本發(fā)明屬于非離子型x-射線造影劑領(lǐng)域，涉及一類具有優(yōu)良理化性質(zhì)的非離子型多聚體碘造影劑及含有該化合物的造影劑組合物。
背景技術(shù)：
腹部的ct檢查中，檢查前常規(guī)需要使用胃腸道造影劑，目前上腹部的ct檢查主張使用水對比劑，中下腹和盆腔的ct檢查需要使用陽性造影劑充盈胃腸道。腹部ct檢查前使用胃腸道造影劑有利用提高ct對于腹部疾病診斷和鑒別診斷的準(zhǔn)確性。
在x-射線造影劑中，經(jīng)腎排泄的水溶性碘造影劑當(dāng)前應(yīng)用最為廣泛。據(jù)報道，全球每年使用造影劑的患者約五千萬例[curr.opin.allergyclinimmunol，2002(2)：333-339]。按滲透性可將這類造影劑分為如下三類：第一類為高滲碘造影劑，其滲透壓為人體血液的5-8倍；第二類為低滲碘造影劑，其滲透壓約為人體血液的2倍；第三類為等滲碘造影劑，其與人體等滲。
造影劑的滲透壓對造影劑的機(jī)體耐受方面起到了很重要的作用。文獻(xiàn)報道了當(dāng)高滲透壓的造影劑溶液注入人體后，會帶來許多副反應(yīng)，這些副反應(yīng)主要包括對紅細(xì)胞的損害，毛細(xì)血管皮內(nèi)受損，血腦屏障的損害，以及小動脈和毛細(xì)血管床開放、循環(huán)血量增加和心衰、嚴(yán)重者導(dǎo)致死亡。同時，文獻(xiàn)還報道了，新的非離子型造影劑的發(fā)展與臨床應(yīng)用，其耐受性較好的原因，開始?xì)w因于滲透壓的降低，這是造影劑在提高耐受性方面跨出的一大步。
因此，高滲碘造影劑因高滲透性導(dǎo)致腎毒性較大，近年已逐漸被淘汰。目前碘造影劑的研究主要集中在等滲碘造影劑領(lǐng)域，特別是在非離子型雙聚體造影劑，已上市的碘克沙醇是應(yīng)用最為廣泛的碘造影劑之一。
對于大部分含有二聚體的介質(zhì)而言，市售產(chǎn)品、尤其是非離子化合物的滲透度是可以接受的，但還有改善的空間。為了保持造影介質(zhì)的注射體積盡可能低，非常希望配制具有高碘/ml濃度的造影介質(zhì)，同時將造影介質(zhì)的滲透壓保持在低水平，優(yōu)選低于或接近等滲濃度，并且不產(chǎn)生過高的粘度。
對此，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研究，最終發(fā)現(xiàn)了一種新型的碘造影劑，其為非離子型多聚體碘造影劑，具有高的碘含量，與人體血液接近的滲透壓以及低的粘度，適合于在各種場合應(yīng)用，特別是在ct胃腸道造影中使用。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的一個目的，在于提供以下通式(i)的化合物，
其中，a為連接基團(tuán)；
l表示-nh-或-nhco-；
每個r1、r2、r3和r4彼此相同或不同，獨(dú)立地表示-h或任選被1-6個羥基取代的c1-c6直鏈或支鏈烷基；
n為3、4或5；
條件是：r1、r2、r3和r4中至少有一個表示任選被1-6個羥基取代的c1-c6直鏈或支鏈烷基，且通式(i)的化合物中所有羥基的總數(shù)目不超過10。
在上面的通式(i)中，a優(yōu)選表示以下基團(tuán)：
在上面的通式(i)中，r1各自優(yōu)選表示-h或-ch3，更優(yōu)選表示-h。此外，每個r1基團(tuán)優(yōu)選相同。
在上面的通式(i)中，取代基r2、r3和r4各自優(yōu)選表示單、二和三羥基化的c1-c6直鏈烷基。還優(yōu)選的是所述烷基在ω位具有羥基，以及在α位上烷基鏈不被取代。更優(yōu)選r2表示羥甲基或1，2-羥基乙基基團(tuán)。更優(yōu)選的是r3和r4是單或二-羥基化的丙基部分和/或羥基乙基部分。還更優(yōu)選的是每個r3基團(tuán)是相同的并且每個r4基團(tuán)也是相同的，最優(yōu)選所有的r3和r4是相同的，并且是2，3-二羥基丙基部分或2-羥乙基部分。
在上面的通式(i)中，取代基r2、r3和r4各自優(yōu)選表示-h、-ch3、-ch2ch3、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2chohch2oh、-ch(ch2oh)2或-c(ch2oh)3，更優(yōu)選表示-ch2ch2oh或-ch2chohch2oh，最優(yōu)選表示-ch2chohch2oh。
在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述化合物為：
本發(fā)明的另一個目的，在于提供一種通式(i)的化合物的制備方法。
本發(fā)明所述的通式(i)的化合物通過以下兩種方法制備：
方法一，當(dāng)l為-nh-時：
方法二，當(dāng)l為-nhco-時：
其中，a、r1-r4、n的定義同上文所述。
本發(fā)明還提供含有本發(fā)明通式(i)的化合物的造影劑組合物，該組合物還含有藥學(xué)上可接受的賦形劑。所述賦形劑包括乙二胺四乙酸二鈉鈣，三羥甲基氨基甲烷和注射用水。所述組合物可以是供口服用的制劑形式，使用時經(jīng)口服進(jìn)入胃腸道；所述組合物還可以是供注射用的制劑形式，使用時通過靜脈注入。本發(fā)明的組合物在使用時根據(jù)病人的情況確定用法用量。
本發(fā)明通式(i)的化合物為非離子型多聚體碘造影劑，由于其具有高的碘含量，因此在實(shí)現(xiàn)所需的碘/ml濃度時可以使用更少的物質(zhì)，另外，化合物中羥基的數(shù)量被限制在合理范圍內(nèi)，因而本發(fā)明化合物與現(xiàn)有技術(shù)中的非離子型二聚體造影劑相比具有更加優(yōu)越的理化性質(zhì)，其具有與人體血液接近的滲透壓以及低的粘度，適合于在各種場合應(yīng)用，特別是在ct胃腸道造影中使用。
具體實(shí)施方式
在下文中更詳細(xì)地描述了本發(fā)明以有助于對本發(fā)明的理解。
應(yīng)當(dāng)理解的是，在說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語或詞語不應(yīng)當(dāng)理解為具有在字典中限定的含義，而應(yīng)理解為在以下原則的基礎(chǔ)上具有與其在本發(fā)明上下文中的含義一致的含義：術(shù)語的概念可以適當(dāng)?shù)赜砂l(fā)明人為了對本發(fā)明的最佳說明而限定。
實(shí)施例1：
將甲磺酸(5.8g，60mmol)溶解于dmf(100ml)中，加入氫氧化鈉(2.4g，60mmol)，加熱至90℃，在強(qiáng)烈的機(jī)械攪拌下將甘油(1.8g，20.0mmol)緩慢滴加進(jìn)反應(yīng)溶劑中，1小時內(nèi)滴加完畢，然后升高溫度至110～120℃，繼續(xù)反應(yīng)3小時，得到甘油三甲磺酸酯，冷卻備用。
機(jī)械攪拌下，95℃向5-氨基-n1-(2，3-二羥基正丙基)-n3-(羥基甲基)-2，4，6-三碘-n1-甲基-異酞酰胺(44.7g，66.0mmol)的dmf(300ml)溶液中，加入氫氧化鈉(2.6g，66.0mmol)，滴加上一步得到的混合溶液，4小時滴畢，110～120℃繼續(xù)反應(yīng)10小時。反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸去溶劑，加水，然后用乙酸乙酯萃取水層，并合并有機(jī)層，有機(jī)層用1nhcl水溶液、飽和nahco3洗滌，蒸去溶劑獲得灰色固態(tài)粗產(chǎn)物，用二氯甲烷重結(jié)晶得到白色固體29.3g，即為化合物1，產(chǎn)率71％。
esi-ms：2063.48[m+h]+
元素分析：理論值/實(shí)測值，c(24.45/24.51)，h(2.44/2.40)，i(55.36/55.43)，n(6.11/6.02)，o(11.63/11.64)。
實(shí)施例2：
將甲磺酸(7.7g，80mmol)溶解于dmf(100ml)中，加入氫氧化鈉(3.2g，80mmol)，加熱至90℃，在強(qiáng)烈的機(jī)械攪拌下將季戊四醇(2.7g，20.0mmol)緩慢滴加進(jìn)反應(yīng)溶劑中，1.5小時內(nèi)滴加完畢，然后升高溫度至110～120℃，繼續(xù)反應(yīng)4小時，得到季戊四醇四甲磺酸酯，冷卻備用。
機(jī)械攪拌下，95℃向5-氨基-n1-(2-羥基乙基)-n3-(羥基甲基)-2，4，6-三碘-n1-甲基-異酞酰胺(56.7g，88.0mmol)的dmf(400m1)溶液中，加入氫氧化鈉(3.5g，88.0mmol)，滴加上一步得到的混合溶液，4小時滴畢，110～120℃繼續(xù)反應(yīng)12小時。反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸去溶劑，加水，然后用乙酸乙酯萃取水層，并合并有機(jī)層，有機(jī)層用1nhcl水溶液、飽和nahco3洗滌，蒸去溶劑獲得灰色固態(tài)粗產(chǎn)物，用四氫呋喃重結(jié)晶得到白色固體32.7g，即為化合物2，產(chǎn)率62％。
esi-ms：2644.28[m+h]+
元素分析：理論值/實(shí)測值，c(24.08/24.01)，h(2.29/2.35)，i(57.60/57.62)，n(6.36/6.30)，o(9.68/9.77)。
實(shí)施例3：
將甲磺酸(11.6g，120mmol)溶解于dmf(200m1)中，加入氫氧化鈉(4.8g，120mmol)，加熱至90℃，在強(qiáng)烈的機(jī)械攪拌下將乙二醇(3.7g，60.0mmol)緩慢滴加進(jìn)反應(yīng)溶劑中，1小時內(nèi)滴加完畢，然后升高溫度至110～120℃，繼續(xù)反應(yīng)3小時，得到乙二醇二甲磺酸酯，冷卻備用。
機(jī)械攪拌下，95℃向1，3，5-六氫三嗪(1.7g，20mmol)的dmf(100ml)溶液中，加入氫氧化鈉(2.6g，66.0mmol)，滴加上一步得到的混合溶液，2小時滴畢，110～120℃繼續(xù)反應(yīng)5小時，冷卻后備用。
機(jī)械攪拌下，95℃向5-氨基-n1-(2，3-二羥基正丙基)-n3-(羥基甲基)-2，4，6-三碘-n1-甲基-異酞酰胺(44.7g，66.0mmol)的dmf(300ml)溶液中，加入氫氧化鈉(2.6g，66.0mmol)，滴加上一步得到的混合溶液，4小時滴畢，110～120℃繼續(xù)反應(yīng)10小時。反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸去溶劑，加水，然后用乙酸乙酯萃取水層，并合并有機(jī)層，有機(jī)層用1nhcl水溶液、飽和nahco3洗滌，蒸去溶劑，然后用硅膠柱色譜分離，以甲醇-乙腈體系為流動相進(jìn)行梯度洗脫(10-90至90-10)，得到白色固體16.6g，即為化合物3，產(chǎn)率38％。
esi-ms：2190.59[m+h]+
元素分析：理論值/實(shí)測值，c(26.32/26.38)，h(2.90/2.85)，i(52.15/52.10)，n(7.67/7.62)，o(10.96/11.05)。
實(shí)施例4：
將均苯三酸(4.2g，20mmol)溶解于氯仿(100ml)中，加入氯化亞砜(10ml)和吡啶(0.5ml)，回流反應(yīng)5小時。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，減壓除去未反應(yīng)的氯化亞砜和溶劑，再加入冰水(300g)，攪拌1小時后過濾，真空干燥得到黃色固體。
機(jī)械攪拌下，60℃向5-氨基-n1-(2，3-二羥基正丙基)-n3-(羥基甲基)-2，4，6-三碘-n1-甲基-異酞酰胺(44.7g，66.0mmol)的dmf(300ml)溶液中，加入三乙胺(6.6g，66.0mmol)，然后分批加入上一步得到的黃色固體，2小時添加完畢，110～120℃繼續(xù)反應(yīng)10小時。反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸去溶劑，加水，然后用乙酸乙酯萃取水層，并合并有機(jī)層，有機(jī)層用1nhcl水溶液、飽和nahco3洗滌，蒸去溶劑，用四氫呋喃重結(jié)晶得到白色固體36.6g，即為化合物4，產(chǎn)率84％。
esi-ms：2181.45[m+h]+
元素分析：理論值/實(shí)測值，c(26.43/26.38)，h(2.22/2.17)，i(52.37/52.45)，n(5.78/5.84)，o(13.20/13.16)。
如前所述，本發(fā)明通式(i)的化合物與現(xiàn)有技術(shù)中的非離子型二聚體造影劑相比具有更加優(yōu)越的理化性質(zhì)。以下通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)一步說明本發(fā)明的有益效果：
表1化合物1-4與碘克沙醇和碘曲侖的理化性質(zhì)比較＊
＊化合物1-4與碘克沙醇和碘曲侖的濃度均為300mgi/ml。
上述數(shù)據(jù)清楚地示出，與碘克沙醇和碘曲侖相比，本發(fā)明化合物同樣具有接近于人體血液滲透壓(300mosm/kg)的滲透壓，然而，比碘克沙醇和碘曲侖更優(yōu)異的是，本發(fā)明化合物還具有更高的碘含量和更低的粘度，可以以更少量的物質(zhì)實(shí)現(xiàn)更高的碘/ml濃度，因此能夠應(yīng)用于更多的場合。
以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明方法的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和補(bǔ)充，這些改進(jìn)和補(bǔ)充也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。