本發(fā)明屬于配位化合物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有抗腫瘤活性的鐵基配位化合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

配位化學(xué)是無(wú)機(jī)化學(xué)的一個(gè)重要分支學(xué)科，由瑞士化學(xué)家werner在1893年提出和建立。自werner于1913年獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)以來(lái)，配位化學(xué)理論歷經(jīng)百余年的發(fā)展逐漸成熟，尤其是晶體場(chǎng)理論、配位場(chǎng)理論、分子軌道理論和價(jià)鍵理論的提出，對(duì)配位作用給予了合理的解釋，使得配位化學(xué)一直是無(wú)機(jī)化學(xué)研究中的一個(gè)前沿領(lǐng)域，為配合物在新穎功能性材料上的發(fā)展提供了良好的理論基礎(chǔ)。因其組成的多樣性與結(jié)構(gòu)的可調(diào)控性，使得配位化合物的合成、性質(zhì)、結(jié)構(gòu)和成鍵等研究?jī)?nèi)容十分豐富。有機(jī)-金屬配合物不但結(jié)合了無(wú)機(jī)金屬離子和有機(jī)配體兩者的獨(dú)有特性，而且表現(xiàn)出比純無(wú)機(jī)材料和純有機(jī)超分子材料更加優(yōu)異多樣的性能。近二三十年來(lái)，配合物在配位聚合物、金屬有機(jī)骨架材料(mofs)、金屬有機(jī)籠狀物、配位超分子化學(xué)等領(lǐng)域得到快速發(fā)展，尤其在催化、吸附、識(shí)別、氣敏、磁性、生物活性等方面的潛在應(yīng)用價(jià)值引起了研究者的極大重視。

眾所周知，癌癥是目前危害人類健康的最嚴(yán)重的疾病之一，其致死率僅次于心血管病。據(jù)國(guó)際癌癥研究署報(bào)道，到2020年全球癌癥發(fā)病率將上升50%，發(fā)病人數(shù)將達(dá)到每年1500萬(wàn)，癌癥的防治與研究已成為全世界醫(yī)學(xué)家倍受關(guān)注的研究課題。無(wú)機(jī)藥物化學(xué)是一類以研究無(wú)機(jī)離子藥物在生物體內(nèi)的分布、吸收、轉(zhuǎn)化、排代及治病機(jī)理的一個(gè)新興生物無(wú)機(jī)化學(xué)分支。1969年順鉑抗癌作用的發(fā)現(xiàn)毫無(wú)疑問(wèn)推動(dòng)了這一學(xué)科在金屬配合物抗腫瘤活性研究的發(fā)展。近幾年來(lái)，諸如cu、ru、sn等一些非鉑類的過(guò)渡金屬配合物也相繼被發(fā)現(xiàn)具有一定的抗腫瘤活性。

基于目前抗腫瘤藥物的合成、生產(chǎn)以及腫瘤化療藥物研究的現(xiàn)狀來(lái)看，抗腫瘤新藥的合成設(shè)計(jì)主要有以下三種途徑：一是集中在各類已知靶標(biāo)的有效藥物中改造、合成，如拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑伊立替康（cpt-11）、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑甲氨蝶呤的合成；二是對(duì)天然產(chǎn)物中的活性成份加以改造，如增加活性成份的水溶性，喜樹(shù)堿的水溶性類似物托泊替康的合成；三是利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)模擬出小分子先導(dǎo)化合物，然后與靶標(biāo)蛋白組數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行匹配獲得吻合度高的先導(dǎo)化合物。以順鉑為例的化療藥物存在著嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如腎毒性、神經(jīng)毒性、骨髓抑制等，然而這類藥物的使用仍然出現(xiàn)在50%以上的癌癥患者的治療方案中。因此，尋找高效、低毒、特異的抗腫瘤藥物儼然成為癌癥化學(xué)治療研究工作者的當(dāng)務(wù)之急。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種具有抗腫瘤活性的鐵基配位化合物及其制備方法與應(yīng)用，其對(duì)k562、oe-19細(xì)胞均有明顯抑制作用，有望用于制備相應(yīng)的抗癌藥物。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種具有抗腫瘤活性的鐵基配位化合物，其化學(xué)式為[fe(c7h3no4)(c12h8n2)?h2o]?2h2o，分子量為455.21，為零維結(jié)構(gòu)，單斜晶系，空間群為p2(1)/c，單胞參數(shù)為a=7.8226(16)，b=27.730(6)，c=9.2886(19)，α=γ=90°，β=106.84(3)°，v=1928.5(7)，z=4。

所述鐵基配位化合物采用常溫溶液揮發(fā)法制備而成，其具體步驟為：將2.05mmol2,6-吡啶二羧酸和1.2mmol1,10-鄰菲啰啉放入燒杯中，加入15ml去離子水，攪拌混合15min后，加入1.2mmolfecl3?6h2o固體，室溫下繼續(xù)攪拌3h，得到紅棕色澄清溶液，將溶液過(guò)濾，濾液于室溫下靜置揮發(fā)2周后析出紅棕色塊狀晶體，再經(jīng)過(guò)濾、干燥即得。

本發(fā)明的顯著優(yōu)點(diǎn)在于：

1）本發(fā)明合成方法簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)，為配位化合物的合成提供了有益參考，具有一定的推廣意義。

2）本發(fā)明制備的鐵基配位化合物對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞株k562和食管癌細(xì)胞株oe-19具有較好的體外抑制活性，有望制備成相應(yīng)的抗癌藥物。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明鐵基配位化合物的分子結(jié)構(gòu)圖。

圖2為本發(fā)明鐵基配位化合物的配位環(huán)境圖（圖中的h原子及游離h2o分子均省略）。

圖3為本發(fā)明鐵基配位化合物通過(guò)1,10-鄰菲啰啉配體上芳環(huán)的分子間π-π堆積形成的3-d結(jié)構(gòu)圖。

圖4為本發(fā)明鐵基配位化合物的x-射線粉末衍射譜圖。

圖5為本發(fā)明鐵基配位化合物的紅外光譜圖。

圖6為本發(fā)明鐵基配位化合物對(duì)k562細(xì)胞和oe-19細(xì)胞的抑制情況圖。

具體實(shí)施方式

為了使本發(fā)明所述的內(nèi)容更加便于理解，下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明所述的技術(shù)方案做進(jìn)一步的說(shuō)明，但是本發(fā)明不僅限于此。

將2.05mmol2,6-吡啶二羧酸和1.2mmol1,10-鄰菲啰啉放入燒杯中，加入15ml去離子水，攪拌混合15min后，加入1.2mmolfecl3?6h2o固體，室溫下繼續(xù)攪拌3h，得到紅棕色澄清溶液，將溶液過(guò)濾，濾液于室溫下靜置揮發(fā)2周后析出紅棕色塊狀晶體，再經(jīng)過(guò)濾、干燥即得鐵基配位化合物[fe(c7h3no4)(c12h8n2)?h2o]?2h2o單晶，其產(chǎn)率為65%(以fe計(jì)算)。

1.[fe(c7h3no4)(c12h8n2)?h2o]?2h2o單晶的表征

a.采用日本理學(xué)rigakusaturn724ccdx-射線單晶衍射儀進(jìn)行配位化合物單晶的x-射線單晶衍射實(shí)驗(yàn)。采用石墨單色化的mo靶kα射線(λ=0.71073)為輻射源。以ω掃描方式在一定角度范圍內(nèi)收集衍射數(shù)據(jù)，選取i>2σ(i)的獨(dú)立衍射點(diǎn)用于單晶結(jié)構(gòu)分析。

b.配位化合物的x-射線衍射收集數(shù)據(jù)采用crystalclear程序包還原，使用multi-scan或numberic方式進(jìn)行吸收校正。結(jié)構(gòu)解析使用shelx-97程序包，用直接法算出初結(jié)構(gòu)，再根據(jù)傅里葉合成原理逐步推斷出完整確定結(jié)構(gòu)。非氫原子的坐標(biāo)和各向異性溫度因子采用全矩陣最小二乘法進(jìn)行結(jié)構(gòu)修正?；衔锏臍湓幼鴺?biāo)均采用理論加氫。所有或部分氫原子的坐標(biāo)和各向同性溫度因子參加結(jié)構(gòu)計(jì)算，但不參與結(jié)構(gòu)精修。

結(jié)構(gòu)分析采用最小二乘函數(shù)、偏離因子、權(quán)重因子和權(quán)重偏離因子等數(shù)學(xué)表達(dá)式如下所示：

最小二乘函數(shù)：，

溫度因子：，

偏離因子：，

權(quán)重因子：，

權(quán)重偏離因子：。

配位化合物的晶體學(xué)數(shù)據(jù)和衍射強(qiáng)度的收集條件見(jiàn)表1。

表1[fe(c7h3no4)(c12h8n2)?h2o]?2h2o單晶的晶體學(xué)數(shù)據(jù)表

經(jīng)單晶結(jié)構(gòu)分析可知，所得鐵基配位化合物[fe(c7h3no4)(c12h8n2)?h2o]?2h2o是一個(gè)零維結(jié)構(gòu)的化合物，屬于單斜晶系，p2(1)/c空間群，z=4。

圖1為該鐵基配位化合物的分子結(jié)構(gòu)圖。由圖1可見(jiàn)，該配位化合物的獨(dú)立結(jié)構(gòu)單元包括一個(gè)fe（ⅲ）離子，一個(gè)脫去兩個(gè)質(zhì)子的2,6-吡啶二羧酸，一個(gè)1,10-鄰菲啰啉分子和一個(gè)配位水分子。所有原子均處于一般等效點(diǎn)上，其配位環(huán)境圖如圖2所示。從圖2可以看出，該配位化合物中fe（ⅲ）為六配位，fe1分別與2,6-吡啶-二羧酸上的兩個(gè)羧酸根上的o原子以及1,10-鄰菲啰啉上的兩個(gè)n原子和配位水分子配位，以fe（ⅲ）為中心形成一個(gè)四角雙錐的配位構(gòu)型，其中fe1–n1、fe1–n2、fe1–n3、fe1–o2、fe1–o3、fe1–o5鍵長(zhǎng)為2.130(2)、2.100(2)、2.045(2)、2.159(2)、2.143(2)、2.099(2)。

圖3為該鐵基配位化合物通過(guò)1,10-鄰菲啰啉配體上芳環(huán)的分子間π-π堆積形成的3-d結(jié)構(gòu)圖。由圖3可知，每個(gè)鄰菲啰啉配體上的芳環(huán)所成的幾何平面基本相互平行，且相鄰兩個(gè)1,10-鄰菲啰啉配體平面中心的距離在1.853左右。另外，層間的水分子也參與擴(kuò)展通過(guò)弱作用力以穩(wěn)定三維結(jié)構(gòu)。

2.[fe(c7h3no4)(c12h8n2)?h2o]?2h2o的譜學(xué)表征

a.x-射線粉末衍射

采用日本理學(xué)x-rayminiflex2型號(hào)的粉末衍射儀進(jìn)行配位化合物的x-射線粉末實(shí)驗(yàn)。在室溫下，對(duì)樣品進(jìn)行測(cè)定，得到x-射線衍射圖譜，測(cè)試條件為：cu靶kα輻射(λ=1.5403)，20ma，40kv，掃描時(shí)間為0.02°/0.1s，掃描范圍為：2θ=5~55°。

圖4為該鐵基配位化合物的x-射線粉末衍射譜圖。如圖4所示，與mercury模擬的粉末衍射數(shù)據(jù)圖比較，實(shí)驗(yàn)圖譜的主要峰位與模擬譜圖的峰位基本一致，表明所測(cè)化合物均為純相。

b.紅外光譜（ir）分析

配位化合物的ir光譜均采用kbr壓片，在室溫下測(cè)定，所用儀器為perkin-elmerspectrum-2000ftir傅立葉變換紅外光譜儀。掃描次數(shù)32次，掃描范圍400~4000cm^-1。

圖5為該鐵基配位化合物的紅外光譜圖，其中主要紅外振動(dòng)吸收峰的歸屬如表2所示：

表2[fe(c7h3no4)(c12h8n2)?h2o]?2h2o的主要紅外振動(dòng)吸收峰及其歸屬

3.[fe(c7h3no4)(c12h8n2)?h2o]?2h2o的體外抗腫瘤活性研究

將慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞株k562和食管癌細(xì)胞株oe-19加入0.25%的胰蛋白中配制成細(xì)胞懸浮液，之后將細(xì)胞懸浮液（每毫升10⁵~10⁶個(gè)細(xì)胞）加入到96孔板中（每孔100μl），置于37℃環(huán)境中，在含有5%co2的條件下孵育24h。之后添加樣品溶液（所述樣品溶液是將[fe(c7h3no4)(c12h8n2)?h2o]?2h2o溶解在dmso中，經(jīng)高壓滅菌，并用rpmi1640培養(yǎng)液稀釋至濃度依次為100、50、25、12.5、6.25、3.13、1.56、0.78μg·ml^-1），72h后每孔加入20μl溶解在0.01mol·l^-1pbs磷酸緩沖液中的mtt溶液（5mg·ml^-1），繼續(xù)培養(yǎng)4h。去上清液，加入150μldmso，置于搖床中，在室溫下低速振蕩10min，用比色分析法檢測(cè)細(xì)胞的存活率，結(jié)果見(jiàn)圖6及表3。

表3[fe(c7h3no4)(c12h8n2)?h2o]?2h2o的體外抗腫瘤活性

結(jié)果表明，鐵基配位化合物具有較好體外抗腫瘤活性，而且對(duì)k562的抑制作用強(qiáng)于oe-19。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，凡依本發(fā)明申請(qǐng)專利范圍所做的均等變化與修飾，皆應(yīng)屬本發(fā)明的涵蓋范圍。