本發(fā)明屬于藥物化學領域，更具體而言，涉及一類新的具有降血脂活性的雜環(huán)化合物、其制備方法及其用于制備降血脂和/或治療動脈粥樣硬化的藥物中的用途。
背景技術：
：高脂血癥(hyperlipidemia，hlp)是人體內脂質代謝失常，血漿中一種或多種脂質成份異常增高的一種病癥。高脂血癥可以引起機體抗氧化能力和血液流變學的異常，這些異常因素又可做為高脂血癥的一種中間環(huán)節(jié)或促進因子，造成動脈內皮功能損害，引起內皮細胞功能障礙或血管壁功能和結構的損傷，影響血管功能，加重和促進高脂血癥所致的病理改變和臨床癥狀。研究表明，高脂血癥是動脈粥樣硬化的首要危險因素，它可以引起嚴重的心腦血管疾病，如高血壓、冠心病、腦血管病、老年性癡呆等。因此，如何有效的預防和治療高脂血癥已經成為當前醫(yī)學研究的熱點之一。目前市場上臨床主流藥物主要有hmg-coa還原酶抑制劑、煙酸及其衍生物、貝特類藥物。hmg-coa還原酶抑制劑類藥物包括洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀等，煙酸及其衍生物有煙酸、阿昔莫司、煙酸肌醇酯，貝特類藥物包括非諾貝特、氯貝丁酯、環(huán)丙貝特等。這些藥物本身都存在一定的缺陷，如非諾貝特，由于幾乎不溶于水，只有制成特殊的藥物制劑，以保證良好的生物利用度，但由于非諾貝特在水中的不溶性，制劑釋放過程中存在再結晶的趨勢，影響了生物利用度。綜上所述，本領域迫切需要提供新的具有降血脂活性的化合物。技術實現要素：本發(fā)明的目的是提供一類新的具有降血脂活性的化合物。本發(fā)明的第一方面，提供了一種式1化合物，或其藥學上可接受的鹽：式i中，a表示雜環(huán)基，其任選被選自鹵素、氧代、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、c1-4烷基、c3-8環(huán)烷基、鹵代c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、c1-4烷氧基c1-4烷基、c1-4烷基磺?；?、c1-4烷基氨基、二(c1-4烷基)氨基、c1-4烷基羰基和c1-4烷氧基羰基的基團所取代；r1表示：羥基、氨基、c1-4烷氧基、c1-4烷基、c3-8環(huán)烷基、鹵代c1-4烷基、c1-4烷氧基c1-4烷基、芳基、芳基c1-2烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基c1-2烷基；r2表示：氫、羥基、氨基、c1-4烷基、鹵代c1-4烷基、羥基取代的c1-4烷基、c3-8環(huán)烷基、c1-4烷基羰基、c1-4烷氧基羰基、芳基、芳基c1-2烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基c1-2烷基；l表示：-(cr3r4)n-，其中每個r3、r4可以相同或不同，各自獨立地選自氫或c1-4烷基；n表示1、2、3、4或5。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述雜環(huán)基表示五元或六元單環(huán)雜芳基，或者九元或十元雙環(huán)雜芳基。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述雜環(huán)基表示五元至七元單環(huán)雜環(huán)烷基，或九元或十元雙環(huán)雜環(huán)烷基。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述芳基表示c6-14芳基。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述r1表示：羥基、c1-4烷氧基、c1-4烷氧基c1-4烷基。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述r1表示：雜環(huán)基c1-2烷基。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述r2表示：c1-4烷基或鹵代c1-4烷基。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述a表示哌嗪-1-基、硫代碼啉-1-基。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述a表示吡啶-2-基。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述a未被取代。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述a被選自鹵素、氧代、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、c1-4烷基、c3-8環(huán)烷基、鹵代c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、c1-4烷氧基c1-4烷基、c1-4烷基磺酰基、c1-4烷基氨基、二(c1-4烷基)氨基、c1-4烷基羰基和c1-4烷氧基羰基的基團所取代。本發(fā)明優(yōu)選的化合物是：作為本發(fā)明中的“鹵素”，可以例舉例如氟、氯、溴、碘。作為本發(fā)明中的“烷基”，可以例舉直鏈狀或分支鏈狀的碳數為1-4的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。其中，較好是碳數為1-2的烷基。作為本發(fā)明中的“環(huán)烷基”，可以例舉碳數為3-8的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基。其中，較好是碳數為5-7的環(huán)烷基。作為本發(fā)明中的“芳基”，可以例舉碳數為6-14的芳族烴基，例如苯基、萘基等。作為本發(fā)明中的“雜環(huán)基”，可以例舉以下的(1)或(2)：(1)雜芳基，指含至少1個選自o、n和s的雜原子，任選含1-3個獨立選自o、n和s的另外的雜原子的任何五元或六元單環(huán)芳環(huán)結構；或含至少1個選自o、n和s的雜原子，任選含1-4個獨立選自o、n和s的另外的雜原子的九元或十元雙環(huán)芳環(huán)結構。所述雜芳基可連接在環(huán)的任何雜原子或碳原子上，以便形成穩(wěn)定的結構。適宜的雜芳基的實例包括，但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚啉基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基等。(2)雜環(huán)烷基，指含有選自o、n和s的至少一個雜原子、任選含有獨立選自o、n和s的1-3個額外雜原子的任何五元至七元單環(huán)、飽和或部分不飽和環(huán)結構；或含有選自o、n和s的至少一個雜原子、任選含有獨立選自o、n和s的1-4個額外雜原子的九元或十元飽和、部分不飽和或部分芳族雙環(huán)的環(huán)系統。雜環(huán)烷基可連于環(huán)的任何雜原子或碳原子上，以至產生穩(wěn)定結構。適當的雜環(huán)烷基的實例包括，但不限于，吡咯啉基、吡咯烷基、二氧戊環(huán)基、咪唑咪基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二氧六環(huán)基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、三噻烷基、二氫吲哚基、色烯基。當依據本發(fā)明的化合物具有至少1個手性中心時，它們可相應地以對映體形式存在。當化合物具有2個或更多個手性中心時，它們可相應地以非對映異構體形式存在。應該理解的是，所有這樣的異構體及其混合物均包括在本發(fā)明范圍之內。另外，化合物的某些結晶形式可以多晶形物形式存在，并且這些也意欲包括本發(fā)明范圍之內。再有，某些化合物可與水(即水合物)或與普通有機溶劑形成溶劑化物，并且這樣的溶劑化物也意欲包括本發(fā)明范圍之內。本發(fā)明在其范圍內包括本發(fā)明化合物的前藥。一般，這樣的前藥將是該化合物的功能性衍生物，其易于在體內轉化為所需的化合物。因此。在本發(fā)明治療方法中，術語“給予”將包括用特別公開的化合物或用可能沒有特別公開、但在向患者給藥后在體內可轉化為特定化合物的化合物治療所描述的多種疾癥。選擇和制備適宜的前藥衍生物的常規(guī)程序，在，例如，“designofprodrugs”,h.bundgaard,elsevier編著，1985中描述。為了應用在藥物中，本發(fā)明化合物的鹽被認為是無毒性的“藥學上可接受的鹽”。然而，其它的鹽可用于制備依據本發(fā)明的化合物，或制備它們的藥學上可接受的。所述化合物的適宜的藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽，其可，例如，通過將所述化合物溶液與藥學上可接受的酸諸如鹽酸、硫酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液混合形成。此外，當本發(fā)明化合物帶有酸的部分，則其適宜的藥學上可接受的鹽可包括堿金屬鹽，如，鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，如，鈣鹽或鎂鹽；以及與適宜的有機配體所形成的鹽，如季銨鹽。因而，代表性的藥學上可接受的鹽包括如下：乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、海巴胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、溴甲烷、甲硝酸鹽、甲硫酸鹽、粘液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、n-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和戊酸鹽。可用于制備藥學上可接受的鹽的代表性的酸和堿包括如下：酸，包括乙酸、2,2-二氯乙酸、?；陌被?、脂肪酸、褐藻酸、抗壞血酸、l-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1s)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、d-葡萄糖酸、d-葡萄糖醛酸、l-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-l-乳酸、(±)-dl-乳酸、乳糖酸、順丁烯二酸、(-)-l-蘋果酸、丙二酸、(±)-dl-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、l-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、丹寧酸、(+)-l-酒石酸、硫氰酸、對-甲苯磺酸和十一碳烯酸；和堿，包括氨、l-精氨酸、氫氧化鈣、膽堿、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-甲基-葡糖胺、海巴胺、1h-咪唑、l-賴氨酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)-吡咯烷、仲胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、氨丁三醇和氫氧化鋅。本發(fā)明的第二方面，提供了一種制備上述式1化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括以下步驟：步驟一：該步驟包括使式ii化合物與式iii化合物在惰性溶劑中反應以制備式iv化合物。用于該步驟的溶劑可為醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、辛醇、環(huán)己醇、2-甲氧基乙醇、二甘醇或甘油；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；或它們的混合溶劑。溶劑優(yōu)選為醇，更優(yōu)選乙醇。該步驟的反應溫度優(yōu)選為20℃至150℃，更優(yōu)選50℃至溶劑的回流溫度。該步驟的反應時間優(yōu)選為10分鐘至24小時，更優(yōu)選1小時至5小時。步驟二：該步驟包括使式iv化合物與式v化合物以及meldrum’s酸在惰性溶劑中反應以制備式vi化合物。用于該步驟的溶劑可為醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、辛醇、環(huán)己醇、2-甲氧基乙醇、二甘醇或甘油；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；或它們的混合溶劑。溶劑優(yōu)選為醇，更優(yōu)選乙醇。該步驟的反應溫度優(yōu)選為0℃至150℃，更優(yōu)選20℃至溶劑的回流溫度。該步驟的反應時間優(yōu)選為30分鐘至24小時，更優(yōu)選1小時至6小時。步驟三：該步驟包括使式vi化合物與式vii化合物以及堿、催化劑在惰性溶劑中反應以制備式1化合物。用于該步驟的溶劑可為醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、辛醇、環(huán)己醇、2-甲氧基乙醇、二甘醇或甘油；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴，例如氯仿、二氯甲烷；或它們的混合溶劑。溶劑優(yōu)選為芳烴，更優(yōu)選甲苯。用于該步驟的堿可為氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀；碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀；碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；醋酸鹽，例如醋酸鈉或醋酸鉀。堿優(yōu)選為碳酸氫鹽，更優(yōu)選碳酸氫鉀。用于該步驟的催化劑可為亞銅鹽，例如碘化亞銅。任選的步驟四：在有需要的情況下，使所述式1化合物經歷成鹽步驟以制備其藥學上可接受的鹽。上述步驟中，a、r1、r2、l如上所述，x表示鹵素，優(yōu)選氯或溴；r表示c1-4烷基。本發(fā)明的第三方面，提供了一種藥物組合物，其包含至少一種本發(fā)明所述式1化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。依據常規(guī)藥用化合技術，通過將一種或多種化合物與藥學上可接受的載體精細混合，可制備含一種或多種本文描述的、作為活性成分的本發(fā)明化合物的藥用組合物。依據所要給藥的途徑(如，口服、胃腸外)不同，可使用廣泛類型的載體。因而，對于液體口服制劑，諸如混懸劑、酏劑和溶液劑，適宜的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對于固體口服制劑，諸如粉劑、膠囊劑和片劑，適宜的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、?；瘎櫥瑒?、粘合劑、崩解劑等。也可用物質，諸如糖對固體口服制劑進行包衣或進行腸溶包衣，以調節(jié)主要吸收部位。對于胃腸外給藥，載體將通常由可加入增加溶解性或保存性的滅菌水或其它成分組成。也可利用水性載體連同適當的添加劑一起，制備可注射的混懸劑或溶液劑。優(yōu)選地，這些組合物以單位劑型呈現，所述單位劑型為諸如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、滅菌胃腸外溶液劑或混懸劑、計量的氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自我注射器裝置或栓劑；用于口腔的胃腸外、鼻內、舌下或直腸給藥或用于吸入或噴射給藥的劑型。或者，組合物可以適宜的、每周給藥一次或每月給藥一次的形式呈現；例如，活性化合物的不溶性鹽，諸如癸酸鹽，可適合提供儲庫制劑，用于肌肉注射。有利的是，可將本發(fā)明化合物以單個每日劑量形式給藥，或每日總劑量可分成每日兩次、三次或四次劑量給藥。此外，可以經鼻內的形式經由局部使用適宜的鼻內工具給予本發(fā)明化合物，或經由本領域普通技術人員熟悉的透皮貼片給予本發(fā)明化合物。為了以透皮傳遞系統的形式給藥，在整個給藥方案中給藥劑量當然將是連續(xù)的而間歇性的。本產品的每日劑量可在很大范圍內變化，從每成人每天0.01-1000mg。對于口服給藥，優(yōu)選提供片劑形式的組合物，所述片劑含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分，為待治療的患者進行癥狀的劑量調整。一般在每天約0.01mg/kg-約300mg/kg體重的劑量水平提供藥物的有效量。優(yōu)選地，該范圍在從每天約0.5-約5.0mg/kg體重，最優(yōu)選地，從每天約1.0-約3.0mg/kg體重。按照給藥方案，可以每天給予本化合物1-4次。給藥的最佳劑量可由本領域專業(yè)人員易于確定并且將依具體使用的化合物、給藥模式、制劑的強度、給藥方式以及疾病狀況的進展不同而異。另外，與具體被治療的患者有關的因素，包括患者年齡、體重、飲食和給藥次數，將會產生調整劑量的需求。本發(fā)明的第四方面，提供了本發(fā)明所述式1化合物或其藥學上可接受的鹽在治療高血脂癥中的應用，其包括向有需要的個體給予有效量的至少一種本發(fā)明所述式1化合物或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明的第五方面，提供了本發(fā)明所述式1化合物或其藥學上可接受的鹽在治療動脈粥樣硬化中的應用，其包括向有需要的個體給予有效量的至少一種本發(fā)明所述式1化合物或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明的第五方面，提供了本發(fā)明所述式1化合物或其藥學上可接受的鹽在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療高血脂癥。本發(fā)明的第五方面，提供了本發(fā)明所述式1化合物或其藥學上可接受的鹽在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療動脈粥樣硬化。本發(fā)明化合物可以增加肝細胞對低密度脂蛋白的攝取率，能夠顯著降低大鼠的血清總膽固醇、血清甘油三酯、血清低密度脂蛋白膽固醇，作用效果與辛伐他汀相當，表明本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的降血脂活性，能夠應用于高脂癥和動脈粥性硬化的治療中。具體實施方式在下文中更詳細地描述了本發(fā)明以有助于對本發(fā)明的理解。所屬領域的技術人員將認識到：本發(fā)明所描述的化學反應可以用來合適地制備許多本發(fā)明的其他化合物，且用于制備本發(fā)明的化合物的其它方法都被認為是在本發(fā)明的范圍之內。例如，根據本發(fā)明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領域的技術人員通過修飾方法完成，如適當的保護干擾基團，通過利用其他已知的試劑除了本發(fā)明所描述的，或將反應條件做一些常規(guī)的修改。另外，本發(fā)明所公開的反應或已知的反應條件也公認地適用于本發(fā)明其他化合物的制備。實施例1：1-((3-甲氧基-4-甲基-6-氧代-4,5,6,7-四氫-2h-吡唑[3,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-1-基)脲(化合物i)步驟一：將溴甲基肼(2.46g，20.0mmol)添加到2-氰基乙酸甲酯(1.98g，20.0mmol)在乙醇(100ml)中的溶液，并在50℃攪拌混合物2小時。在減壓下濃縮反應溶液，獲得的殘留物通過添加飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分離為有機層和水層。用鹽水洗滌有機層并在無水硫酸鈉上干燥，并在減壓下將溶劑蒸餾出。用氯仿重結晶獲得的殘留物以得到1-(溴甲基)-5-甲氧基-1h-吡唑-3-胺2.93g，收率：72％，含量99％。esi-ms：205.99[m+h]+。步驟二：將乙醛甲基半縮醛(0.76g，20.mmol)添加到步驟一中制備的1-(溴甲基)-5-甲氧基-1h-吡唑-3-胺(2.05g，10.0mmol)和meldrum’s酸(2.88g，20.0mmol)的乙醇(40ml)溶液中，并將混合物在加熱回流下攪拌5小時。在減壓下蒸餾出反應溶液中的溶劑。用四氫呋喃重結晶獲得的殘留物以得到2-(溴甲基)-3-甲氧基-4-甲基-4,5-二氫-2h-吡唑[3,4-b]吡啶-6(7h)-酮1.78g，收率：65％，含量98％。esi-ms：274.01[m+h]+。步驟三：將1-(哌嗪-1-基)脲(0.86g,6.0mmol)、2-(溴甲基)-3-甲氧基-4-甲基-4,5-二氫-2h-吡唑[3,4-b]吡啶-6(7h)-酮(1.37g，5.0mmol)、khco3(1.38g,10.0mmol)、cui(0.19g,1.0mmol)和甲苯(30ml)混合在一起，在加熱回流下攪拌6小時。冷卻至室溫，將所得的反應混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮；粗產物用硅膠柱色譜分離純化，洗脫劑為乙酸乙酯-環(huán)己烷(1:2)，得到白色固體的標題化合物1.42g，產率為84％，含量99％。esi-ms：338.19[m+h]+元素分析：理論值/實測值，c(49.84/49.71)，h(6.87/6.77)，n(29.06/29.19)，o(14.23/14.33)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.09(s,1h),6.05(s,1h),5.95(s,1h),5.61(s,2h),4.08(s,3h),3.17(m,1h),2.65(t,8h),2.51(q,1h),2.31(q,1h),2.11(s,1h),1.31(d,3h)。實施例2：1-((3-((2h-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-4-(氟甲基)-6-氧代-4,5,6,7-四氫-2h-吡唑[3,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3-硫代嗎啉基脲(化合物ii)按照實施例1的方法，用3-氧代-4-(2h-1,2,3-三唑-2-基)丁腈代替2-氰基乙酸甲酯，1-氟乙醛甲基半縮醛代替乙醛甲基半縮醛，用1-(硫代嗎啉-4-基)脲代替1-(哌嗪-1-基)脲，得到淡黃色固體的標題化合物，三步總產率38％。esi-ms：424.16[m+h]+元素分析：理論值/實測值，c(45.38/45.48)，h(5.24/5.29)，f(4.49/4.53)，n(29.77/29.64)，o(7.56/7.51)，s(7.57/7.55)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.04(s,1h),7.62(d,2h),6.03(s,1h),5.97(s,1h),5.61(s,2h),4.99(s,2h),4.55(q,1h),4.25(q,1h),3.25(m,1h),2.91(t,4h),2.72(t,4h),2.61(q,1h),2.31(q,1h)。實施例3：1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((3-(2-乙氧基乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-2h-吡唑[3,4-b]吡啶-2-基)甲基)脲(化合物iii)按照實施例1的方法，用5-乙氧基-3-氧代戊腈代替2-氰基乙酸甲酯，三氟乙醛甲基半縮醛代替乙醛甲基半縮醛，用1-(3-氯-吡啶-2-基)脲代替1-(哌嗪-1-基)脲，得到白色固體的標題化合物，三步總產率35％。esi-ms：461.12[m+h]+元素分析：理論值/實測值，c(46.91/46.78)，h(4.37/4.31)，cl(7.69/7.78)，f(12.37/12.47)，n(18.24/18.34)，o(10.42/7.32)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.54(s,1h),8.04(s,1h),8.12(d,1h),7.62(d,1h),6.81(q,1h),6.08(s,1h),5.63(s,2h),3.89(q,1h),3.55(t,2h),3.47(q,2h),2.75(t,2h),2.61(q,1h),2.32(q,1h),1.11(t,3h)。藥理試驗實施例：本發(fā)明化合物降血脂活性測試1.目標化合物對肝細胞低密度脂蛋白攝取的促進作用用化合物i、ii、iii和陽性對照辛伐他汀(終濃度為5μm)處理脫脂血清饑餓12小時的hepg2細胞24小時，加入熒光標記的低密度脂蛋白(dii-ldl)20μg/ml，37℃孵育4小時，用磷酸鹽緩沖液輕輕洗細胞5次后用異丙醇提取脂質，于酶標儀上測定熒光讀數(激發(fā)光：520nm；發(fā)射光570nm)。然后用0.2m氫氧化鈉裂解細胞，測定蛋白含量，計算出熒光/蛋白的數值。實驗結果見表1。表1：目標化合物對肝細胞低密度脂蛋白攝取的作用化合物用量低密度脂蛋白攝取率空白組(dmso)-1陽性對照辛伐他汀5μm1.22*化合物i5μm1.28*化合物ii5μm1.21*化合物iii5μm1.25*注：與空白組比較，*p＜0.05試驗結果表明，本發(fā)明3個化合物在5μm濃度下均能顯著增加肝細胞hepg2對低密度脂蛋白ldl的攝取。2.目標化合物對肝細胞低密度脂蛋白攝取的劑量依賴性用不同濃度的化合物i(濃度分別為5、10、20μm)處理脫脂血清饑餓12小時的hepg2細胞24小時，按上述方法計算細胞對低密度脂蛋白的攝取率，考察化合物i的劑量與活性之間的關系。實驗結果見表2。表2：不同濃度化合物對肝細胞低密度脂蛋白攝取的作用化合物用量低密度脂蛋白攝取率空白組(dmso)-1陽性對照辛伐他汀20μm1.59**化合物i5μm1.28*化合物i10μm1.41**化合物i20μm1.63**注：與空白組比較，*p＜0.05，**p＜0.01試驗結果表明，本發(fā)明化合物i增加hepg2細胞吞噬ldl具有明顯的劑量依賴性關系，在20μm濃度下均能非常顯著地增加肝細胞hepg2對低密度脂蛋白ldl的攝取(p＜0.01)，且增加ldl攝取的效果與辛伐他汀相當。3.目標化合物口服給藥體內降血脂藥效研究3.1實驗動物雄性sd大鼠，體重200±10g。3.2藥物配制化合物i、ii、iii和辛伐他汀用5％dmso，2％tween80及93％的生理鹽水配制成15mg/ml的混懸藥液，使用前超聲混勻；每只動物給予200μl/100g的給藥體積，給藥劑量為20mg/kg。3.3實驗方法雄性sd大鼠適應性飼養(yǎng)一周后按照其初始血脂和體重水平隨機平均分組，每組10只。高脂模型組和給藥組給予高脂飼料，給藥組以腹腔注射的方式給予20mg/kg的化合物i、ii、iii，陽性對照組以腹腔注射的方式給予20mg/kg的化合物辛伐他汀，高脂模型組口服給予同等體積的溶劑，正常飼料對照組給予正常飼料。第5日斷頭取血，用酶法(gpo-pap法)測定血清總膽固醇(tc)；用酶促終點法(gpo-pap法)測定血清甘油三酯(tg)；用聚乙烯硫酸鹽pvs沉淀法測定血清低密度脂蛋白膽固醇(ldl-c)。實驗結果見表3。表3：目標化合物對tc、tg、ldl-c的作用組別tc(mmol/l)tg(mmol/l)ldl-c(mmol/l)高脂模型組2.92±0.311.45±0.111.84±0.41陽性對照組2.08±0.27(28.8％)**1.31±0.09(9.6％)*1.14±0.29(38.1％)**化合物i組1.93±0.24(33.9％)**1.24±0.08(14.5％)*1.01±0.31(45.1％)**化合物ii組2.16±0.28(26.0％)**1.36±0.10(6.2％)*1.22±0.28(33.7％)**化合物iii組2.02±0.24(30.1％)**1.28±0.12(11.7％)*1.09±0.25(40.1％)**注：與高脂模型組比較，*p＜0.05，**p＜0.01試驗結果表明，高脂喂養(yǎng)的大鼠給予本發(fā)明化合物一段時間后，與高脂模型組相比，tc、tg、ldl-c水平顯著下降，且具有顯著性差異(p＜0.05或0.01)，下降程度與給予辛伐他汀的陽性對照組類似，提示本發(fā)明化合物具有顯著的降血脂作用，作用效果與辛伐他汀相當。上述藥理試驗表明，本發(fā)明化合物可以增加肝細胞對低密度脂蛋白的攝取率，能夠顯著降低大鼠的血清總膽固醇、血清甘油三酯、血清低密度脂蛋白膽固醇，作用效果與辛伐他汀相當，表明本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的降血脂活性，能夠應用于高脂癥和動脈粥性硬化的治療中。以上描述了本發(fā)明優(yōu)選實施方式，然其并非用以限定本發(fā)明。本領域技術人員對在此公開的實施方案可進行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進和變化。當前第1頁12