，環(huán)己基，1-環(huán)己基-1-烯基，1-環(huán)己基-2-烯基，1-環(huán)己基-3-烯基，環(huán)己二烯基等等。視結(jié)構(gòu)而定，環(huán)烷基可為單價基團(tuán)或二價基團(tuán)，即亞環(huán)烷基。c4環(huán)烷基是指環(huán)丁基，c5環(huán)烷基是指環(huán)戊基，c7環(huán)烷基是指環(huán)庚基。環(huán)烷基可以被本發(fā)明所述的取代基所取代。術(shù)語“芳基”可以是單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)的碳環(huán)體系，其中，至少一個環(huán)體系是芳香族的，其中每一個環(huán)體系包含6～10個原子，且只有一個附著點與分子的其余部分相連。術(shù)語“芳基”可以和術(shù)語“芳香環(huán)”交換使用，如芳香環(huán)可以包括苯基，萘基和蒽。視結(jié)構(gòu)而定，芳基可為單價基團(tuán)或二價基團(tuán)，即亞芳基。芳基可以被本發(fā)明所述的取代基所取代。術(shù)語“雜芳基”，“雜芳環(huán)”在此處可交換使用，都是指單環(huán)，雙環(huán)，三環(huán)或者四環(huán)體系，其中，雙環(huán)雜芳環(huán)，三環(huán)雜芳環(huán)或者四環(huán)雜芳環(huán)體系以稠合的形式成環(huán)。其中，雜芳環(huán)體系至少一個環(huán)體系是芳香族的，環(huán)上一個或多個原子獨立任選地被雜原子所取代(雜原子選自n，o，p，s，在此s或p獨立任選地被一個或多個氧原子所取代得到像so，so2，po，po2的基團(tuán))。雜芳體系可以在任何雜原子或者碳原子上連接到主結(jié)構(gòu)上從而形成穩(wěn)定的化合物。雜芳體系基團(tuán)可以是3-7個原子組成的單環(huán)。另外一些實施例是，雜芳體系(包含雜芳基，雜芳環(huán))包括以下例子，但并不限于這些例子：呋喃-2-基，呋喃-3-基，n-咪唑基，咪唑-2-基，咪唑-4-基，咪唑-5-基，異噁唑-3-基，異噁唑-4-基，異噁唑-5-基，噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基，4-甲基異噁唑-5-基，n-吡咯基，吡咯-2-基，吡咯-3-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，噠嗪基(如噠嗪-3-基)，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，四唑基(如四唑-5-基)，三唑基(如三唑-2-基和三唑-5-基)，噻吩-2-基，噻吩-3-基，吡唑基(如吡唑-2-基)，異噻唑基，噁唑并吡啶基，環(huán)氧乙烷基，茶嵌二氮苯基，菲啶基，菲繞啉基，吩砒嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，酞嗪基，蝶啶基，吡啶并吡啶基，喹唑啉基，喹噁啉基，硫代苯基，三嗪基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[4,5-c]吡啶基，1h-苯并[f]咪唑并[4,5-b][1,4]硫氮雜卓基等。雜芳基可以被本發(fā)明所述的取代基所取代。“雜環(huán)基”可以是碳基或雜原子基?！半s環(huán)基”同樣也包括雜環(huán)基團(tuán)與飽和或部分不飽和碳環(huán)或雜環(huán)并合所形成的基團(tuán)。雜環(huán)的實例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，四氫噻喃基，哌啶基，噻噁烷基，氮雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丁基，硫雜環(huán)丁基，哌啶基，高哌啶基，環(huán)氧丙基，氮雜環(huán)庚基，氧雜環(huán)庚基，硫雜環(huán)庚基，n-嗎啉基，2-嗎啉基，3-嗎啉基，硫代嗎啉基，n-哌嗪基，2-哌嗪基，3-哌嗪基，高哌嗪基，1,2,3,6-四氫吡啶-1-基，氧氮雜卓基，二氮雜卓基，硫氮雜卓基，吡咯啉-1-基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氫吲哚基，2-吲哚啉基，2h-吡喃基，4h-吡喃基，二氧雜環(huán)己基，1,3-二氧戊基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氫噻吩基，咪唑烷基，1,2,3,4-四氫異喹啉基，1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧-2-基，六氫-2h-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯基，喹嗪基，1,1-二氧化硫代嗎啉基，2,3,3a,7a-四氫-1h-異吲哚基，異吲哚啉基，1,2,3,4-四氫喹啉基，二氫苯并異噻嗪基，二氫苯并異噁嗪基，二氧戊環(huán)基，二氫吡嗪基，二氫吡啶基，二氫吡唑基，二氫嘧啶基，二氫吡咯基，1,4-二噻烷基，呋喃酮基，呋喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，咪唑并吡啶基，咪唑并噻唑基，吲唑基，二氫吲哚基，吲哚嗪基，吲哚基，異苯并四氫呋喃基，異苯并四氫噻嗯基，異苯并二氫吡喃基，異香豆素基，異二氫吲哚基，異噻唑烷基，異噁唑烷基，嗎啉基，十氫吲哚基，十氫異吲哚基，噁唑烷二酮基，噁唑烷基，環(huán)氧乙烷基，哌嗪基，哌啶基，4-哌啶酮基，吡唑烷基，喹寧環(huán)基，四氫異喹啉基，四氫噻嗯基，硫嗎啉基，噻唑烷基，1,3,5-三噻烷基，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基，吲哚啉基，1,2,3,4-四氫異喹啉基，1,3-苯并二噁茂基，2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基，4-氧代嗎啉基和嘧啶二酮基。在一些實施例中，雜環(huán)基為4-7個原子組成的雜環(huán)基，是指包含4-7個環(huán)原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)，其中至少一個環(huán)原子選自氮、硫和氧原子。4-7個原子組成的雜環(huán)基的實例包括，但不限于，氮雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丁基，硫雜環(huán)丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，二氫噻吩基，1,3-二氧環(huán)戊基，二硫環(huán)戊基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，2h-吡喃基，4h-吡喃基，四氫噻喃基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧雜環(huán)庚烷基，硫雜環(huán)庚烷基，氧氮雜基，二氮雜基，硫氮雜基，等等。雜環(huán)基中-ch2-基團(tuán)被-c(＝o)-替代的實例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基、嘧啶二酮基，等等。雜環(huán)基中硫原子被氧化的實例包括，但不限于，環(huán)丁砜基、硫代嗎啉基1,1-二氧化物，等等。所述的4-7個原子組成的雜環(huán)基基團(tuán)任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語“螺環(huán)基”，“螺環(huán)”，“螺雙環(huán)基”，“螺雙環(huán)”表示一個環(huán)起源于另一個環(huán)上特殊的環(huán)狀碳。例如，像下面所描述的，一個飽和的橋環(huán)體系(環(huán)d和b')被稱為“稠合雙環(huán)”，反之環(huán)a’和環(huán)d在兩個飽和的環(huán)體系中共享一個碳原子，則被稱為“螺環(huán)”。螺環(huán)里面的每一個環(huán)要么是碳環(huán)要么是雜脂環(huán)族。這樣的實例包括，但并不限于，螺[2.4]庚烷-5-基，螺[4.4]壬烷基，等。術(shù)語“螺雜雙環(huán)基”表示一個環(huán)起源于另一個環(huán)上特殊的環(huán)狀碳。例如，像上面所描述的，一個飽和的橋環(huán)體系(環(huán)d和b')被稱為“稠合雙環(huán)”，反之環(huán)a’和環(huán)d在兩個飽和的環(huán)體系中共享一個碳原子，則被稱為“螺環(huán)”。且至少一個環(huán)體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環(huán)體系包含3-7個原子，即包含1-6個碳原子和選自n，o，p，s的1-3個雜原子,在此n，s或p獨立任選地被一個或多個氧原子所取代得到像no，no2，so，so2，po，po2的基團(tuán)，-ch2-基團(tuán)可以獨立任選地被-c(＝o)-替代；這樣的實例包括，但并不限于4-氮雜螺[2.4]庚烷基，4-氧雜螺[2.4]庚烷基，5-氮雜螺[2.4]庚烷基，2-氮雜螺[4.5]癸烷基，2-氮雜螺[3.3]庚烷基，2-氮雜螺[4.4]壬烷基，3-氮雜螺[5.4]癸烷基，2-氧-6-氮雜螺[3.3]庚烷基，2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基，2-硫-6-氮雜螺[3.3]庚烷基2-一氧化物，2-硫-6-氮雜螺[3.3]庚烷基2,2-二氧化物，2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷基，2,7-二氮雜螺[4.4]辛烷基，2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷基，2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷基，2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-酮-基，1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷基，1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷基，1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮-基，2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮-基，1-氧-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮-基，1-氧-3,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮-基，2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷基，2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷基，2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基，2-氧-7-氮雜螺[3.5]壬烷基，2-氧-6-氮雜螺[3.4]辛烷基等。視結(jié)構(gòu)而定，螺雜雙環(huán)基可為單價基團(tuán)或二價基團(tuán)，即亞螺雜雙環(huán)基。螺雜環(huán)基可以被本發(fā)明所述的取代基所取代。術(shù)語“稠合雙環(huán)”，“稠環(huán)”，“稠合雙環(huán)基”或“稠環(huán)基”表示飽和或不飽和的稠環(huán)體系，涉及到非芳香族的雙環(huán)體系，至少有一個環(huán)是非芳香性的。這樣的體系可以包含獨立的或共軛的不飽和狀態(tài)，但其核心結(jié)構(gòu)不包含芳香環(huán)或芳雜環(huán)(但是芳香族可以作為其上的取代基)。稠合雙環(huán)中的每一個環(huán)要么是碳環(huán)要么是雜脂環(huán)族，這樣的實例包括，但并不限于，六氫-呋喃[3,2-b]呋喃基，2,3,3a,4,7,7a-六氫-1h-茚基，7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基，稠合雙環(huán)[3.3.0]辛烷基，稠合雙環(huán)[3.1.0]己烷基，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基，這些都包含在稠合雙環(huán)的體系之內(nèi)。術(shù)語“稠合雜雙環(huán)基”表示飽和或不飽和的稠環(huán)體系，涉及到非芳香族的雙環(huán)體系，至少有一個環(huán)是非芳香性的。這樣的體系可以包含獨立的或共軛的不飽和狀態(tài)，但其核心結(jié)構(gòu)不包含芳香環(huán)或芳雜環(huán)(但是芳香族可以作為其上的取代基)。且至少一個環(huán)體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環(huán)體系包含3-7個原子組成的環(huán)，即包含1-6個碳原子和選自n，o，p，s的1-3個雜原子，在此n，s或p獨立任選地被一個或多個氧原子所取代得到像no，no2，so，so2，po，po2的基團(tuán)，-ch2-基團(tuán)可以獨立任選地被-c(＝o)-替代。本發(fā)明的藥物還可以進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的賦形劑，載體，輔劑，溶媒或它們的組合。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指當(dāng)給人施用時生理上可耐受的并且一般不產(chǎn)生過敏或相似不適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)，例如腸胃不適、眩暈等的分子實體和組合物。優(yōu)選地，本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指聯(lián)邦監(jiān)管機構(gòu)或國家政府批準(zhǔn)的或美國藥典或其他一般認(rèn)可的藥典上列舉的在動物中、更特別在人體中使用的。本發(fā)明所使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的有機鹽和無機鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的，如文獻(xiàn)：s.m.bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinj.pharmaceuticalsciences,66:1-19,1977.所記載的。藥學(xué)上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但并不限于，與氨基基團(tuán)反應(yīng)形成的無機酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，硝酸鹽等，和有機酸鹽如乙酸鹽，丙酸鹽，乙醇酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，富馬酸鹽，酒石酸鹽，枸櫞酸鹽，苯甲酸鹽，扁桃酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，磺基水楊酸鹽等，或通過書籍文獻(xiàn)上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、蘋果酸鹽、2-羥基丙酸、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、重硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊基丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽、等等。通過適當(dāng)?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和n+(c1-4烷基)4的鹽。本發(fā)明也擬構(gòu)思了任何所包含n的基團(tuán)的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn)物可以通過季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等等。藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)一步包括適當(dāng)?shù)?、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，c1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。胺鹽，例如但不限于n,n’-二芐基乙二胺，氯普魯卡因，膽堿，氨，二乙醇胺和其它羥烷基胺，乙二胺，n-甲基還原葡糖胺，普魯卡因，n-芐基苯乙胺，1-對-氯芐基-2-吡咯烷-1’-基甲基-苯并咪唑，二乙胺和其它烷基胺，哌嗪和三(羥甲基)氨基甲烷；堿土金屬鹽，例如但不限于鋇，鈣和鎂；過渡金屬鹽，例如但不限于鋅。本發(fā)明的“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但并不限于，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。本發(fā)明的“氮氧化物”是指當(dāng)化合物含幾個胺官能團(tuán)時，可將1個或大于1個的氮原子氧化形成n-氧化物。n-氧化物的特殊實例是叔胺的n-氧化物或含氮雜環(huán)氮原子的n-氧化物。可用氧化劑例如過氧化氫或過酸(例如過氧羧酸)處理相應(yīng)的胺形成n-氧化物(參見advancedorganicchemistry,wileyinterscience,第4版,jerrymarch,pages)。尤其是，n-氧化物可用l.w.deady的方法制備(syn.comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶劑例如二氯甲烷中，使胺化合物與間-氯過氧苯甲酸(mcpba)反應(yīng)?！按x產(chǎn)物”是指具體的化合物或其鹽在體內(nèi)通過代謝作用所得到的產(chǎn)物。一個化合物的代謝產(chǎn)物可以通過所屬領(lǐng)域公知的技術(shù)來進(jìn)行鑒定，其活性可以通過如本發(fā)明所描述的那樣采用試驗的方法進(jìn)行表征。這樣的產(chǎn)物可以是通過給藥化合物經(jīng)過氧化，還原，水解，酰氨化，脫酰氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應(yīng)地，本發(fā)明包括化合物的代謝產(chǎn)物，包括將本發(fā)明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。在本說明書中，如果在化學(xué)名稱和化學(xué)結(jié)構(gòu)間存在任何差異，結(jié)構(gòu)是占優(yōu)的。本發(fā)明所使用的任何保護(hù)基團(tuán)、氨基酸和其它化合物的縮寫，除非另有說明，都以它們通常使用的、公認(rèn)的縮寫為準(zhǔn)，或參照iupac-iubcommissiononbiochemicalnomenclature(參見biochem.1972，11：942-944)。下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明的方案進(jìn)行解釋。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，下面的實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體技術(shù)或條件的，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文獻(xiàn)所描述的技術(shù)或條件或者按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。下面簡寫詞的使用貫穿本發(fā)明：meoh甲醇hcl鹽酸l-tarticacid酒石酸boc2o二碳酸二叔丁酯et3n三乙胺thf四氫呋喃liah4氫化鋁鋰ac2o乙酸酐tbscl叔丁基二甲基氯硅烷tbaf四丁基氟化銨pdc重鉻酸吡啶naclo2次氯酸鈉k2hpo4磷酸氫二鉀tfa三氟乙酸ml,ml毫升n2氮氣resolution拆分一般合成路線：實施例1按照下列路線合成式(i-1)所示化合物。實施例2實施例1所得到的化合物9的單晶衍射結(jié)果確證化合物(i-1)的結(jié)構(gòu)正確性：乙二醇組分順利地連接在五元環(huán)骨架的－oh位(圖1)?；衔?的核磁數(shù)據(jù)為：1hnmr(cdcl3,500mhz):δ＝7.72-7.70(d,j＝10.3hz,1h),4.67-4.66(d,j＝9.2hz,1h),4.33-4.30(t,j＝9.3hz,1h),4.17-4.10(m,1h),3.56-3.51(m,5h),3.40-3.36(m,1h),3.19-3.14(m,1h),2.19-2.14(m,1h),2.10-2.07(m,1h),1.99(s,3h),1.82-1.78(m,1h),1.41(s,9h),1.35-1.28(m,3h),1.18-1.10(m,3h),0.85(s,9h),0.83-0.77(m,6h),0.01(s,6h)；13cnmr(cdcl3,125mhz):δ＝170.3,156.2,85.9,80.1,77.6,77.2,76.7,73.6,71.3,65.1,51.6,50.6,47.7,45.2,42.9,33.5,28.4,25.9,23.6,22.2,21.6,18.3,11.4,10.8,-5.4,-5.5；hrms(esi)calcd.forc27h55n2o6si+[m+h+]531.3824,found531.3822。最終的目標(biāo)分子前藥(化合物(i-1))經(jīng)過nmr和hrms得到確證(圖2～4)。其核磁數(shù)據(jù)為：1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ＝12.65(br,1h),7.71-7.69(d,1h),7.34(s,2h),6.84(s,1h),6.82(s,2h),4.44-4.39(t,j＝10.1hz,1h),4.14-4.02(m,2h),3.93-3.91(d,j＝4.6hz,1h),3.90-3.82(m,1h),3.76-3.71(m,1h),3.52-3.47(m,1h),2.92-2.90(m,1h),2.28-2.25(t,j＝7.5hz,2h),2.17-2.10(m,1h),1.74(s,3h),1.62-1.30(m,5h),1.23(s,9h),1.02-0.83(m,11h)；13cnmr(dmso-d6,100mhz):δ＝174.9,172.9,169.2,155.9,82.3,66.6,63.4,54.7,48.9,47.8,46.1,43.1,40.1,39.9,39.7,39.5,39.3,39.1,38.9,34.1,33.4,33.4,31.1,28.5,28.4,24.4,22.7,22.6,22.1,20.9,13.9,12.6,11.8；hrms(esi)calcd.forc25h47n4o6+[m+h+]499.3490,found499.3487.其中，1hnmr和13cnmr采用brükeravance300(1h:400mhz,13c:100mhz),brükeravance500(1h:500mhz,13c:125mhz)型核磁共振儀測定；使用氘代二甲基亞砜作為溶劑。高分辨數(shù)據(jù)通過brukerapexivrtms來測定。低分辨率質(zhì)譜采用液相質(zhì)譜聯(lián)用儀(lc-ms)，儀器型號：hplc1260msd6120，色譜柱為agilentzorbaxsb-c18(2.1×30mm，3.5μm)。實施例3將mdck細(xì)胞接種于12孔組織培養(yǎng)板上(1.2×105個細(xì)胞/孔，含10％fbs的dmem)，37℃下，于濕潤5％二氧化碳培養(yǎng)箱中孵育48小時。細(xì)胞在培養(yǎng)箱中用病毒(100pfu,udorn-4)感染1小時。吸附病毒以后，將病毒懸浮物移除，用dmem清洗細(xì)胞。將感染后的細(xì)胞單層平鋪在dmed固體培養(yǎng)基(含1％瓊脂、1‰tcpk-胰蛋白酶及1％抗生素)中，培養(yǎng)基中含2倍梯度稀釋的化合物(i-1)，共6個梯度，每個濃度有2個孔。感染48小時以后，固定單層細(xì)胞并用0.5％結(jié)晶紫溶液染色，統(tǒng)計病毒誘導(dǎo)的斑塊數(shù)量。結(jié)果如圖5所示，說明化合物(i-1)具有較強的抗流感病毒活性，其體外抗流感病毒的活性ec50約為1nm。在本說明書的描述中，參考術(shù)語“一個實施例”、“一些實施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結(jié)合該實施例或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點包含于本發(fā)明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術(shù)語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點可以在任一個或多個實施例或示例中以合適的方式結(jié)合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特征進(jìn)行結(jié)合和組合。盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對上述實施例進(jìn)行變化、修改、替換和變型。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12