本發(fā)明涉及藥物化學技術領域，具體涉及一種西格列汀雜質及其制備方法。

背景技術：

磷酸西格列汀一水合物是由默克(merk)研究開發(fā)的治療II型糖尿病的新藥，也是迄今為止第一個被FDA批準上市用于種用于治療II型糖尿病的二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑，其商品名為Januvia。西格列汀作用機制不同于以往的口服降糖藥，它通過提高糖尿病患者自身胰島β細胞產(chǎn)生胰島素的能力，在血糖升高時增加胰島素的分泌。當血糖升高時(如進食后)，機體胃腸內分泌細胞會分泌胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和腸抑胃肽(GIP)兩種腸促胰島素，它們能促進胰島β細胞分泌胰島素，從而控制血糖的升高。該藥于2006年開始相繼在美國、歐盟及日本等區(qū)域上市銷售，是一種安全、有效、市場前景良好的治療II型糖尿病的口服藥物。

磷酸西格列汀一水合物，中文化學名稱為7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氫-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪磷酸鹽一水合物，分子量為523.32,化學結構如下：

為了磷酸西格列汀的用藥安全，達到有效控制其質量的目的，對藥品中雜質的研究顯得尤為重要。目前國際通行的辦法是對雜質進行雜質對照品分析驗證，因此開展磷酸西格列汀中雜質的合成研究具有重要意義。市面報道關于磷酸西格列汀的合成路線很多，但是關于本發(fā)明的雜質的合成路線報道較少，本發(fā)明在磷酸西格列汀合成路線的基礎上制備了磷酸西格列汀雜質，為磷酸西格列汀原料藥的質量進行有效控制夯實了基礎。

技術實現(xiàn)要素：

為了克服現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種西格列汀雜質及其制備方法，能夠快速、簡便、高效地得到雜質對照品，純度高，可用于外標法控制西格列汀的質量。

為解決上述問題，本發(fā)明所采用的技術方案如下：

一種西格列汀雜質A，其結構如下：

本發(fā)明還提供了上述西格列汀雜質A的制備方法，其包括：以Boc-(R)-3-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸為原料，與乙醇酯化，脫boc、成鹽獲得西格列汀雜質，合成路線如下：

具體包括以下步驟：

步驟1)：將Boc-(R)-3-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸置于乙醇中，在催化劑作用下，回流制得化合物2；

步驟2)：化合物2與溶劑中脫Boc后與磷酸成鹽，精制獲得化合物1。

作為本發(fā)明優(yōu)選的實施方式，步驟1)中所述催化劑為濃硫酸，回流溫度為50～80℃。

作為本發(fā)明優(yōu)選的實施方式，步驟2)所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或任意兩種以上的組合。

作為本發(fā)明優(yōu)選的實施方式，步驟2)中的精制溫度小于30℃，優(yōu)選為0～10℃。

本發(fā)明還提供了如上所述的西格列汀雜質作為西格列汀中間體、原料藥及其復方制劑質量研究的對照品的用途。

相比現(xiàn)有技術，本發(fā)明的有益效果在于：

本發(fā)明提供了一種西格列汀雜質及其制備方法，操作簡單高效，反應條件溫和，安全性強，易于控制，由該制備方法所制得的西格列汀雜質收率高、純度高，適用于作為對照品研究西格列汀中間體、原料藥及其復方制劑的質量，為磷酸西格列汀相關藥物的質量進行有效控制夯實了基礎。

附圖說明

圖1為本發(fā)明所述的西格列汀雜質的¹HNMR核磁圖譜；

圖2為本發(fā)明所述的西格列汀雜質的¹³CNMR核磁圖譜；

圖3為本發(fā)明所述的西格列汀雜質的質譜。

具體實施方式

下面結合附圖和具體實施方式對本發(fā)明作進一步詳細說明。

實施例1：化合物2的合成

向反應瓶中加入3.3g Boc-(R)-3-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸、乙醇30ml、濃硫酸1ml，加熱回流1h，降溫濃縮至干，獲得油狀物，化合物2粗品2.4g，收率93.0％。

實施例2：化合物1的合成

取化合物2粗品2.0g加入4N HCl/甲醇20ml，室溫攪拌4h，濃縮除去溶劑，加入20ml甲醇，滴加85％磷酸0.65g，降溫至0-10°析晶獲得1.20g雜質(化合物1)，收率60.0％。

實施例3：化合物1的合成

取化合物2粗品2.0g加入4N HCl/乙醇20ml，室溫攪拌5h，濃縮除去溶劑，加入20ml乙醇，滴加85％磷酸0.65g，降溫至0-10°析晶獲得1.45g雜質(化合物1)收率72.5％。

實施例4：化合物1的合成

取化合物2粗品2.0g加入4N HCl/異丙醇20ml，室溫攪拌8h，濃縮除去溶劑，加入20ml異丙醇，滴加85％磷酸0.65g，降至0-10°析晶獲得1.60g雜質(化合物1)收率80.0％。

實施例5：化合物1的合成

取化合物2粗品2.0g加入4N HCl/乙醇20ml，室溫攪拌5h，濃縮除去溶劑，加入20ml異丙醇，滴加85％磷酸0.65g，降至0-10°析晶獲得1.78g雜質(化合物1)收率89.0％。

如圖1～3所示，對上述實施例獲得的西格列汀雜質(結構式1)的結構進行1H核磁、13C核磁和質譜數(shù)據(jù)分析為：¹HNMR(400MHz，D2O)δ1.22-1.25(t,3H)，2.69-2.71(d，2H)，3.00-3.14(m,2H)，3.78-3.83(m,1H)，4.09-4.15(m,2H)，7.15-7.21(m,1H)，7.34-7.41(m,1H)；13CNMRδ14.3(s,1C)，32.3(s,1C)，36.7(s,1C)，62.3(s,1C)，106.5-107.0(m,1C)，120.6-120.9(m,1C)，146.8-147.0(m,1C)，149.3-149.7(m,1C)，152.0-152.2(s,1C)，156.6-156.8(t,1C)，159.1-159.2(dd,1C)，171.7(dd,1C)；ESI-MS(m/z)：C₁₂H₁₄F₃NO₂，262.1[M+H]⁺。

上述實施方式僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施方式,不能以此來限定本發(fā)明保護的范圍,本領域的技術人員在本發(fā)明的基礎上所做的任何非實質性的變化及替換均屬于本發(fā)明所要求保護的范圍。